Aspetti condivisi delle dipendenze - 1 Storia familiare - I parenti di primo grado di soggetti dipendenti da sostanze o comportamenti hanno una probabilità molto più alta di sviluppare una dipendenza: sostanze - gioco d’azzardo patologico, bulimia - sostanze; dipendenza sessuale - sostanze, disturbi alimentari, gioco d’azzardo patologico. Risposta ai farmaci - Alcuni sintomi presenti nei soggetti dipendenti rispondono allo stesso modo a determinati farmaci: Antidepressivi (serotoninergici): sostanze, gioco d’azzardo patologico, bulimia, dipendenza sessuale; Antagonisti degli oppiacei (naltrexone): alcool, nicotina, gioco d’azzardo patologico, bulimia, dipendenza sessuale; Stabilizzatori dell’umore (topiramato): alcool, cocaina, gioco d’azzardo patologico, bulimia, dipendenza sessuale.

Aspetti condivisi delle dipendenze - 2 Studi psicometrici - La somministrazione dell’MMPI a soggetti dipendenti da sostanze (alcool, eroina), da bulimia, o gioco d’azzardo patologico, ha finora prodotto risultati simili, delineando due sottotipi principali: nevrotici e sociopatici. In molti soggetti si è osservata una tendenza eccessiva alla dipendenza da stimoli esterni e l’incapacità di riconoscere e interpretare gli stimoli interni.

Aspetti condivisi delle dipendenze - 3 Studi sui gemelli hanno evidenziato una elevata vulnerabilità con determinanti genetiche e ambientali. La ricerca neuroscientifica sui soggetti dipendenti ha finora mostrato una vulnerabilita condivisa a diversi meccanismi/strutture cerebrali: Disregolazione dei circuiti DA mesolimbici con modificazioni dei livelli dei recettori della DA; Anomalie nella corteccia orbitofrontale, nella corteccia cingolata anteriore, nella corteccia prefrontale ventromediale; Presenza di varianti genetiche dei recettori CB1; Disregolazione del BDNF (brain derived neurotrofic factor); anomalie nell’attività della leptina.

Dipendenza (addiction) Vi sono 2 aspetti da considerare nella trattazione e definizione della dipendenza: 1 - la differenza tra uso non dipendente e dipendente di una sostanza o comportamento; 2 - la differenza tra comportamento impulsivo (indotto dal rinforzo positivo) e comportamento compulsivo (indotto dal rinforzo negativo). Su queste basi, la dipendenza può essere definita come: Una condizione nella quale un comportamento che agisce producendo piacere e riducendo un malessere è utilizzato secondo un modello caratterizzato da: perdita ricorrente di controllo e continuazione nonostante le conseguenze negative.

Dipendenza e craving

Dipendenza e craving

Processo di dipendenza (addictive process) Anomalie nel sistema del reward espongono a stati non soddisfatti di irritazione, vuoto e anedonia. Comportamenti associati all’atti-vazione di questo sistema sono rinforzati (positivamente o negativamente). Anomalie nella regolazione affettiva rendono vulnerabili ad affetti dolorosi e instabilità emotiva. Comportamenti associati alla fuga o evitamento di questi affetti sono rinforzati (negativamente). Un’alterata inibizione comportamentale aumenta la probabilità che un rinforzo (positivo/negativo) a breve termine si imponga sulla considerazione delle sue conseguenze a lungo termine. L’interazione delle tre condizioni rende un comportamento estrema-mente difficile da resistere, a dispetto delle sue conseguenze dannose.

Reward e dopamina Anomalie nel sistema del reward: sostanze e comportamenti considerati aumentano i livelli di DA mesolimbica. Recenti osservazioni mostrano che il nucleo accumbens è anche importante nel consolidamento della memoria per eventi salienti. In questa attività sono coinvolti i recettori della DA, alcuni importanti per il reward e i comportamenti motivati, altri per l’inibizione del comportamento. In alcuni soggetti la dipendenza è stata associata a bassi livelli di recettori DA, su base genetica. I processi cellulari attivati dai recettori DA comprendono potenziamento a lungo termine (GluR) (apprendimento del comportamento); attivazione di cascate di segnale che portano all’attivazione di protein kinasi e fosfatasi e all’espressione di nuovi geni mediante attivazione di fattori di trascrizione CREB, Fos e Jun che portano a modificazioni cellulari a lungo termine e mantengono lo stato di incentivazione motivazionale ai comportamenti motivati.

Reward, serotonina e noradrenalina La serotonina non è direttamente interessata al controllo della motivazione/reward ma può farlo indirettamente attraverso il controllo dei neuroni DA mesolimbici. Si è ad esempio osservato che i neuroni GABAergici che normalmente inibiscono i neuroni DA dell’accumbens sono inibiti dalla 5-HT, e che un aumento della 5-HT amplifica gli effetti di rinforzo della cocaina e di altre sostanze/comportamenti. Elevati livelli di noradrenalina (NA) possono alterare il sistema della DA attraverso una sottoregolazione della trasmissione DA. La noradrenalina è anche importante per l’apprendimento della salienza di uno stimolo appetitivo (o avversivo), l’attivazione psicofisica indotta da psicostimolanti e per le ricadute nella dipendenza in-dotte dallo stress (lo stress aumenta il rilascio sinaptico di NA).

