nella terapia del dolore in oncologia: UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI ROMA “LA SAPIENZA” 1a FACOLTA’ DI MEDICINA E CHIRURGIA I cannabinoidi nella terapia del dolore in oncologia: studio multicentrico internazionale Rosanna Cerbo Centro Medicina del Dolore “Enzo Borzomati” Az. Policlinico Umberto I

Dolore: uniformità linguistica Classificazione IASP 1986 “Il Dolore è un’esperienza sensoriale ed emozionale spiacevole associata a danno tissutale, in atto o potenziale, o descritta in termini di danno.”

Strutture cerebrali ed esperienza del dolore funzione anatomia PFc: corteccia prefrontale MI: corteccia motoria I SMA: corteccia motoria supplementare PPc: corteccia parietale posteriore Is: insula A: amigdala Hip: ippocampo H: ipotalamo Cg: corteccia del cingolo BS: tronco cerebrale T: talamo SI-SII: cortecce somatosensoriali primaria e secondaria MI controllo esecutivo azione/intenzione attenzione spaziale attenzione/emozione, regolazione omeostatica, paura, memoria localizzazione apprendimento trasmissione ascendente controlli discendenti da Chen 2001 modificato

Il Dolore come malattia La trasformazione da difesa a offesa Il Dolore è Fisiologico quando rappresenta un segnale d’allarme per una lesione tissutale, essenziale per evitare un danno Diventa Patologico quando si automantiene, perdendo il significato iniziale e diventando a sua volta una malattia Mannion & Woolf, The Clinical Journal of Pain, 2000

Terapia del Dolore Terapie farmacologiche Terapie non farmacologiche FANS Oppioidi Adiuvanti (antiepilettici, antidepressivi...) Terapie non farmacologiche Approcci anestesiologici Neurostimolatori Pompe infusionali Terapie non convenzionali Agopuntura Biofeedback Training autogeno Ipnosi

“Nel prossimo futuro, la terapia antalgica sarà indirizzata verso le caratteristiche dei sintomi, piuttosto che verso le patologie dolorose, e le opzioni di trattamento saranno sufficientemente ampie da permettere una cura specifica per ognuno dei diversi sintomi espressi da ogni paziente.” J. Serra, Acta Neurol Scand, 1999

Ma questa è solo…… …Fantasia ?

…non sta a noi, neurofisiologi, psicologi o oncologi decidere se uno soffre un dolore. E’ interamente sua prerogativa riferirci che lo sta provando. Noi possiamo valutare con l’anamnesi, l’obbiettività e le indagini di laboratorio se la sua esperienza può essere collegata con uno stimolo nocicettivo, ma non possiamo mettere in dubbio la sua esperienza…dobbiamo accettare che il giudizio sul dolore è materia del paziente e di nessun altro… Large 1995

NOCICEZIONE = SENSAZIONE DOLORE = ESPERIENZA Modalita’ sensoriale che permette la ricezione ed il trasporto al SNC di stimoli potenzialmente lesivi per l’organismo Stato psichico collegato alla percezione di una sensazione spiacevole DOLORE = ESPERIENZA Dimensione affettiva e cognitiva Esperienze passate Struttura psichica Fattori socio-culturali

DOLORE SOMATICO DOLORE MENTALE SOFFERENZA UMANA

Cannabis, dolore somatico e dolore mentale I cannabinoidi possono inibire il dolore agendo attraverso i recettori CB1 o CB2-like a vari livelli: Sopraspinale Midollare Periferico Generatore (periferico o centrale) di impulsi nervosi ectopici Inflorescenze di Cannabis sativa Sensibilizzazione periferica

Cannabis, dolore somatico e dolore mentale La maggior parte dei recettori sono collocati a livello dei gangli della base, cervelletto, corteccia cerebrale e ippocampus. Vi e’ una stretta correlazione tra la distribuzione dei recettori ed alcuni degli effetti della cannabis. La presenza di recettori nell’ippocampo per i cannabinoidi spiega l’azione della cannabis sulla memoria e le emozioni e ne determina gli effetti psichici:eudonia e ansiolitici.

