100°Congresso Nazionale Società Italiana di Otorinolaringologia e Chirurgia Cervico-Facciale ‘Sordità neurosensoriale bilaterale da nuova mutazione del gene GJB2 (D179H): recessiva o dominante? Preverbale o postlinguale?’ Pietro Salvago1, Enrico Martines2, Francesco Martines1 UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI PALERMO 1DIPARTIMENTO DI BIOMEDICINA SPERIMENTALE E NEUROSCIENZE CLINICHE (BioNeC) - SEZIONE DI ORL 2 DIPARTIMENTO DI BIOTECNOLOGIE MEDICHE E MEDICINA LEGALE (DIBIMED) - SEZIONE DI AUDIOLOGIA E FONIATRIA Introduzione La sordità genetica costituisce la principale causa di ipoacusia, manifestandosi nell’80% dei casi in forma non sindromica, prevalentemente a trasmissione autosomica recessiva (DFNB). I geni GJB2 e GJB6, localizzati sul braccio lungo del cromosoma 13 ed espressi principalmente nella stria vascolare, nella membrana basilare e nella prominenza spirale della coclea, sono quelli maggiormente coinvolti nella genesi di tale forma di ipoacusia. Una loro mutazione può determinare una ridotta espressione, un’alterata aggregazione o un deficit funzionale delle connessine 26 (CX26) e 30 (CX30), compromettendo lo scambio intercellulare di elettroliti, secondi messaggeri e metaboliti. Lo studio genetico effettuato su un bambino di 3 mesi con diagnosi di sordità neurosensoriale bilaterale di grado profondo ha evidenziato la presenza di una nuova mutazione missenso (D179H) interessante il codone 179 (535 G→C) del gene GJB2 e determinante la sostituzione di un residuo di acido aspartico con uno di istidina nel dominio E2 della CX26. I genitori e i nonni materni del piccolo paziente sono stati sottoposti a indagine genetica ed esame audiologico per comprendere la diffusione della mutazione nella famiglia e la possibile modalità di trasmissione dell’ipoacusia. Scopo del lavoro Lo scopo del lavoro è stato quello di tracciare il profilo genetico-audiologico della famiglia di un bambino di tre mesi affetto da sordità neurosensoriale bilaterale, analizzando i geni principalmente coinvolti nelle forme ereditarie di ipoacusia. Tale indagine clinico-genetica consente di ipotizzare il meccanismo di trasmissione (dominante o recessivo) associato alla nuova mutazione identificata. Materiali e metodi E’ stata effettuata diagnosi di sordità neurosensoriale bilaterale in un bambino di 3 mesi senza storia familiare di ipoacusia mediante registrazione delle TEOAEs e del tracciato ABR. Esclusi i principali fattori di rischio per sordità neurosensoriale (JCIH 2007), il piccolo paziente è stato sottoposto ad indagine genetica che ha rivelato la presenza di una nuova mutazione (D179H) del gene GJB2. E’ stato quindi realizzato uno studio genetico e audiologico (comprendente audiometria tonale liminare e impedenzometria) dei genitori e dei nonni materni. Risultati La valutazione audiologica del bambino ha evidenziato una ipoacusia neurosensoriale bilaterale di grado profondo con potenziali evocati tronco encefalici non registrabili a 100 dB HL in entrambe le orecchie, e TEOAEs assenti bilateralmente; lo studio della soglia uditiva nei genitori e nonni del bambino sordo hanno rivelato in tutti i casi una capacità uditiva nei limiti della norma (con risposte a 20 dB HL bilateralmente per le frequenze 0.5-1-2-4-8 kHz ), timpanogramma di tipo A e presenza di riflessi stapediali in ipsi e contra. L’analisi genetica ha rilevato nel bambino sordo la presenza, in associazione alla già nota mutazione 35delG allo stato eterozigote, di una nuova mutazione missenso (D179H) interessante il codone 179 (535 G→C) e risultante nella sostituzione di un residuo di acido aspartico con uno di istidina. La D179H è stata individuata anche nella madre e nel nonno materno, normoudenti, mentre il padre, anch’egli normoudente, è risultato portatore della mutazione 35delG allo stato eterozigote. I test effettuati sul gene GJB6 per escludere l’ipotesi di un allele patologico co-segregante hanno dato esito negativo. Conclusioni La nuova mutazione D179H, associata ad ipoacusia congenita neurosensoriale di grado profondo, presenta importanti differenze rispetto alla variante D179N precedentemente identificata da Primignani et al.(2003). Quest’ultima infatti, pur determinando una sostituzione aminoacidica differente ma nella medesima posizione del dominio E2 della CX 26, si associa ad un diverso profilo clinico-audiologico; i pazienti esaminati, tutti portatori della D179N allo stato eterozigote, hanno sviluppato in epoca post-verbale una ipoacusia neurosensoriale di grado medio-severo per le frequenze 2-4-8 kHz. Il fenotipo descritto, manifestatosi anche in assenza di altre mutazioni coinvolgenti la CX 26 e la CX 30, ha suggerito agli autori la presenza, per l’ ipoacusia ereditaria associata a questa mutazione, di un meccanismo di trasmissione autosomico dominante. Viceversa, la D179H da noi individuata, rilevata in tre membri della famiglia in esame, si è manifestata con ipoacusia solo nell’unico soggetto che, oltre ad essere portatore di tale mutazione allo stato eterozigote, presenta una differente mutazione nell’altro allele della CX 26; tale profilo genetico, in questo caso, consente di ipotizzare una modalità di trasmissione autosomica recessiva con estrinsecazione della patologia in epoca preverbale.