Reward e stress Le risposte di dipendenza sono aumentate da condizioni di stress che aumentano i livelli di glucocorticoidi. Questi facilitano la trasmissione DA nel nucleo accumbens. Nello stress cronico, gli aumenti di glucocorticoidi sensibilizzano il sistema del reward, che può poi restare nello stato sensibile anche dopo la sospensione dello stress e portare all’abuso di sostanze/comportamenti e alla dipendenza.

Regolazione affettiva Questa funzione comprende i processi neurobiologici che mantengono gli stati emozionali in un range di intensità e stabilità che non pregiudica il corretto funzionamento del soggetto e non porta a condizioni di stress insopportabili. Essa è anche considerata quando si parla di stress cronico, depressione, ansia. Il CRF (corticotropin releasing factor) è rilasciato dall’ipotalamo in seguito a situazioni stressanti che compromettono la regolazione affettiva inducendo il rilascio ipofisario di ACTH (ormone adrenocorticotropo). Questo a sua volta induce la sintesi surrenalica di cortisolo che permette la reazione fisiologica allo stress (asse HPA). CRF è rilasciato anche neuroni dell’amigdala che innervano il locus coeruleus inducendo un aumento di rilascio di NA. Il sistema di risposta allo stress è chiamato in causa come fattore additivo di vulnerabilità sia nella caduta in dipendenza che nelle ricadute successive.

Regolazione affettiva e risposta allo stress Studi che coinvolgono nuove conoscenze dell’epigenetica mostrano che stress in periodi precoci o cronici modificano permanentemente la capacità di reazione allo stress di un soggetto. Questo può aumentare la vulnerabilità alla dipendenza attraverso una disregolazione affettiva. Ansia e disturbi affettivi mostrano comorbidità con le dipendenze in associazione ad elevati livelli di cortisolo e altri glucocorticoidi. Il sistema di risposta allo stress è chiamato in causa come fattore additivo di vulnerabilità sia nella caduta in dipendenza che nelle ricadute successive, in seguito all’ipersensibilità dell’asse HPA.

Risposta allo stress e noradrenalina In una situazione di stress acuto, il locus coeruleus rilascia elevati livelli di NA che oltre a generare allarme e ansia, inibiscono la corteccia prefrontale a vantaggio delle strutture sottocorticali e amplificano il ruolo comportamentale delle risposte istintive a situazioni potenzialmente pericolose. Sempre in situazioni di stress, l’attività del sistema NA e di quello 5-HT sembrano disaccoppiarsi. In assenza di questo controllo, aumenta il rischio per disturbi dell’umore e per le dipendenze.

Inibizione comportamentale Un’anomala inibizione comportamentale è il risultato finale di diverse forme di impulsività, un fenomeno eterogeneo che comprende anomalie nel controllo inibitorio del comportamento, intolleranza al ritardo della gratificazione e presa di decisione prematura. Nell’ambito delle dipendenze, gli studi mostrano che sia particolarmente coinvolta una compromessa inibizione comportamentale.

Inibizione comportamentale e serotonina Molte osservazioni mostrano che bassi livelli di serotonina sono associati a comportamenti impulsivi e aggressivi. Nell’ambito delle dipendenze, ciò è associato a un’alta tendenza all’abuso di alcol, psicostimolanti, bulimia.

Inibizione comportamentale e dopamina Una delle attuali ipotesi sul controllo corticale del comportamento è basata sull’attività di neuroni DA nella corteccia prefrontale che inibisce (una funzione razionale, conscia) i sistemi DA sottocorticali. Un’ipofunzione corticale risulta perciò in una disinibizione del sistema mesolimbico, con aumentata vulnerabilità alla dipendenza sia da sostanze che da comportamenti. Questa ipotesi è avvalorata da studi su modelli animali. Anche studi genetici sull’uomo mostrano associazioni tra varianti di alcuni tipi recettoriali della DA e caduta nelle dipendenze nel periodo adolescenziale

Conclusioni Le osservazioni della psicobiologia e della neurobiologia iniziano a chiarire i meccanismi cellulari condivisi dalle dipendenze. In questa lezione abbiamo fatto tesoro delle conoscenze sui principali sistemi neurotrasmettitoriali per una visione più chiara del fenomeno. Abbiamo però tralasciato l’attività di altri fattori (ad es., neuropeptidi, fattori di crescita) che la ricerca inizia a mostrare come coinvolti nella dipendenza e di prodotti cellulari che mediano gli adattamenti neuronali alle varie condizioni. Questi argomenti, insieme a quelli più specifici della genetica e della neuroanatomia funzionale, meritano trattazioni più approfondite che però non troverebbero un questo contesto un campo di estremo interesse. Grazie per l’attenzione.