ITP: definizione Primary Immune Thrombocytopenia Primitiva: senza alcuna evidenza di altra malattia Immune: patogenesi immuno mediata, in contrasto con il precedente termine di “idiopatica”. Thrombocytopenia: piastrinopenia, per conservare l’acronimo ITP

Morbus Maculosus Hemorragicus P.G. Werlhof 1735 PORPORA TROMBOCITOPENICA IDIOPATICA (PTI) Morbus Maculosus Hemorragicus P.G. Werlhof 1735 Patologia primaria acquisita di bambini ed adulti, caratterizzata da una diminuzione dei valori piastrinici (< 150000/mmc), auto limitantesi (forma acuta) o persistente (forma cronica)

PORPORA TROMBOCITOPENICA IMMUNE (PTI) Malattia caratterizzata da trombocitopenia isolata Non associata ad altre condizioni morbose clinicamente evidenti o altre cause di trombocitopenia Patogenesi autoimmunitaria (GP IIb/IIIa e Ib/IX, IV e V (R. Mc Millan 2000) Incidenza: da 10 a 125 casi / 1.000.000 / anno

INCIDENZA Estimated fraction of the various forms of secondary ITP based on clinical experience of the authors. Estimated fraction of the various forms of secondary ITP based on clinical experience of the authors. The incidence of HP ranges from approximately 1% in the United States to 60% in Italy and Japan. The incidence of HIV and hepatitis C approximates 20% in some populations. Miscellaneous causes of immune thrombocytopenia, for example, posttransfusion purpura, myelodysplasia, drugs that lead to the production of autoantibodies, and other conditions, are not discussed further in this review. ALPS indicates autoimmune lymphoproliferative syndrome; posttx, post–bone marrow or solid organ transplantation; SLE, systemic lupus erythematosus; APS, antiphospholipid syndrome; CLL, chronic lymphocytic leukemia; CVID, common variable immune deficiency. In the absence of a systematic analysis of the incidence of secondary ITP, the data shown represent our combined assessment based on experience and reading of the literature. Professional illustration by Paulette Dennis. Cines D B et al. Blood 2009;113:6511-6521 ©2009 by American Society of Hematology

Eterogeneità dei meccanismi dell’ITP( primary immune thrombocytopenia) PATOGENESI Eterogeneità dei meccanismi dell’ITP( primary immune thrombocytopenia) Meccanismi autoimmuni a- aumento della distruzione piastrinica : - autoanticorpi antipiastrine prodotti da linfociti b - alterazioni dell’immunità cellulo-mediata( linf. T autoreATTIVI) - CITOTOSSICITà T-MEDIATA -ATTIVAZIONE DELLE NK B- RIDUZIONE DELLA PRODUZIONE PIASTRINICA: -PRESENZA DI AUTOANTICORPI CHE SOPPRIMONO LA MEGACARIOCITOPOIESI C- ALTERATA REGOLAZIONE DELLA TROMBOPOIETINA

Parametri di laboratorio Soglia delle piastrine per la diagnosi= <100.000/ uL ( non più 130-150). Perché? Il valore è più specifico di150x 109/uL ( per esempio in gravidanza) Alcune popolazioni presentano valori medi dei soggetti sani compresi tra 100 e 150x 109/uL Un cut- off prestabilito e chiaro non lascia dubbi. STASI et al. 2006

Aspetti morfologici

DIAGNOSI DI PTI In assenza di criteri specifici, si basa essenzialmente sulla esclusione di altre cause di trombocitopenia Elementi sufficienti per una diagnosi corretta: (linee guida ASH e BCSH) Anamnesi Esame clinico Esame emocromocitometrico Esame dello striscio ematico periferico

Definizione della malattia : forme secondarie Secondary Immune ThromboCytopenia ( secondary ITP) Tutte le forme di piastrinopenie immuni, ad eccezione delle forme primarie L’acronimo ITP deve essere utilizzato seguito dal nome della malattia associata , es. secondary ITP( Lupus –associated) Mantengono la vecchia terminologia: - Neonatal Autoimmune ThromboCytopenia (NAITP) Post-Transfusion Purpura (PTP) Heparin Induced ThromboCytopenia (HIT)

TERAPIA DELLA PTI Quando Negli adulti : con plt < 20.000 – 30.000/mmc con significativo sanguinamento muco-cutaneo Con plt < 50.000 nei pazienti con elevato rischio di emorragia (ipertensione, ulcera peptica, interventi chirurgici recenti, traumi del cranio) Nei bambini : con plt < 10.000/mmc con sanguinamento importante Con plt < 20.000 – 30.000/mmc, per mantenere un ordinario stile di vita

TERAPIA DELLA PTI Prednisone per os 1 mg/kg/die (proposti dosaggi da 0,25 a 2 mg/kg/die senza chiare evidenze di vantaggi terapeutici) Trattamento protratto per 3 – 4 settimane, quindi sospensione scalare in 15 -20 giorni Alternativa: Desametazone ad alte dosi (40mg/day/4days) Maggior numero di risposte e maggior durata della stessa

