Farmaci antifungini

1) Farmaci per uso sistemico micosi profonde micosi superficiali 2) Farmaci per uso topico micosi superficiali

(David S. McKinsey, MD Infect Med 20(8):392-399, 2003) THE NEWER SISTEMIC ANTIFUNGAL DRUGS (David S. McKinsey, MD Infect Med 20(8):392-399, 2003)

Target degli antimicotici Parete cellulare Echinocandine (caspofungin) Membrana cellulare Polieni (amfotericina) si legano all’ergosterolo di membrana, alterandone l’integrità Imidazoli-triazoli Inibiscono citocromo P-450 Allilammine inibitori delle demetilasi-bloccano la sintesi di ergosterolo Acidi nucleici Griseofulvina inibisce la mitosi fungina 5-flucitosina trasformata in 5-fluorouracile inibisce la sintesi degli acidi nucleici. (David S. McKinsey, MD Infect Med 20, 392-399,2003)

Modello di un poro formato dall’amfotericina B nel doppio strato lipidico della membrana

Meccanismo d’azione Allilamine Azoli Fluconazolo (1960) Polieni Acetyl CoA Squalene Allilamine Terbinafina (1996) Squalene monooxygenase Squalene-2,3 oxide Lanosterol Azoli Fluconazolo (1960) Voriconazolo (2000) 14-a-demethylase (ergosterol) Polieni Amfotericina B (1955)

Indicazioni cliniche degli agenti antimicotici Amfotericina B Ketoconazolo Fluconazolo Itraconazolo Griseofulvina Terbinafina Flucitosina Infezione Dermatofiti Pityrosporum Candidosi Aspergillus Blastomicosi Coccidioidomicosi Criptococcosi Istoplasmosi Paracoccidioidomicosi Cromoblastomicosi Sporotricosi Mucormicosi Toluropsia Pseudoallescheriasi Zigomicosi XC x xC Page-Curtis Farmacologia Integrata

IDSA Practice Guidelines for Aspergillus Stevens DA et al, Clin Infect Dis 2000;30:696-709 Early management Prompt, aggressive diagnosis Therapy initiated on suspicion of diagnosis Antifungal therapy Intravenous therapy initiated AmB deoxycholate at maximum doses (1-1.5 mg/kg/die) Lipid AmB: impaired renal function or intolerance Itraconazole: oral therapy, sequential use IDSA= Infectious Diseases Society of America

- amfotericina B desossicolato - amfotericina B liposomiale    farmacocinetica assorbimento orale nullo, legame farmacoproteico 95%, emivita > 24h, escrezione renale molto lenta (15 gg).  

Indicazioni cliniche Amfotericina B Uso sistemico: iv lenta, vari protocolli terapeutici via intratecale (meningite criptococcica)   In associazione alla Flucitosina (os; iv) Candidosi viscerale Candidosi mucocutanea Aspergillosi invasiva Meningite criptococcica Uso topico: sospensione (candidosi cutanea, orale, intestinale), instillazione vescicale, aerosol  

Adverse reactions following intravenous infusion of amphotericin B Fever, chills, hypotension Vomiting Dyspnea Headache Thrombophlebitis at the site of injection Renal toxicity

Adverse effects of flucytosine Vomiting, diarrhea Allergic reactions Epatic toxicity Anaemia, leucopoenia, thrombopoenia

Azole spectrum Fluconazole Candida Criptococcus Itraconazole Aspergillus, Istoplasma, Blastomices, Coccidioides, Sporothrix, Dermatophytes

Voriconazolo In vitro 60-volte più efficace del fluconazolo Efficace nelle infezioni da Candida e da Aspergillus Efficace in pazienti infetti da Scedosporium e Fusarium Meglio tollerato dell’Amfotericina B

Profilo farmacocinetico degli antifungini azolici Keto Itra Fluco picco sierico (mg/l) 3-4 5-6 1 emivita 8-9 17-20 22-25 legame farm-proteico 95 99.8 12 concentrazione nel liquor (% conc. serica) 10 70-90 metabololismo epatico ++ ± elimininazione urinaria (% 24 h) 2-4 --- 60-90

