Immunodeficienze

Immunodeficienze Risposta innata Risposta specifica Un deficit a carico del SI può portare ad un’aumentata suscettibilità alle infezioni ed ai tumori Sono molto eterogenee sintomatologia lieve morte l’individuo Immunodeficienze Risposta innata Risposta specifica

Sono comunemente classificate in primitive e secondarie Difetti di uno o più costituenti del Sistema Immunitario Secondarie, si generano in seguito a: Trattamento con farmaci immunosoppressivi Invecchiamento Prematurità neonatale Malnutrizione Tumori disseminati Infezioni delle cellule immunocompetenti (HIV)

I microrganismi hanno diverse strategie per eludere il SI 94 varianti Ag Virus quiescente: scarse proteine virali Neuroni: bassi livelli di MHCI Tali meccanismi possono alterare la RI in generale

Le immunodeficienze (ID) sono un gruppo assai eterogeneo di quadri patologici caratterizzati da difetti di sviluppo o funzionamento del Sistema Immunitario Può interessare diversi settori dell’immunità: Umorale Cellulo-mediata Fagocitario Complementare Danni di cellule a monte nella sequenza maturativa risultano danni clinici più gravi

Sindromi da immunodeficienze nell’uomo

Malattie infettive o neoplastiche Associazione ID e Malattie infettive o neoplastiche

Valutazione della competenza immunitaria

Immunonoppressione terapeutica Corticosteroidi Antimitotici Ciclosporina: inibisce anche la secrezione di citochine

1:500 Immunodeficienze congenite Sono raggruppate in base alla patogenesi e al tipo di alterazione Si manifestano generalmente nell’infanzia Solo una piccola percentuale manifesta segni clinici nell’adulto 1:500

Immunodeficienze congenite IL tipo di immunodeficienza dipende dall’alterazione che avviene durante l’ontogenesi del SI Anomalie che avvengono presto portano deficienze multiple (SCID Severe Combined Immuno-deficiencies). Anomalie che avvengono negli step più tardivi provocano specifici danni sulla linea B o sulla linea T Spesso si trasmettono can carattere recessivo In molti casi interessano geni presenti sul cr X

Possono causare un’aumentata suscettibilità alle infezioni Favorire l’insorgenza di neoplasie Immunità umorale Batteri piogeni Immunità cellulare Infezioni da virus e microrganismi intracellulari Relazione T e B

ID associate con difetti nella funzione dei Linfociti

Deficit di maturazione dei linf B La funzione dei linf B è determinata dai livelli di IgG e la formazione di nuovi Ab I linf B sono circa il 10% La loro funzionalità in vitro viene testata in rapporto alla risposta a stimoli mitogeni

Agammaglobulinemia infantile codifica una tirosin-chinasi Legata al cr X (XLA) (Agammaglobulinemia di Bruton) pre-B stem Carenza enzima BTK codifica una tirosin-chinasi

Compare dopo i sei-nove mesi Infezioni da piogeni Livelli serici di Ig (IgG e IgA) bassi Riduzione numerica o completa assenza di linf B nelle aree B competenti dei linfonodi Linf T normale Complicanze infettive controllate da somministazione periodica di Ig

Numero di linfociti normale Deficit Selettivi Ig Numero di linfociti normale Infezioni croniche vie respiratorie

Deficit Selettivi IgA E’ la ID più frequente 1:600 to 1:800 Diagnosi : I livelli sieici di IgA inferiori a 50 μg/ml (vn 2-4 mg/ml). Esiste una familiarità (ridotta produzione di TGF-β) Farmaci Infezioni durante la vita intrauterina (rosolia, toxoplasma, citomegalovirus)

Aumentata incidenza di infezioni a carico dell’apparato respiratorio e Spesso asintomatica o Aumentata incidenza di infezioni a carico dell’apparato respiratorio e gastrointestinale Elevata incidenza malattie autoimmuni

Carenza di IgA nella lamina propria dell’intestino Celiachia Anemia perniciosa Malattie infiammatorie croniche dell’intestino Infestazione da Giarda

Aplasia Timica (Sindrome Di George) Microdelezione nel cr 22 Sviluppo anomalo dell’embriogenesi alla 12° settimana di gestazione delle strutture che originano dalla III e IV tasca faringea Timo rudimentale Le manifestazioni cliniche compaiono subito dopo la nascita Gli individui hanno una facies caratteristica E’ associato ipotiroidismo, difetti cardiaci congenici e deficit della risposta immune cellulo-mediata (suscettibilità ad infezioni virali, batteriche e fungine)

Anomalie cardiache Atresia esofagea Spina bifida Deficitaria la risposta T-dipendente e Parzialmente la risposta umorale Aumento di monociti e NK Anomalie cardiache Atresia esofagea Spina bifida