Cannabis use as described by people with pain in MS Sintomi alleviati Page SA et al, 2003

Effetti della cannabis su sintomi del dolore Clark AJ et al, 2004

Cannabis, dolore somatico e dolore mentale Euforia Spesso descritto come “effetto collaterale” É realmente un’”esperienza spiacevole”, specialmente nei malati terminali ? Un singolo trattamento che aumenta l’appetito, diminuisce nausea e vomito, migliora il dolore e l’umore, può essere un potenziale e utile strumento nella medicina palliativa?

“Doctor and patients don’t agree” Odds ratio (95% CI) Mental health Physical function Physical role limitation Emotional role limitation General health Social function Vitality Bodily pain 0.01 0.1 1 10 100 more important more important to clinicians to patients Rothwell PM, 1997

La mente può ridurre la percezione somatica PAURA DEL DOLORE DOLORE ANSIA La mente può ridurre la percezione somatica Per ridurre la sensazione di dolore, è necessario pensarlo meno intenso di quello che è nella realtà

personalità con elevati tratti di nevroticismo soglia del dolore PAURA DEL DOLORE ANSIA La capacità di ridurre la sensazione di dolore dipende dalla struttura della personalità personalità con elevati tratti di nevroticismo soglia del dolore percezione del dolore come “minaccioso”

DOLORE PAURA DEL DOLORE ANSIA Quando il dolore è percepito come fortemente minaccioso, il paziente diventa molto vigile nei confronti del dolore e trova difficoltà a distrarre l’attenzione dal dolore stesso

CONCETTO DI QUALITA’ DELLA VITA (QoL) Ampia gamma di aspetti dell’ esperienza umana, che va dal soddisfacimento dei bisogni elementari al raggiungimento di una sensazione di completo benessere La QoL correlata con lo stato di salute si riferisce al benessere fisico, emozionale e sociale dei pazienti

COMPORTAMENTO DI MALATTIA QUALITA’ DELLA VITA DISABILITA’ Modalità di valutazione del proprio stato di salute e reazioni comportamentali alle sue modificazioni o vissuto psicologico Condizione che, in seguito ad una malattia limita o impedisce la capacità di svolgere attività quotidiane ad un livello considerato normale per un individuo QUALITA’ DELLA VITA

Meccanismi del Dolore lesione neoplastica Fondo Lesione Flogosi Nervo Vaso

Dolore oncologico Epidemiologia Il dolore oncologico ha un’alta prevalenza 30%-50% dei pazienti in terapia 75%-90% dei quali in avanzato stato di malattia (Bernebei et al, 1998; Caraceni et al,1999; Cleeland et al, 1994; Heim et al, 1993; Portenoy, 1994; Portenoy et al, 1992; Serlin et al, 1995)

Cause di dolore oncologico Somatic Bone metastasis Headache Myofascial pain Visceral Intestinal obstruction Hepatic distension Peritoneal carcinometosis Neuropathic Spinal cord compression Brachial plexopathy Post-herpetic neuralgia Chronic Pain Bone pain Visceral pain Spinal cord compression Neuropathic pain Myofascial pain

Challenges nella terapia palliativa Anoressia Perdita di peso  cachessia Nausea e vomito Dolore moderate - severo Ansia Depressione

Il dolore non è la sola ragione per l’uso di Cannabis. Che cosa possiamo imparare da dati di letteratura sull’impiego di cannabinoidi nel dolore da cancro? Il dolore non è la sola ragione per l’uso di Cannabis. Gli effetti della cannabis sull’umore, sul sonno e sullo stress sono aspetti importanti che dovrebbero essere considerati nei trials clinici.

Studio Multicentrico Internazionale Az. Policlinico Umberto I Università di Roma La Sapienza Beth Israel Medical Center NY Azienda Sanitaria Ospedaliera Molinette, San Giovanni Battista Studio Multicentrico Internazionale Impiego di cannabinoidi per os nel dolore oncologico Disegno dello studio: aperto randomizzato a due bracci: THC e THC + Morfina Durata: 20 settimane Popolazione: 40 pazienti per Centro (per un totale di 120 pazienti) Farmaci in studio: Marinol (drobinolo) per os (10-20 mg) e Morfina (via di somministrazione e dosaggi da definire) Endpoint primario: riduzione della severità del dolore e miglioramento della qualità di vita (riduzione della disabilità, dei sintomi ansiosi e depressivi e del comportamento di malattia)