Effetti indesiderati degli AZOLICI   * reazioni locali * tromboflebiti, brividi, febbre (i.v.) * tossicità epatica * ginecomastia, effetti antiandrogeni * rash cutanei * cefalea, vertigini   Controindicazioni: gravidanza, allattamento

Tabella 1. Interazioni dell’Itraconazolo e del Fluconazolo (www Tabella 1. Interazioni dell’Itraconazolo e del Fluconazolo (www.farmacovigilanza.org)   Farmaco Itraconazolo (Itr) Fluconazolo (Flc) Suggerimenti Teofillina    livelli plasmatici di teofillina Ca antagonisti (diidropiridine) Insorgenza di edema Sulfaniluree ipoglicemia  i livelli plasmatici di tolbutamide, glipizide e glibenclamide Può essere necessario aggiustare la posologia delle sulfaniluree. Inibitori delle proteasi, AZT  livelli plasmatici di ritonavir ed indinavir  livelli plasmatici di AZT Statine  livelli plasmatici di alcune statine Rischio di rabdiomiolisi Idroclorotiazide  livelli plasmatici di Flc per ridotta clearance renale Chinidina Comparsa di tinnito e ridotta funzionalità uditiva Sildenafil  livelli plasmatici di Itr sino al 200% Si consiglia di ridurre la dose iniziale di sildenafil.  = aumento;  = diminuizione; CYP citocromo; Itr = Itraconazolo; Flc = Fluconazolo.  

Tabella 1. Interazioni dell’Itraconazolo e del Fluconazolo (www Tabella 1. Interazioni dell’Itraconazolo e del Fluconazolo (www.farmacovigilanza.org)    Farmaco Itraconazolo (Itr) Fluconazolo (Flc) Suggerimenti Antiacidi, inibitori pompa protonica, antistaminici H2  assorbimento di Itr   Assumere Itr lontano dai pasti Warfarina  livelli plasmatici  livelli plasmatici rischio di emorragia Fenitoina, Fenobarbital, Carbamazepina  livelli plasmatici di Itr  livelli plasmatici di fenitoina Benzodiazepine  livelli plasmatici di midazolam e alprazolam Cautela. Si sconsiglia la co-somministrazione Rifampicina, Rifabutina  livelli plasmatici di Flc Astemizolo Terfenadina Cisapride  livelli plasmatici Rischio di torsione di punta Rischio di torsione di punta Estrema cautela Si sconsiglia la co-somministrazione Buspirone  livelli plasmatici di buspirone Ciclosporina e Tacrolimus  livelli plasmatici dei due farmaci Attento monitoraggio Digossina  dei livelli plasmatici di digossina  = aumento;  = diminuizione; CYP citocromo; Itr = Itraconazolo; Flc = Fluconazolo.

Voriconazolo: Metabolismo CYP2C19* CYP2C9 CYP3A4 (72% N-ossidazione) 8 metaboliti con modesta attività antifungina *I metabolizzatori lenti possono presentare livelli fino a 4 volte superiori alla norma

Effetti avversi del voriconazolo tossicità epatica disturbi visivi (aumentata percezione della luce, visione offuscata, fotofobia, alterazioni dei colori) reazioni cutanee: rash del tronco e braccia, eritemi generalizzati fotosensibilità Si raccomanda il monitoraggio della funzione epatica

Interazioni del voriconazolo Rifampicina rifabutina fenobarbital carbamazepina

naftifina terbinafina ALLILAMINE: naftifina, terbinafina   naftifina impiego topico nelle infezioni da dermatofiti terbinafina impiego topico e orale nelle infezioni da tinea corporis, t. cruris, t. pedis candidosi cutanea pityriasis versicolor

GRISEOFULVINA Impiego clinico: tigne, onicomicosi (trattamento di mesi) Reazioni avverse: nausea, intolleranza gastrointestinale, diarrea, coliche, epatotossicità, leucopenia, vertigini, cefalea, perdita della memoria, della capacità intellettiva, esantemi, fotosensibilizzazione     Interazioni: anticoagulanti, antidiabetici orali, associazioni estroprogestiniche  