SCID Immunodeficenza combinata grave Rappresenta la forma più grave di ID ereditabile Esistono diversi quadri patologici trasmessi come carattere autosomico recessivo o legato al cromosoma X E’ caratterizzata da : Linfopenia Assenza di timo Ipogammaglobulinemia Quadro clinico: polmoniti ricorrenti, diarrea, infezioni persistente di Candida che colpiscono bocca, esofago e cute del viso

Immunodeficienza grave combinata legata al cr X causata da mutazioni nella catena gamma dei recettori delle citochine 50% dei casi di SCID è legato al cr X Mutazioni a carico del gene per la catena γ del recettore per le IL (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9,IL-15 e IL-21) Blocco maturativo dei linfT, dei linf NK Mancata cooperazione per la produzione della risposta B IL-7 IL-9

Carattere autosomico recessivo SCID da deficit ADA Carattere autosomico recessivo Difetti enzimatici condizionano la degradazione delle purine Accumulanodi metaboliti nucleotidici Tossici per i linfociti T

SCID con deficit di ADA e PNF ADENOSINE INOSINE HYPOXANTHINE XANTHINE URIC ACID GUANOSINE GUANINE Purine Catabolism Pathway Adenosine Deaminase Purine Nucleoside Phosphorylase Xanthine Oxidase Guanase Aumento di deossiadenosina e desossiadenosina Aumento di guanina e deossiguanosina Accumulo di desossi-ATP Accumulo di desossi-GTP Sostanze tossiche per la sintesi di DNA I linf T sono più sensibili

Sindrome di Wiskott-Aldrich Immunodeficienza congenita ereditaria legata al cromosoma X Alterazione di una proteina che regola l’organizzazione dell’actina del citoscheletro Livelli serici di Ig normali ma incapaci di reagire con Ag Deficit dell’immunità cellulare Comprende una serie di problemi clinici importanti tra cui: • frequenti infezioni, a causa dei deficit nei linfociti T e B • emorragie, causate da una carenza di piastrine nel sangue • eczema

Immunità innata

Molecole di adesione e malattie Deficit di adesione leucocitaria, LAD-1 (Leucocyte Adhesion Deficiency), i leucociti mancano dei recettori adesivi Per difetto dell’espressione della catena β2 dell’integrine infezioni necrotizzanti e mancata caduta del cordone ombelicale LAD-2 I leucociti non sono in grado di rotolare ELAM-1 lega PMN, monociti e linfociti è cronicamente espressa nell’ Artrite Reumatoide ELAM-1 e Shock settico

Deficit dei meccanismi battericidi ossigeno-dipendente Sindrome di Chediak-Higashi Diminuita capacità nella formazione del fagolisosoma Deficit di molecole di adesione Non presentano esplosione respiratoria

Deficit del complemento Autosomica recessiva

Immunonoppressione secondaria Più frequente Infezioni croniche o persistenti Infezioni ricorrenti Infezioni da opportunisti Guarigioni incomplete Malnutrizione Virus e batteri intracellulari Deplezione di CD8

Malnutrizione La malnutrizione con deficit immunitario e infezioni costituisce la principale causa di morte neonatale e infantile nel mondo. Le manifestazioni cliniche di deficit immunitario compaiono quando il peso corporeo a < 80% del peso ideale medio, La maggior parte di questi pazienti risulta suscettibile alle infezioni respiratorie, alle malattie virali e alle gastroenteriti. Queste infezioni aumentano le richieste metaboliche e riducono l'appetito, portando a una malnutrizione e a un'immunodeficienza sempre più gravi. Il difetto immunologico è costituito principalmente da un deficit dell'immunità cellulare scarse risposte proliferative ai mitogeni e agli antigeni e deficit della produzione di linfochine (interferone) e dell'attività citotossica. I livelli di anticorpi possono essere diminuiti, ma le Ig seriche sono solitamente normali o aumentate, soprattutto le IgE. Il grado della compromissione immunitaria dipende dalla gravità e dalla durata della malnutrizione e dalle patologie sottostanti

AIDS Cd4 è espresso soprattutto sui LinfThma anche sui monociti/M, sulle cellule dendritiche e sulla neuroglia

Tumefazione linfonodale Febbre Tumefazione linfonodale Rush Formazione Ab anti gp120 e gp41 caduta viremia

Progressione

The Immune Response to HIV

Immunological Abnormalities in AIDS

Immunosoppressione secondaria Più frequente Infezioni croniche o persistenti Infezioni ricorrenti Infezioni da opportunisti Guarigioni incomplete Malnutrizione Virus e batteri intracellulari Deplezione di CD8