Cytoplasm Ogni branca della scienza ha una sua unità elementare; per la fisica è l’atomo, per la chimica è la molecola L’unità elementare per lo studio delle malattie da parte della medicina è la cellula (modificato da G. Mayno e I. Joris: cellule, tessuti e malattia) Ogni cellula è composta da diverse unità elementari rappresentate dagli organelli che ne consentono la funzione Lesioni (ereditate o acquisite) di specifiche molecole alterano la funzione di organelli con conseguente danno, ed eventualmente morte cellulare.

sangue interstizio tessuto Le malattie non derivano soltanto da alterazioni di funzione di cellule e dei tessuti che queste compongono, ma anche da modificazioni dell’interstizio. Accumulo di sostanze non degradabili che determinano danno alle cellule ed ai tessuti Accumulo di acqua Accumulo di cellule infiammatorie Le cellule danneggiate (o che presentano alterazioni nel loro normale metabolismo) possono rilasciare molecole che dall’interstizio passano nel circolo ematico e possono essere dosabili

OMEOSTASI: capacità di un sistema di mantenere costanti le proprie caratteristiche. IN CAMPO BIOLOGICO: capacità di una funzione di mantenere costanti i propri valori 0MEOSTATICI si dicono i meccanismi che servono a mantenere l’omeostasi

focalediffusa disseminata generalizzata sistemica

localizzata generalizzata Una malattia inizialmente localizzata in quanto dovuta a lesioni di cellule di un determinato organo può divenire generalizzata quando il ridotto funzionamento di quest’organo compromette la funzione degli altri.

INSUFFICIENZA CARDIACA Stato fisiopatologico nel quale un’anormalità della funzione cardiaca è responsabile “dell’insufficienza” (incapacità) del cuore di pompare sangue ad una velocità commisurata alle richieste dei tessuti periferici

L’insufficienza del cuore innesca meccanismI tesi a compensare la ridotta capacità di pompare sangue ad una velocità commisurata alle richieste dei tessuti periferici e sostanzialmente basati su: 1) riduzione del letto vascolare; 2) riassorbimento di liquidi a livello del rene. + -

Cardiac heart failure cute t. splancnico rene cervello cuore Muscolo scheletrico I meccansimi di compenso inducenti riduzione del letto vascolare si esprimono in modo differenziato in diversi distretti dell’organismo (“ridistribuzione di flussi”) L’insufficienza circolatoria causa disfunzioni cellulari e, di conseguenza, d’organo che possono diventare irreversibili se non corrette prontamente.

SHOCK Stato nel quale l’insufficienza del sistema circolatorio a mantenere un’adeguata perfusione tessutale risulta in una riduzione diffusa dell’apporto di ossigeno e nutrienti ai tessuti. SHOCK CARDIOGENI (dovuti a qualsiasi causa che Riduca la gittata cardiaca) SHOCK DISTRIBUTIVI (dovuti ad aumento del letto Capillare: shock settico, shock Anafilattico, shock neuropatici) SHOCK IPOVOLEMICI (shock emorragico, shock dovuti a Marcata deplezione di volume) Lo stesso tipo di patologia può derivare da gruppi di cause (meccanismi) diverse

AUMENTO DELLA PRESSIONE IDROSTATICA CAPILLARE VENOSA LOCALIZZATO Trombosi venosa GENERALIZZATO Ipervolemia: aumentato riassorbimento Acqua per riduzione della P arteriosa (insufficienza cardiaca) PATOGENESI EDEMI TRASUDATIZI DIMINUZIONE DELLA PRESSIONE ONCOTICA Diminuita sintesi (patologia epatica, Denutrizione) o aumentata perdita (alterazioni filtrazione glomerulare) di proteine DIMINUZIONE DEL DRENAGGIO LINFATICO

LO STUDIO DELLA PATOLOGIA E’ OGGI BASATO SULLA PATOLOGIA MOLECOLARE INSULTO DIFETTO PRIMARIO DIFETTI O RISPOSTE SECONDARI DIFETTI O RISPOSTE TERZIARI ALTERAZIONE GENICA

PATOLOGIA D’ORGANO INSULTO ALTERAZIONE MOLECOLARE (Patologia Molecolare) ALERAZIONE DELL’OMEOSTASI CELLULARE ADATTAMENTOALTERAZIONE DI FUNZIONE (Patologia Cellulare) Correzione dell’alterazioneNECROSI ALTERAZIONI D’ORGANISMO (Alterazionidell’ omeostasid’organismo) FENOMENI REATTIVI (Rigenerazione e Riparazione) IPERPLASIA IPERTROFIA IPOPLASIA IPOTROFIA

