Farmaci ansiolitici

Farmaci ansiolitici Alcool epoca imprecisata Bromuri prima metà XIX secolo Cloralio idrato, seconda metà XIX secolo paraldeide Barbiturici 1903 Meprobamati 1955 Benzodiazepine 1961 Ansiolitici non 1985 benzodiazepinici

Benzodiazepine

La scoperta delle benzodiazepine Leo Sternbach

Benzodiazepine: dati epidemiologici (1) Consumo sporadico e occasionale Stati Uniti 8% Europa 12% Italia 11.5%

Benzodiazepine: dati epidemiologici (2) Durata dell’assunzione < di un mese 60% Da 1 a 6 mesi 15% Da 6 a 12 mesi 10-15% Oltre 1 anno (consumatori cronici) 10-15%

Benzodiazepine: dati epidemiologici (3) Consumo più frequente Sesso femminile Anziani Soggetti con disturbi psichiatrici ed organici cronici

Benzodiazepine: classificazione IN BASE ALLA STRUTTURA CHIMICA IN BASE ALL’ATTIVITA’ CLINICA IN BASE ALLA DURATA D’AZIONE - BDZ a durata d’azione lunga (emivita > 48 ore) - BDZ a durata d’azione intermedia (emivita tra 24 e 48 ore) - BDZ a durata d’azione breve (emivita tra 8 e 24 ore) - BDZ a durata d’azione brevissima (emivita < 8 ore)

Classificazione chimica delle benzodiazepine Nitro-BDZ Flunitrazepam Nitrazepam Pronordiazepam-simili Bromazepam Clobazam Clordesmetildiazepam Diazepam Flurazepam Ketazolam Prazepam Quazepam Triazolo-BDZ Alprazolam Triazolam Oxazepam-simili Lorazepam Lormetazepam Oxazepam Temazepam Tieno-BDZ Brotizolam Clotiazem DEPRESSIONE ED ANSIA NEL PAZIENTE ANZIANO 10

Classificazione clinica Benzodiazepine ansiolitiche Alprazolam Bromazepam Clordesmetildiazepam Diazepam Lorazepam Oxazepam Prazepam Benzodiazepine ipnoinducenti Brotizolam Etizolam Flunitrazepam Flurazepam Quazepam Temazepam Triazolam

Classificazione farmacocinetica delle benzodiazepine (emivita plasmatica) Benzodiazepine a durata d’azione lunga (emivita > 48 ore) - diazepam, clordesmetildiazepam Benzodiazepine a durata d’azione intermedia (emivita tra 24 e 48 ore) - flunitrazepam Benzodiazepine a durata d’azione breve (emivita tra 8 e 24 ore) - lorazepam, oxazepam, alprazolam Benzodiazepine a durata d’azione brevissima (emivita < 8 ore) - triazolam, brotizolam

Farmacocinetica delle benzodiazepine ASSORBIMENTO: rapido e completo dopo somministrazione orale DISTRIBUZIONE: elevata liposolubilità, elevato grado di legame alle proteine plasmatiche (85-95%) METABOLISMO: epatico (demetilazione ed idrossilazione, coniugazione con acido glucuronico) con formazione di metaboliti attivi ESCREZIONE: prevalentemente renale

Liposolubilità delle benzodiazepine

Metabolismo delle benzodiazepine

Emivita plasmatica delle benzodiazepine e dei loro metaboliti attivi Farmaco Emivita (ore) Metaboliti attivi Alprazolam Bromazepam Brotizolam Clobazam Clonazepam Desmetildiazepam Diazepam Flunitrazepam Flurazepam Lorazepam Lormetazepam Midazolam Nitrazepam Oxazepam Prazepam Temazepam Triazolam 6-20 10-20 4-7 10-30 20-40 40-130 20-60 15-30 20-30 8-24 9-15 2-3 15-40 5-15 profarmaco 8-15 2-5 Desmetilclobazam Desmetilflunitrazepam Desalchilflurazepam 35-45 40-150 25-30 40-100

