Farmaci antiepilettici

Epilessie Epilessie Classificazione Manifestazioni accessuali ricorrenti, clinicamente polimorfe, dovute ad una scarica simultanea ed eccessiva di neuroni cerebrali. In base all’eziopatogenesi si distinguono: - epilessie idiopatiche - epilessie secondarie o sintomatiche Classificazione Crisi parziali - semplici - complesse - secondariamente generalizzate Crisi generalizzate - convulsive, tonico-cloniche o del tipo Grande Male - assenze semplici o del tipo Piccolo Male - miocloniche

Farmaci antiepilettici Antiepilettici tradizionali Fenobarbital Fenitoina Carbamazepina Acido valproico Etosuccimide Benzodiazepine Nuovi antiepilettici Vigabatrin Gabapentina Lamotrigina Felbamato Oxcarbazepina Tiagabina Topiramato

Farmaci antiepilettici Meccanismo generale d’azione riducono la diffusione dell’eccitamento da un focus epilettogeno che scarica in modo anormale ai tessuti cerebrali adiacenti. Dal punto di vista neurochimico: stabilizzano le membrane neuronali, bloccando i canali del sodio e del calcio possono potenziare la neurotrasmissione inibitoria mediata dal GABA possono ridurre la neurotramissione eccitatoria mediata dagli aminoacidi eccitatori

Modelli di studio dei farmaci antiepilettici Modelli di epilessia generalizzata primaria Elettroshock Convulsioni indotte da pentilentetrazolo Convulsioni indotte da antagonisti del recettore GABAA (bicucullina e picrotossina) Convulsioni indotte da antagonisti del recettore della glicina (stricnina) Convulsioni indotte da agonisti dei recettori degli aminoacidi eccitatori (N-metil-D-aspartato o acido cainico) Modelli di epilessia parziale (focale) con secondaria generalizzazione Kindling elettrico Iniezione focale di agenti chimici

FENOBARBITAL Meccanismo d’azione Farmacocinetica aumenta l’attività inibitoria del GABA legandosi ad un sito recettoriale collegato al complesso del GABA-A e determinando l’apertura dei canali del cloro Farmacocinetica assorbimento lento ma completo, poco legato alle proteine plasmatiche (40-60%) metabolizzato per via ossidativa; lunga emivita (60-180 ore) potente ed aspecifico induttore degli enzimi microsomiali epatici implicati nel metabolismo di numerosi farmaci

FENOBARBITAL Effetti indesiderati Uso clinico ACUTI: sedazione, nistagmo, atassia, disartria, irritabilità ed iperattività nei bambini, agitazione e confusione nell’anziano CRONICI: anemia megaloblastica, osteomalacia Uso clinico crisi parziali e crisi generalizzate tonico-cloniche efficace nella profilassi e terapia delle convulsioni febbrili nei bambini livelli ematici terapeutici: 15-40 g/ml

FENITOINA Meccanismo d’azione Farmacocinetica blocca i canali del sodio voltaggio-dipendenti (prolunga l’inattivazione dei canali del sodio, limitando la scarica neuronale ripetitiva o ad alta frequenza), stabilizzando la membrana neuronale Farmacocinetica assorbimento lento, non sempre completo elevato grado di legame alle proteine plasmatiche metabolizzata mediante para-idrossilazione; questa via metabolica è saturabile ed il farmaco ha una cinetica dose-dipendente; emivita plasmatica di circa 20-30 ore induce gli enzimi microsomiali responsabili del metabolismo di numerosi farmaci

Fenitoina: cinetica di saturazione

FENITOINA Effetti indesiderati Uso clinico ACUTI: nistagmo, disartria, atassia, diplopia, vertigini CRONICI: disturbi gastrointestinali, acne, iperplasia gengivale, irsutismo, osteomalacia, anemia megaloblastica, neuropatia periferica IDIOSINCRASICI: eritemi cutanei (sindrome di Stevens-Johnson), agranulocitosi Uso clinico crisi parziali e crisi generalizzate tonico-cloniche livelli ematici terapeutici: 10-20 g/ml

CARBAMAZEPINA Meccanismo d’azione Farmacocinetica blocca i canali del sodio voltaggio-dipendenti (prolunga l’inattivazione dei canali del sodio, limitando la scarica neuronale ripetitiva o ad ad alta frequenza), stabilizzando la membrana neuronale Farmacocinetica assorbimento lento, non sempre completo poco legato alle proteine plasmatiche (75%) metabolizzato a 10,11-epossido, attivo emivita tra 15 e 20 ore induce gli enzimi microsomiali coinvolti nel metabolismo di numerosi farmaci, incluso il proprio (autoinduzione)