ADATTAMENTO A livello di cellula A livello di tessuto IPERTROFIA: Aumento del volume di un organo in seguito ad aumento del volume delle singole cellule IPERPLASIA: Aumento del volume di un organo in seguito ad aumento del numero di cellule che lo compongono ATROFIA: Dimunuzione del volume di un organo in seguito a diminuzione del volume delle singole cellule APLASIA: Diminuzione del volume di un organo in seguito a diminuzione del numero di cellule che lo compongono

Cause di ipertrofia/iperplasia Aumentata richiesta funzionale (ipertrofia del muscolo cardiaco e scheletrico) Accumulo di sostanze (lipidi nel fegato [epatomegalia]; altre in diverse cellule) Stimolazione ormonale (ipertrofia muscolare dell’utero in gravidanza e iperplasia della mucosa uterina durante il ciclo) Aumentata nutrizione (aumento del tessuto adiposo) Stimolazione delle difese biologiche (iperplasia di organi linfoidi, per esempio linfonodi)

Cause di atrofia/aplasia Ridotta funzione (ipotrofia muscolare) Ridotto apporto calorico Ridotta stimolazione ormonale Ridotta irrorazione o apporto di ossigeno Ridotta innervazione Compressione Malattie febbrili o autoiimunitarie prolungate Tumori (cachessia)

Figure 1-2 The relationships between normal, adapted, reversibly injured, and dead myocardial cells. The cellular adaptation depicted here is hypertrophy, and the type of cell death is ischemic necrosis. In reversibly injured myocardium, generally effects are only functional, without any readily apparent gross or even microscopic changes. In the example of myocardial hypertrophy, the left ventricular wall is more than 2 cm in thickness (normal is 1 to 1.5 cm). In the specimen showing necrosis, the transmural light area in the posterolateral left ventricle represents an acute myocardial infarction. All three transverse sections have been stained with triphenyltetrazolium chloride, an enzyme substrate that colors viable myocardium magenta. Failure to stain is due to enzyme leakage after cell death. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 15 September :26 PM) © 2005 Elsevier

Figure 1-1 Stages in the cellular response to stress and injurious stimuli. Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 15 September :26 PM) © 2005 Elsevier

MENTRE LA CELLULA NECROTICA (cellula in necrosi) RILASCIA I SUOI COSTITUENTI ALL’ESTERNO, LA CELLULA APOPTOTICA (cellula in apoptosi) SI FRAMMENTA E I FRAMMENTI VENGONO RIMOSSI DA CELLULE MACROFAGICHE

In seguito alla necrosi un tessuto può essere RIGENERATO Per rigenerazione si intende la sostituzione delle cellule andate perdute con cellule dello stesso tipo Certi tessuti non possono essere rigenerati e vengono semplicemente riparati con una cicatrice La capacità rigenerativa di un tessuto dipende dal suo essere costituito di cellule perenni, stabili o labili.

In seguito alla necrosi un tessuto può essere RIGENERATO Per rigenerazione si intende la sostituzione delle cellule andate perdute con cellule dello stesso tipo Certi tessuti non possono essere rigenerati e vengono semplicemente riparati con una cicatrice. La formazione di una cicatrice è uno dei meccanismi con i quali la “reazione al danno”, innescata dalla necrosi, causa patologia

Figura Le reazioni a finalità difensiva attivate durante il processo della riparazione delle ferite. Dal volume: Pontieri “Patologia Generale”Piccin Nuova Libraria S.p.A. La rigenerazione e riparazione dei tessuti dipende dalla sviluppo di una risposta stereotipata che coinvolge componenti cellulari e non cellulari implicate anche nelle difese biologiche contro le infezioni

Il processo riparativo coinvolge elementi cellulari e non che regolano la formazione di tessuto connettivo che sostituisce il tessuto che non è stato rigenerato con la formazione di una “cicatrice” (fibrosi o processo fibrotico) La capacità rigenerativa di un tessuto dipende dal suo essere costituito di cellule perenni, stabili o labili.