Metodi di valutazione Intensità del dolore: Visual Analog Scale Az. Policlinico Umberto I Università di Roma La Sapienza Beth Israel Medical Center NY Azienda Sanitaria Ospedaliera Molinette, San Giovanni Battista Studio Multicentrico Internazionale Impiego di cannabinoidi per os nel dolore oncologico Metodi di valutazione Intensità del dolore: Visual Analog Scale - Brief Pain Inventory

Assessment of Pain Intensity 0–10 Numeric Pain Intensity Scale Verbal Pain Intensity Scale Visual Analog Scale No Mild Moderate Severe Very Worst pain pain pain pain severe possible pain pain 10 cm Worst possible pain No pain 0–10 Numeric Pain Intensity Scale Faces Scale 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 No Moderate Worst pain pain possible pain 0 1 2 3 4 5 Portenoy RK, Kanner RM, eds. Pain Management: Theory and Practice. FA Davis; 1996:8-10. Wong DL. Waley and Wong’s Essentials of Pediatric Nursing. 5th ed. Mosby, Inc.; 1997:1215-1216. McCaffery M, Pasero C. Pain: Clinical Manual. Mosby, Inc. 1999:16. 21

Metodi di valutazione Effetti su nausea e vomito Az. Policlinico Umberto I Università di Roma La Sapienza Beth Israel Medical Center NY Azienda Sanitaria Ospedaliera Molinette, San Giovanni Battista Studio Multicentrico Internazionale Impiego di cannabinoidi per os nel dolore oncologico Metodi di valutazione Effetti su nausea e vomito Rhodes Index of Nausea Vomiting, and Retching (INVR) Nausea Questionnaire (NQ)

Metodi di valutazione Ansia: Az. Policlinico Umberto I Università di Roma La Sapienza Beth Israel Medical Center NY Azienda Sanitaria Ospedaliera Molinette, San Giovanni Battista Studio Multicentrico Internazionale Impiego di cannabinoidi per os nel dolore oncologico Metodi di valutazione Ansia: - di tratto : State-Trait Anxiety Inventory 1 - di stato : State-Trait Anxiety Inventory 2 Umore - Beck Depression Inventory Comportamento di malattia: - Sickness Impact Profile - Illness Behaviour Questionnaire

Qualità della vita: Metodi di valutazione Az. Policlinico Umberto I Università di Roma La Sapienza Beth Israel Medical Center NY Azienda Sanitaria Ospedaliera Molinette, San Giovanni Battista Studio Multicentrico Internazionale Impiego di cannabinoidi per os nel dolore oncologico Metodi di valutazione Qualità della vita: Medical Outcome Study SF - 32 o SF – 20 PF attività fisica RP ruolo e salute fisica BP dolore fisico GH salute in generale VT vitalità SF attività sociali RE ruolo e stato emotivo MH salute mentale

MARINOL® Delta-9-THC è un cannabinoide sintetico per uso orale L’unico cannabinoide sintetico approvato dal FDA per uso terapeutico Il principale studio clinico è stato condotto da NCI agli inizi degli anni 80 prima della scoperta degli antagonisti 5-HT3 MARINOL® ha ricevuto la sua prima indicazione basata sui risultati di questi primi studi.

L’approccio scientifico deve sconfiggere l’approccio emotivo…

Potenziale terapeutico dei cannabinoidi I cannabinoidi possono inibire il dolore agendo attraverso i recettori CB1 o CB2-like a vari livelli: Livello sopraspinale I cannabinoidi regolano la trasmissione sinaptica impedendo il rilascio del neurotrasmettitore

Potenziale terapeutico dei cannabinoidi Livello spinale Un alta concentrazione di recettori cannabinoidi CB1 sono presenti a livello delle afferenze nocicettive modulando l’input doloroso

Potenziale terapeutico dei cannabinoidi Livello periferico L’attivazione dei recettori CB1-like e CB2-like regola l’inizio del dolore nel tessuto cutaneo. Tali dati supportano la possibilita’ che i cannabinoidi oltre ad una azione spinale e sopraspinale partecipano nel ridurre i segnali dolorosi a livello del tessuto danneggiato.