CARBAMAZEPINA Effetti indesiderati ACUTI: diplopia, vertigine, atassia, disartria CRONICI: turbe gastrointestinali, ritenzione idrica con iponatremia IDIOSINCRASICI: eritemi cutanei, discrasie ematiche (leucopenia, trombocitopenia, anemia aplastica) Uso clinico crisi parziali (soprattutto quelle complesse) e crisi generalizzate tonico-cloniche efficace anche nella nevralgia del trigemino e nei disturbi bipolari, come alternativa al litio livelli ematici terapeutici: 4-12 g/ml

ACIDO VALPROICO Meccanismo d’azione Farmacocinetica riduce le correnti del calcio a bassa soglia (correnti T) nei neuroni talamici blocca i canali del sodio voltaggio-dipendenti (prolunga l’inattivazione dei canali del sodio, limitando la scarica neuronale ripetitiva o ad ad alta frequenza), stabilizzando la membrana neuronale inibisce la GABA-transaminasi e la semialdeide succinico-deidrogenasi, innalzando i livelli di GABA Farmacocinetica assorbimento rapido, esteso metabolismo, emivita breve (10 ore)

ACIDO VALPROICO Effetti indesiderati Uso clinico ACUTI: disturbi gastrointestinali, sedazione, atassia, tremore CRONICI: epatotossicità, iperammoniemia Uso clinico assenze semplici tipo Piccolo Male in associazione o in alternativa agli altri antiepilettici nelle crisi parziali e nelle crisi convulsive generalizzate nei disturbi bipolari, come alternativa al litio livelli ematici terapeutici: 50-100 g/ml

ETOSUCCIMIDE Meccanismo d’azione Effetti indesiderati Uso clinico riduce le correnti del calcio a bassa soglia (correnti T) nei neuroni talamici Effetti indesiderati disturbi gastrointestinali e sul SNC Uso clinico assenze semplici tipo Piccolo Male dosaggio: 500-1500 mg/die livelli ematici terapeutici: 40-80 g/ml

BENZODIAZEPINE Meccanismo d’azione Uso clinico potenziano la trasmissione GABAergica Uso clinico Clonazepam: assenze e crisi miocloniche Diazepam: stato di male epilettico Lorazepam: stato di male epilettico

NUOVI ANTIEPILETTICI Vigabatrin inibisce la GABA-transaminasi Gabapentina aumenta il rilascio del GABA Lamotrigina blocca i canali per il sodio Felbamato blocca i recettori NMDA del glutammato Oxcarbazepina Tiagabina inibisce la captazione del GABA Topiramato blocca i canali per il sodio, potenzia la trasmissione GABA-ergica ed antagonizza i recettori per il glutammato

Criteri generali di terapia antiepilettica (1) INIZIO DELLA TERAPIA La terapia deve iniziare subito dopo la prima crisi riconosciuta come epilettica SCELTA DEL FARMACO Crisi parziali e generalizzate tonico-cloniche - carbamazepina, fenitoina, acido valproico o fenobarbital - nelle forme resistenti si possono associare i nuovi antiepilettici vigabatrin, gabapentin, lamotrigina o felbamato Assenze semplici - acido valproico, etosuccimide Trattamento di forme particolari - Assenze atipiche, miocloniche ed atoniche: acido valproico o clonazepam - Spasmi infantili o Sindrome di West: ACTH - Sindrome di Lennox-Gastaut: felbamato - Stato di male: diazepam o lorazepam e.v. fenitoina o fenobarbital e.v. anestesia generale con barbiturici ad azione rapida - Convulsioni febbrili: fenobarbital o acido valproico

Criteri generali di terapia antiepilettica (2) MONOTERAPIA O POLITERAPIA Il trattamento si inizia con un solo farmaco; in caso di mancata risposta si prova un altro farmaco; in caso di ulteriore insuccesso si ricorre alla politerapia TERAPIA IN GRAVIDANZA La terapia deve essere continuata durante la gravidanza, ma deve essere considerata la potenziale teratogenicità dei farmaci antiepilettici, in particolare fenitoina (sindrome fetale da idantoina), acido valproico e carbamazepina SOSPENSIONE DELLA TERAPIA Se il paziente non ha presentato crisi per parecchi anni (almeno 2-5 anni) si può gradualmente (2-3 mesi) sospendere il trattamento PROFILASSI FARMACOLOGICA Prevenzione dell’epilessia post-traumatica con basse dosi di fenobarbital o fenitoina

Criteri generali di terapia antiepilettica (3) UTILITA’ E LIMITI DEL MONITORAGGIO PLASMATICO La misurazione dei livelli ematici di equilibrio dei farmaci antiepilettici può essere utile per individualizzare lo schema di dosaggio: - all’inizio del trattamento, quando si sia raggiunto lo “steady-state” - in caso di inefficacia della terapia - in caso di effetti indesiderati - in caso di politerapia - in tutte quelle condizioni che possono modificare l’eliminazione dei farmaci antiepilettici (associazioni con altri farmaci, malattie epatiche e renali, ecc.) La misurazione è inutile: - in caso di efficacia della terapia - nei giorni immediatamente successivi all’inizio del trattamento