Caspofungin Ampio spettro di attività in vitro nei confronti di: Aspergillus spp. (fumigatus, flavus, niger, nidulans, terreus) Candida spp. (albicans, dubliniensis, glabrata, guilliermondii, kefyr, krusei, lipolytica, lusitaniae, parapsilosis, pseudotropicalis, tropicalis) Il caspofungin ha dimostrato una potente attività in vitro contro le specie fungine come Aspergillus.10,14 I test di sensibilità sono stati effettuati in base ad una modifica del metodo M38-P (per le specie Aspergillus) e del metodo M27-A ( per le specie Candida ) del National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS). Non sono stati ancora stabiliti metodi standardizzati per i test di sensibilità per gli inibitori della sintesi del beta (1,3)-D-glucano*10 Sembra non ci sia nessuna resistenza crociata con specie amphotericina B-resistenti come l’Aspergillus terreus.19

Impiego clinico del Caspofungin in pazienti refrattari o intolleranti alla terapia standard: amfotericina B liposomiale itraconazolo, voriconazolo In conclusione, il Protocollo 019 ci offre l’evidenza che caspofungin è un’opzione attuabile nel trattamento dell’aspergillosi invasiva in pazienti refrattari o intolleranti ad altre terapie.10 Il Protocollo 019 ha dimostrato che caspofungin è un’agente antifungino efficace e generalmente ben tollerato.10

Farmacocinetica scarsa biodisponibilità orale legame con le proteine plasmatiche > 95% eliminazione epatica e renale Il metabolismo clinico del caspofungin è sintetizzato nella diapositiva sovrastante . Il caspofungin è una molecola grande, con un peso molecolare superiore a 1200. Come le grandi molecole, caspofungin ha una scarsa biodisponibilità orale e deve perciò essere ammistrato e.v. Caspofungin ha sia una catena laterale di acidi grassi sia parti con elevata polarità, pertanto non è assolutamente possibile modificare oltre il farmaco per permettere la somministrazione orale. Studi in vitro hanno confermato che caspofungin non é nè un buon substrato nè un potente inibitore del citocromo P–450. Caspofungin non é un substrato del sistema di trasporto della glicoproteina-P. Caspofungin è metabolizzato essenzialmente attraverso la via epatica. La via metabolica sembra verificarsi maggiormente mediante l’idrolisi e la N-metilazione che atrraverso il metabolismo ossidativo. Oltre il 95% di caspofungin plasmatico è legato alle proteine. Questo si sa da studi di farmacocinetica, dove ciò che viene effettivamente misurato è il 5% libero nel plasma. Sono stati effettuati numerosi studi su animali trattati con caspofungin radio-marcato per studiare la distribuzione del farmaco. Caspofungin ha un’ampia distribuzione in numerosi organi, con le più alte concentrazioni nei tessuti polmonare, epatico, splenico, e renale. Questa distribuzione ai tessuti avviene entro 24-48 ore dalla somministrazione del farmaco, e la maggior parte del metabolismo si svolge dopo le prime 24 ore. Tutti i metaboliti prodotti sono inattivi , e sono eliminati in misura analoga per via epatica e renale. Solo il 2% del farmaco è eliminato come il farmaco immodificato nelle urine.

farmaco modificatore della antivirale risposta biologica  VIRUS OSPITE farmaco modificatore della antivirale risposta biologica

FARMACI ANTIVIRALI acyclovir, valaciclovir, famciclovir, cidofovir, foscarnet ganciclovir virus erpetici amantadina, ribavirina, zanamivir virus respiratori inibitori della transcrittasi inversa, inibitori delle proteasi, inibitori delle integrasi HIV

Stadi della moltiplicazione virale ed agenti antivirali

Analoghi nucleosidici Acyclovir Valacyclovir Famciclovir* Penciclovir* Ganciclovir Cidofovir Vidarabina* Acyclovir * Non in commercio in Italia

Viene a mancare il punto d’attacco per l’ulteriore allungamento della catena Incorporazione nel DNA virale con conseguente terminazione della catena

Valaciclovir

Altri farmaci di uso nelle infezioni erpetiche Foscarnet (CMV, iv) Idoxuridina e trifluridina (cheratite HS) * Fomivirsen (retinite CMV) * * uso topico

