Ciclo cellulare, riparazione del DNA ed apoptosi

Ciclo cellulare

Perche' modificare il ciclo cellulare? Per evitare l’arresto dovuto ad inibizione da contatto, quiescenza, senescenza e differenziamento terminale Perche' modificare il ciclo cellulare?

cyclin D cdk4/6 Il sistema ciclina D/cdk4 (o cdk6) e’ un iniziatore chiave del ciclo cellulare R GF

Figure 8.11b The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)

Proliferating myoblasts hrs in 10% SERUM 1/2 1 2 4 8 16 24 Altre modalita’ di regolazione delle cicline D: c-fos c-jun Localizzazione nucleare c-myc Id-1 Stabilita’/degradazione Cyclin D1 Cyclin E Cyclin A PCNA Quiescent myoblasts

Figure 8.10 The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)

Programma cellulare autonomo Il ciclo cellulare Regolato dai fattori di crescita Programma cellulare autonomo ciclina E cdk2 ciclina A ciclina D cdk4 o cdk6 cdk1 ciclina B G1 S G2 M

La fase G1 pRb E2F G1 Regolato dai fattori di crescita DNA pol  PCNA E2F RPA ciclina E cdk2 ciclina D cdk4 o cdk6 MCM2-7 etc… G1

Il ciclo cellulare E2F pRb G1 S G2 M degradazione ciclina B ciclina A P pRb ciclina E cdk2 ciclina A ciclina D cdk4 o cdk6 cdk1 ciclina B G1 S G2 M

La via di pRb nei tumori Modificata da: Rb and tumorigenesis (Landes Biosciences, 2006)

Modificata da: The biology of cancer (Garland Science 2007)

I checkpoint del ciclo cellulare ciclina A cdk2 ciclina A cdk1 ciclina E cdk2 ciclina B cdk1 ciclina D cdk4 o cdk6 assemblaggio del fuso e segregazione cromosomica correttezza della replicazione p53 p21 pRb G1 S G2 M completezza della replicazione e assenza di rotture controllo di stress e danno al DNA

Riparazione del DNA

SAM = S-adenosylmethionine Trends in Genetics 15:93-94, 1999

Figure 12.6 The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)

Deaminazione

Depurinazione

Ossidazione

Dimeri di pirimidine

Formazione di addotti del DNA

MAP: Myh-associated polyposis APE: apurinic/apyrimidinic endonuclease MAP: poliposi multipla del colon a trasmissione autosomica recessiva, con insorgenza in eta' giovanile, associata ad aumento del rischio di tumori del colon MAP: Myh-associated polyposis

Xeroderma pigmentosum: altissima incidenza di tumori maligni della pelle esposta a raggi UV. Persone con difetti ereditari del NER sono affette da xeroderma pigmentosum e sviluppano carcinomi a cellule squamose della pelle causati dai raggi UV, ma non tumori degli organi interni. Topi difettivi nel NER, se esposti a certi cancerogeni chimici, possono sviluppare tumori interni. Figure 12.23b The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)

Mismatch repair Figure 12.8c The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)

Mismatch repair Hereditary non-polyposis colon cancer (HNPCC). Difetti del mismatch repair nel 15% dei tumori sporadici del colon, dello stomaco, dell'ovaio e dell'endometrio. Oltre che nella HNPCC (familiare), il mismatch repair puo' essere modificato in cellule somatiche, piu' spesso per metilazione di uno dei suoi geni. Cio' e' frequente nei carcinomi dello stomaco, del colon, dell'ovaio e dell'endometrio. Figure 12.8a The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)

Homology-directed repair Difetti di BRCA1 o BRCA2 prevengono la riparazione guidata dall'omologia. Carcinomi della mammella e dell'ovaio. Figure 12.32 The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)

Non-homologous end joining (NHEJ) Difetto della proteina NBS (nibrina). Linfomi. Figure 12.33 The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)

Instabilita' cromosomica cellule normali ca. mammario Nei tumori del colon-retto si ha o MIN (microsatellite instability) o CIN (chromosomal instability) cellule normali ca. mammario Modificata da: The biology of cancer (Garland Science 2007)

Apoptosi

p53 Bax Puma Noxa oncogeni attivati scarsita’ di nucleotidi ipertermia ipossia radiazioni ionizzanti blocco della trascrizione p53 Bax Puma Noxa

Apoptosi intrinseca anti-apoptotic pro-apoptotic signals Il gene proapoptotico Bax e' un diretto bersaglio trascrizionale di p53 ICAD = Inhibitor of caspase-activated DNAse Modificata da: The biology of cancer (Garland Science 2007)

Apoptosi estrinseca FADD TNF-, FasL, TRAIL Modificata da: The biology of cancer (Garland Science 2007)

Apoptosi estrinseca TNF-, FasL, TRAIL Modificata da: The biology of cancer (Garland Science 2007)

Apoptosi estrinseca TNF-, FasL, TRAIL Modificata da: The biology of cancer (Garland Science 2007)

Autofagia Modificata da Lum et al. Cell 120:237-248, 2005

Modificata da: The biology of cancer (Garland Science 2007) Beclin-1 hemizygous inactivation haploinsufficient, suppression of autophagy many types Modificata da: The biology of cancer (Garland Science 2007)

L'attivita' delle proteine indicate in blu puo' essere diminuita in alcuni tumori, mentre quella delle proteine colorate in rosso puo' essere aumentata