Incremento o nomalizzazione di plt in molti pazienti TERAPIA DELLA PTI Immunoglobuline e.v. 0,8-1 g/kg per 1 giorno o 0,4 g/kg/die per 5 giorni Incremento o nomalizzazione di plt in molti pazienti Risposta transitoria della durata di 2 – 4 settimane Trattamento indicato solo in pazienti con sanguinamento o con plt < 20.000/mmc Non esiste differenza fra pdn e ig e.v. nella prevenzione della cronicizzazione della PTI

TERAPIA DELLA PTI Splenectomia Trattamento di seconda linea che ha efficacia in 2/3 dei pazienti , raramente utilizzata nei bambini Terapie alternative: Danazolo Ac. Ascorbico IFN Ig anti D Rituximab (anti CD 20) ………..

} No terapia DEFINIZIONE DI RISPOSTA ALLA TERAPIA RC = risposta completa plt > 130.000 RP = risposta parziale plt ≥ 50.000 ≤ 130.000, no emorragie RM = risposta minima plt > 20.000 < 50.000 no emorragie NR = non risposta plt < 20.000 ± emorragie No terapia

Trattamento di emergenza: TERAPIA DELLA PTI Ospedalizzazione prevista: emorragia severa Raccomandata: porpora estesa, emorragie subcongiuntivali, bolle emorragiche alla mucosa orale, ematuria, epistassi, menorragia Trattamento di emergenza: Metil prednisolone e.v. (1g/die x 3 giorni) Immunoglobuline e.v. Concentrati piastrinici

Un corretto conteggio di piastrine riveste un ruolo fondamentale nel management delle trasfusioni piastriniche. I rischi (principalmente infezioni ed alloimmunizzazione, che determina inefficacia della trasfusione nel 30-70% dei politrasfusi) ed i costi correlati alla trasfusione piastrinica impongono di limitare al massimo il numero delle trasfusioni

GUIDELINE FOR THE USE OF PLATELET TRANSFUSIONS British Journal of Haematology, 2003, 122, 10-23 Recommendations A treshold of 10 x 109/l is as safe as higher levels for patients without additional risk factors (sepsis, concurrent use of antibiotics or other abnormalities of haemostasis) (grade a, level 1b)

GUIDELINE FOR THE USE OF PLATELET TRANSFUSIONS British Journal of Haematology, 2003, 122, 10-23 Recommendations For patients without any risk factors, a treshold of 5 x 109/l may be appropriate if there are concerns that alloimmunization could lead to platelet refractoriness (grade b, level IIa)

Piastrinopenia in gravidanza Nella maggior parte dei casi le piastrine si riducono del 10% durante la gravidanza, raggiungendo il nadir nel corso del III trimestre (Verdy et al. Throm Hemost, 1997) Piastrinopenia (PLT< 150x109/L) nel 7% delle gravidanze 74% piastrinopenia gestazionale 22% associata a disordine ipertensivo/pre-eclampsia 4% immune idiopatica o associata a patologia autoimmune tipo LES ecc. (Burrows & Kelton, AmJOG 1990 CurrObstMed 1993 NEJM 1993 Gill&Kelton, Semin Hematol 2000)

Cause di piastrinopenia in gravidanza Pseudopiastrinopenia Piastrinopenia gestazionale ITP Farmaco indotta HIV associata LES; APL Pre-eclampsia CID PTT HELLP Deficit di folati Piastrinopenie congenite, patologie m.o., ipersplenismo vWD tipo II b 13

PIASTRINOPENIA GESTAZIONALE Incidenza:  5 % delle gravidanze Principale causa di piastrinopenia in gravidanza(74%) Entità: raramente PLT < 50x109/L Andamento clinico: compare al II-III trimestre e si risolve dopo il parto Diagnosi differenziale: calo fisiologico, PTI, pre-eclampsia Rischio materno-fetale: nessuno, con normale conta piastrinica neonato 10

Si definisce HIT una riduzione piastrinica in seguito all’assunzione di eparina altrimenti non spiegabile (riduzione PLT>50%), associata talora a trombosi periferica e accompagnata dalla comparsa di anticorpi diretti contro il complesso eparina/fattore piastrinico 4 (PF4)

FISIOPATOLOGIA DELL’HIT COMPLESSI PF4- EPARINA ATTIVAZIONE PIASTRINICA MICROPARTICELLE PIASTRINICHE ATTIVAZIONE ENDOTELIALE E MONOCITARIA GENERAZIONE DI TROMBINA

PIASTRINOPENIA…….. che fare??? 1) Plt < 30.000 e sintomi emorragici Invio in centro specialistico 2) Plt > 30.000 < 150.000 come reperto occasionale Ripetizione dell’esame informando il laboratorio/paziente della situazione (coaguli, pseudotrombocitopenia) 3) Calo plt < di 20.000 rispetto ad una osservazione precedente, ma con valori comunque > 30.000 Follow up più ravvicinato rispetto alla routine