Fegato normale Fegato cirrotico in corso di emocromatosi

Secondo la classica definizione di Bizzozzero la capacità rigenerativa di un tessuto dipende dal suo essere costituito di cellule perenni, stabili o labili. Tale definizione è in parte imprecisa.

Cellule Perenni (non hanno capacità mitotica) neuroni Cellule muscolari scheletriche e cardiache adipociti (?)

Cellule Stabili (hanno una capacità mitotica limitata, in risposta a stimoli appropriati) epatociti cellule muscolari lisce Fibroblasti ed endoteli

Cellule labili (hanno capacità mitotica) Cellule emopoietiche (del sangue. Però non tutte le differenziate) cellule epiteliali: cute, intestino

Figura Rapporti esistenti tra tipo cellulare danneggiato, rigenerazione e “restituito ad integrum”. Dal volume: Pontieri “Patologia Generale”Piccin Nuova Libraria S.p.A.

The extent to which the effects of ageing on the resident stem cells determine the phenotype of an aged tissue is likely to correlate with the extent to which stem cells are responsible for normal tissue homeostasis and repair. Along this spectrum, tissues generally fall into one of three categories. First, tissues with high turnover (such as blood, skin and gut) have a prominent stem-cell compartment and, by definition, have high regenerative capacity. Second, tissues with low turnover but high regenerative potential might use different strategies to ensure effective repair in the setting of acute injury. In skeletal muscle, for example, differentiated myofibres are unable to proliferate to generate new tissue, so muscle must rely on resident stem cells for all turnover and repair. For the liver, it seems that differentiated hepatocytes can proliferate sufficiently to mediate effective tissue remodelling, repair and replacement normally, whereas stem cells might be recruited in the setting of severe injury. Third, tissues with low turnover and low regenerative potential might have stem cells that mediate only limited tissue repair. Although there is much interest in harnessing the potential of stem cells in the brain and heart for therapeutic purposes, for example, there is limited endogenous repair capacity of these tissues following acute injuries. Nature vol. 441 (29 Giugno 2006), pag I progressi fatti nella caratterizzazione delle cellule staminali suggeriscono una riclassificazione Delle capacità rigenerative di un tessuto che tiene conto: 1.Delle capacità proliferative delle cellule differenziate 2.Dell’entità del comparto di cellule staminali in grado di differenziare

Nell’organismo esistono – forse per tutta la durata della vita - “cellule staminali” (stem cells) che sono in grado di formare cellule differenziate in grado di svolgere specifiche funzioni

Le cellule staminali possono essere “multipotenti” o “unipotenti”

Il concetto che sta emergendo è che la multipotenzialità delle cellule staminali rappresenta più la regola che l’eccezione.

La multipotenzialità delle cellule staminali potrebbe consentire: -di isolarle da un tessuto “accessibile”. -di poterle espandere in coltura senza che perdano la loro staminalità (capacità di auto-rinnovamento). -di veicolarle (per esempio attraverso il sangue) al tessuto danneggiato.

Le cellule staminali embrionali sono presenti nella massa cellulare interna della blastocisti, poco prima dell’impianto nella mucosa uterina.

Le cellule staminali embrionali possono essere coltivate per lunghi periodi e indotte a differenziare in tutti i tessuti dell’organismo. Per questa caratteristica vengono anche definite “totipotenti”. Sono state ottenute cellule staminali embrionali umane e queste possono differenziare in cellule di diversi tessuti. Queste però non potrebbero essere trapiantate in altri pazienti In quanto immunologicamente diverse e quindi rigettabili Questo inconveniente puo essere teoricamente aggirato mediante la “clonazione terapeutica”

Clonazione: Duplicazione di un animale (o dell’uomo) mediante trasferimento del nucleo di una cellula somatica differenziata in un ovocita enucleato e successivo impianto nell’utero della cellula risultante in modo da determinare lo sviluppo intrauterino di un organismo completo e la sua successiva nascita

Cellule staminali pluripotenti indotte (“iPS cell) potrebbero rappresentare una nuova strategia per curare diversi tipi di malattia Problemi attuali Si usano vettori retrovirali per introdurre stabilmente fattori di trascrizione La “riprogrammazione” a iPS cell ha finora richiesto l’introduzione di un oncogene, il Myc

James M. Wilson, A History lesson for stem cells (Science 324:727, 2009): “Factors that led to the decline of gene therapy at the turn of the century should be considered by the stem cell community to avoid a similar outcome”