Sistema GABAergico Biosintesi e catabolismo acido glutammico  glutammato decarbossilasi (GAD) GABA  GABA-transaminasi semialdeide succinica + acido glutammico  ciclo di Krebs semialdeide succinico deidrogenasi   acido succinico GABA

Sistema GABAergico

Benzodiazepine e sistema gabaergico: recettore GABA-A

AGONISTI benzodiazepine, imidazopiridine, ciclopirroloni AGONISTI INVERSI beta-carboline ANTAGONISTI flumazenil

Recettori delle benzodiazepine BZ1 o 1 centrale BZ2 o 2 centrale BZ3 o 3 periferico

Ipnoinducenti non benzodiazepinici Agonisti dei recettori BZ1 o 1 Zolpidem Zopiclone Zaleplon

Benzodiazepine: meccanismo d’azione Azione sul complesso macromolecolare Recettore GABA-A/Recettore benzodiazepinico/Canale per il cloro 1) si legano a recettori specifici: “recettori delle BDZ” 2) l’interazione delle BDZ con il proprio recettore facilita il legame del GABA con il suo recettore 3) l’interazione del GABA col suo recettore determina l’apertura dei canali del cloro

Effetti farmacologici delle benzodiazepine Azione ansiolitica Azione sedativa Azione miorilassante Azione anticonvulsivante

Effetti indesiderati sedazione astenia diminuzione performance psicomotoria e cognitiva effetti residui o “hangover” confusione mentale (anziano) effetti paradossi (irrequietezza psicomotoria, eccitamento ipomaniacale) amnesia anterograda

Intossicazione Astenia muscolare ed alterazione dello stato di vigilanza (da sonnolenza lieve fino a coma) Rallentamento globale delle funzioni psichiche e motorie (forme lievi) Stato comatoso con depressione respiratoria ed ipotensione (forme gravi) Potenzialmente fatale in caso di concomitante assunzione di bevande alcooliche o altri psicofarmaci Possibile uso dell’antagonista recettoriale flumazenil

Sindrome da brusca sospensione di benzodiazepine Ansia Insonnia Irritabilità Cefalea Palpitazioni Tremore Sintomi comuni Dolori muscolari Vomito Fotofobia Fonofobia Sintomi meno comuni Convulsioni Sintomi psicotici Sintomi rari

Sindrome d’astinenza o da sospensione Fattori di rischio durata del trattamento dosaggi elevati storia di dipendenza da altre sostanze fattori non farmacologici (personalità, stile di vita, ecc.) Prevenzione limitare nel tempo la durata del trattamento utilizzare la dose minima efficace evitare la prescrizione di BDZ in pazienti già dipendenti da altre sostanze in caso di interruzione del trattamento, ridurre progressivamente la dose

Uso in particolari condizioni Gravidanza e periodo perinatale Anziani Malattie epatiche

Tollerabilità e sicurezza delle BDZ nell’anziano Effetti indesiderati più frequenti nella popolazione anziana Sedazione eccessiva Tossicità cerebellare Riduzione delle prestazioni psicomotorie Riduzione delle prestazioni cognitive Rischio di cadute con fratture del femore

Interazioni farmacodinamiche delle BDZ + BDZ Alcool Barbituricici Triciclici Antipsicotici Antiistaminici Sinergismo farmacodinamico con potenziamento dell’effetto sedativo e rischio di depressione cardiorespiratoria

Indicazioni Indicazioni principali Altre indicazioni Disturbi d’ansia Insonnia Altre indicazioni Convulsioni Spasticità Sindromi astinenziali Preanestesia e procedure diagnostiche

Disturbi d’ansia Disturbo d’ansia generalizzato (GAD) Disturbo da attacchi di panico (DAP) Fobia sociale Disturbo post-traumatico da stress Disturbo ossessivo-compulsivo (DOC)

Ansiolitici non benzodiazepinici

Buspirone Primo ansiolitico non benzodiazepinico per il GAD Approvato dalla FDA nel 1986 Meccanismo d’azione - parziale agonismo per i recettori 5-HT1A Vantaggi - azione ansiolitica, non induce dipendenza Svantaggi - lenta comparsa dell’effetto terapeutico - breve emivita