(Herpes simplex, Varicella zooster) ACYCLOVIR (Herpes simplex, Varicella zooster) Impieghi clinici    infezioni di cute e mucose, oculari encefalite erpetica, inf. disseminate profilassi in pazienti immunocompromessi Somm. iv, os, pomata oftalmica

farmacocinetica ACYCLOVIR os: biodisponibilità limitata   farmacocinetica os: biodisponibilità limitata iv: buona diffusione tissutale (liquido c.s., umor acqueo, vitro, saliva, latte, fegato, rene, polmone, placenta) escrezione renale

Effetti indesiderati dell’ Acyclovir     infiammazioni e flebiti (i.v.)   dolori urenti o trafittivi nel punto d'applicazione (pomata)   nausea, vomito, disturbi gastrointestinali (os) danni neurologici (letargia, allucinazioni, tremori, convulsioni) danni renali (precipitazione)   depressione midollare ?  Avvertenze: somm. i.v. molto lentamente e mantenere un'adeguata idratazione

Interazioni dell’Acyclovir   ciclosporina, aminoglicosidici nefrotossicità amfotericina AZT aggravamento turbe neurologiche metotrexate ridotta escrezione del metotrexate

GANCYCLOVIR (CMV, HSV-1, HSV-2, EBV) Effetti indesiderati      tromboflebiti      epatite      inibizione degli steroidi surrenalici e testicolari      cristalluria ed ostruzione canalicolare      turbe neurologiche      grave depressione midollare  

GANCYCLOVIR, CIDOFOVIR + AZT tossicità ematologica   Avvertenze: somm. molto lentamente e idratare opportunamente il paziente

Farmaci nelle infezioni da virus respiratori Amantadina (virus influenzale A) Zanamavir, Oseltamavir (virus influenzale A e B) Ribavirina (virus respiratorio sinciziale, epatite cronica in associazione a IFN-) Palivizumab (prevenzione infezioni da virus respiratorio sinciziale)

RIBAVIRINA (Virazolo) (HSV-1, HSV-2, CMV, adenovirus, virus influenzale A e B, parainfluenzale, virus respiratorio sinciziale, virus del morbillo, virus epatite)  Somministrazione aerosol (bronchiolite da virus respiratorio sinciziale) os (epatite cronica) iv (febbre di Lassa)

Effetti indesiderati della Ribavirina Anemia emolitica Depressione Tosse Prurito, rash cutanei Insonnia Anoressia Teratogenicità

I farmaci nel trattamento delle epatiti virali IFN- Lamivudina + IFN- (epatite B) Ribavirina + IFN- (epatite C)

Impieghi clinici degli interferoni Uso sistemico: iv; im     HSV, VZ, CMV epatite virale papilloma     sarcoma di Kaposi     leucemia a cellule capellute profilassi in pazienti mmunocompromessi Uso topico: spray nasale, collirio, infiltrazioni

Effetti indesiderati dell’IFN Flu-like syndrome (cefalea, astenia, mialgia, febbre) Nausea Diarrea Neuropatia Retinopatia Alterata funzionalità tiroidea Sintomi psichiatrici (ansia, insonnia, depressione) Alopecia Trombocitopenia Neutropenia Dolore nel sito d’iniezione

INF pegilato versus INF ridotta clearance renale migliore assorbimento livelli plasmatici costanti per periodi più lunghi migliore tollerabilità

infezione cronica evolutiva caratterizzata da grave immunodeficienza AIDS HAART highly active antiretroviral therapy

Target dei farmaci antiretrovirali

Farmaci antiretrovirali (1)  Inibitori della transcrittasi inversa  Nucleosidici AZT (zidovudina o azidotimidina) ddI (didanosina), ddC (dideossicitidina) 3TC (lamidovudina), Zalcitabina Abacavir  Non nucleosidici Nevirapina, Delavirdina, Efavirenz

Analoghi dei nucleosidi usati nella terapia dell'HIV

Farmaci antiretrovirali (2) Inibitori della proteasi Saquinavir Indinavir Ritonavir Nelfinavir Amprenavir

