CITOCHINE Amplificazione Mantenimento Progressione DANNO RICONOSCIMENTO SEGNALI (mediatori) SISTEMI POLIMOLECOLARI CELLULE SOLUBILI CITOCHINE Amplificazione Mantenimento Progressione TRASFORMAZIONE DEI SEGNALI IN EVENTI CELLULARI CLAMOROSI FUNZIONE PRODUZIONE DI ALTRI MEDIATORI CELLULARE

CITOCHINE (classificazione) Interleuchine Chemochine Membri della famiglia del Tumor Necrosis Factor Interferoni Colony Stimulating Factors Growth Factors

RUOLO FISIOLOGICO Sono prodotte da diversi tipi cellulari ed hanno la funzione di mediatori di diversi processi fisiologici: ematopoiesi difese dell’ospite contro infezioni da virus e da parassiti risposte infiammatorie risposte immuni funzioni delle cellule citotossiche e dei fagociti riparazione delle ferite rimodellamento dei tessuti metabolismo cellulare proliferazione cellulare differenziazione cellulare

Eventi “proinfiammatori” a)    modificazioni vascolari (variazioni del calibro dei vasi, del flusso sanguigno, dei componenti intravasali); b)   modificazioni barriera sangue/interstizio (fuoriuscita dai vasi di macromolecole plasmatiche e acqua, quindi essudazione); c)    migrazione ed attivazione dei leucociti RISOLUZIONE RIPARAZIONE CRONICA

CITOCHINE PROINFIAMMATORIE: LE CHEMOCHINE Sono i più potenti attivatori integrinici Sono attivatori di motilità cellulare direzionale (chemiotassi) Sono, assieme alle integrine, i determinanti del tipo cellulare da reclutare nel sito infiammatorio

IL-18 B Menu F

TUMOR NECROSIS FACTOR-a (TNF-a) T.A.C.E. membrane bound TNF-a soluble TNF-a Biochimica del TNFa Struttura: Inizialmente sintetizzata come pro-ormone di 25 kD La proteina va incontro a miristilazione e viene inserita nella membrana plasmatica La forma solubile, di 17 kD (157 amino acidi), deriva dalla forma di membrana in seguito a proteolisi ad opera di T.A.C.E. La forma biologicamente attiva è un trimero, costituito dall’associazione di tre monomeri, che formano una struttura a campana. Cellule producenti: neutrofili, basofili, eosinofili, monociti, macrofagi, microglia, cellule di Kupfer, mastociti, endoteli, linfociti T, linfociti B, NK, osteoblasti, astrociti, fibroblasti, neuroni, cellule muscolari lisce, cheratinociti, cellule tumorali Stimoli inducenti: endotossine batteriche, virus, parassiti, patogeni intracellulari, anafilotossine, ipossia, ligandi per le integrine, radicali tossici dell’ossigeno, esteri del forbolo, ossido nitrico, TNFa , IL-1 et al

Tratto gastrointestinale SNC Anoressia Febbre Rilascio ACTH Termogenesi Attività simpatico Fegato Proteine fase acuta Attività P450 Midollo ematopoiesi Fibroblasti Collagenasi PGE2 Tratto gastrointestinale Ischemia mesentere Necrosi cieco Muscolo Alterazioni metaboliche Tessuto adiposo Sintesi trigliceridi, AcCoA Rilascio glicerolo Reni Necrosi tubuli Osso Rilascio calcio Sintesi osso Cartilagine Sintesi proteoglicani mitogeni Neutrofili attivazione Ag specifici linfociti Cachettina/TNFa Endotelio attivazione Batteri Virus Parassiti Neoplasie macrofagi

AZIONI BIOLOGICHE

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IL-1 production in various disease state in patients with various viral, bacterial, fungal and parasitic infections; intravascular coagulation; high dose IL-2 therapy; solid tumors; leukemias; Alzheimer’s disease; HIV-1 infection; autoimmune disorders; trauma; hemodialysis ischemic disease (myocardial infarction); non infectious hepatitis; asthma UV radiation; pancreatitis; peridontitis; graft-versus-host disease; transplant rejection

TNFa IL-1 + - Aumento permeabilità vascolare EFFETTI RIDONDANTI E PLEIOTROPICI DI TNFa, IL-1 TNFa IL-1 Aumento permeabilità vascolare + Aumento espressione molecole di adesione endoteliali Induzione chemochine (IL-8) Induzione IL-6 Pirogeni endogeni Sintesi proteine di fase acuta dal fegato Proliferazione fibroblasti Produzione piastrine - Attivazione linfociti T Attivazione linfociti B Aumento sintesi immunoglobuline

EFFETTI SISTEMICI DEL DANNO LOCALE E DELL’INFIAMMAZIONE Febbre: la temperatura corporea aumenta Leucocitosi: il numero dei leucociti circolanti aumenta Aumento della VES: i globuli rossi si depositano più rapidamente Risposta di fase acuta: modificazione delle proteine plasmatiche (il fegato modifica la propria sintesi proteica)

Figura 13.12 - La cinetica di produzione delle citochine infiammatorie in risposta a uno stimolo “modello” (LPS). Dal volume: Pontieri “Patologia Generale” Piccin Nuova Libraria S.p.A.