AZIDOTIMIDINA (ZIDOVUDINA, AZT)  Effetti indesiderati: esofagiti ed ulcere esofagee nausea, vomito modificazioni ungueali turbe psichiche depressione midollare  Interazioni: ganciclovir, flucitosina, vinblastina, doxorubicina, cotrimossazolo, FANS aggravamento della tossicità ematologica

associazione con AZT (conta CD4+  500 cellule/mm3).  LAMIDOVUDINA (3TC) os associazione con AZT (conta CD4+  500 cellule/mm3).  Farmacocinetica Basso legame con le proteine plasmatiche, T/2 5-7 ore, immodificata ed escreta principalmente per via renale. L’assunzione con il cibo riduce la Cmax del farmaco.

LAMIDOVUDINA (3TC) Effetti indesiderati cefalea, senso di fatica, nausea, vomito, dolori addominali, diarrea insonnia, neuropatia periferica tosse dolori muscolari pancreatite neutropenia, anemia, trombocitopenia reazioni di ipersensibilità 

Lamidovudina Avvertenze Evitare l’uso in gravidanza e durante l’allattamento Modificare la posologia in caso di insufficienza renale   Interazioni + cotrimossazolo:  concentrazioni plasmatiche di lamidovudina  

INIBITORI DELLE PROTEASI Effetti collaterali:  dolori addominali, diarrea, nausea, vomito  cefalea, malessere, senso di affaticamento  dolori muscolari  neuropatia periferica  neutropenia, anemia, trombocitopenia  reazioni di ipersensibilità

Effetti a lungo termine della terapia HAART     sindrome lipodistrofica (IP ed NRTI)    ipercolesterolemia ed ipertrigliceridemia (IP)     iperglicemia (IP)     acidosi lattica (NRTI) tossicità epatica     pancreatite (NRTI)    alterazioni a carico del tessuto osseo (IP) IP inibitori delle proteasi NRTI inibitori della transcrittasi inversa

Effetti degli IP sugli isoenzimi del citocromo P450 a non rilevante dal punto di vista clinico

Interazioni tra IP, NNRTI ed NRTI (da HIV/AIDS Clinical Management, vol. 3 – Medscape 2000) aumento dei livelli plasmatici; riduzione dei livelli plasmatici Abbreviazioni: IDV: indinavir DLV: delavirdina NFV: nelfinavir NVP: nevirapina SQV: saquinavir EFV: efavirenz RTV: ritonavir ZDV: zidovudina APV: amprenavir ddI: didanosina

Interazioni tra IP ed altri farmaci (2) (HIV/AIDS Clinical Management, vol. 3 – Medscape 2000, HIV/AIDS Treatment Guidelines US Public Health Service, 1999) aumento dei livelli plasmatici;  riduzione dei livelli plasmatici

Interazioni tra NNRTI ed altri farmaci (HIV/AIDS Clinical Management, vol. 3 – Medscape 2000, HIV/AIDS Treatment Guidelines US Public Health Service, 1999)  aumento dei livelli plasmatici;  riduzione dei livelli plasmatici

AIDS sindromi neurologiche   infezioni correlate AIDS sindromi neurologiche neoplasie

Linfomi associati all’AIDS  *elevato grado di malignità   stadi avanzati all’esordio   frequente coinvolgimento del SNC    trattamento: regime M-BACOD (metotrexate, bleomicina, adriamicina, ciclofosfamide, vincristina, desametasone)

Farmaci nel trattamento del sarcoma di Kaposi AZT + IFN Teniposide +Bleomicina Bleomicina + Vincristina   Retinoidi (fase III) + IFN     Retinoidi + Etoposide 

Strategia terapeutica   farmaci in grado di bloccare o ridurre la replicazione virale farmaci che potenziano e ricostituiscono il sistema immunitario farmaci citoprotettori chemioterapici per la profilassi e la terapia delle infezioni opportunistiche chemioterapici per la cura dei tumori HIV-correlati farmaci sintomatici

Obiettivi della terapia anti-HIV prolungamento del periodo di latenza clinica prolungamento della sopravvivenza globale   miglioramento della qualità della vita contenimento dei costi umani e socio-sanitari