Il Registro Nazionale per l’ADHD Nicoletta Adamo, Alessandro Zuddas Centro Terapie Farmacologiche in Neuropsichiatria dell’Infanzia e dell’Adolescenza Dipartimento di Neuroscienze, Università di Cagliari Azienda Ospedaliero-Universitaria di Cagliari La nuova Pediatria: isola o continente? 5º Congresso Nazionale C.I.pe. Cagliari, 4 Ottobre 2008

ADHD: Criteri diagnostici (DSM-IV) A. Sei o più sintomi di Inattenzione o di Iperattività/Impulsività (presenti da almeno sei mesi) B. Esordio prima dei 7 anni di età C. Disturbo presente in almeno due contesti (casa,scuola,gioco,etc) D. Compromissione significativa del funzionamento globale (scolastico, sociale, occupazionale etc.) Specificare se : prevalentemente inattentivo prevalentemente iperattivo tipo combinato Prevalenza nei bambini in età scolare: 3-7% (APA 2000) In Italia (studi con questionari): 1-3%

Quadro Clinico Decorso – Compromissione psicosociale Educational intent: to illustrate that functional impairment occurs when the core symptoms are associated with various psychiatric comorbidities SPEAKERS’ NOTES …contd The clinical diagnosis of ADHD is based on developmentally inappropriate behaviour within two symptom domains: inattention and impulsivity/ hyperactivity. These symptom domains combined with the influence of comorbid conditions result in various functional impairments in everyday life. Family stress, psychiatric comorbidity, socialisation deficits and academic underachievement are just a few of the many difficulties ADHD patients face. The symptom domain of inattention is more closely related to academic and achievement opportunities, while hyperactivity/impulsivity are the antecedents of problems concerning social relationships and ‘psychiatric’ outcomes. NB. Adverse outcomes can also occur without comorbidities and ADHD is a precursor of conduct disorder. Compromissione Funzionale Bambino Bassa autostima Incidenti e danni fisici Fumo / abuso di sostanze Delinquenza Scuola/ lavoro Difficoltà accademiche/ risultati insoddisfacenti Difficoltà lavorative Casa Stress familiare Difficoltà come genitori Sociale Scarse relazioni interpersonali Deficit di socializzazione Difficoltà relazionali Sintomi nucleari Inattenzione Iperattività Impulsività + Portano a Comorbidità Psichiatriche Disturbi dirompenti del comportamento (disturbo della condotta e disturbo oppositivo-provocatorio) Disturbi di ansia e di umore

D. Uso Substanze D.Ansia Disturbo Condotta ADHD Infanzia Adolescenza Età Adulta D. Uso Substanze D.Ansia D.Umore D.Oppositivo Provocatorio D.Antisociale Personalità Disturbo Condotta ADHD Loeber et al. 2000

Decorso 25-35% Recupero completo in adolescenza Ritardo di sviluppo di specifiche funzioni; 40-50% Persistenza in adolescenza, talvolta in età adulta: in genere, sviluppo di strategie di compenso, ma: minore scolarizzazione, possibili difficoltà occupazionali e sociali 15-25% Evoluzione verso altra psicopatolgia ( le “cicatrici”): Disturbo antisociale di personalità e/o da abuso di sostanze Il contesto ambientale è un mediatore cruciale per tale evoluzione Cantwell JAACAP 1995; Mannuzza Arch.Gen.Psych.1985, 1993, 1998; Barkley JCCP 2004

Interventi terapeutici per l’ADHD Scopo: Indicare quali psicofarmaci possono avere un impatto sui due sistemi neurotrasmettirori interessati dall’ADHS NOTE DEL RELATORE Un numero di studi sempre maggiore appoggia l’utilizzo di metilfenidato e di atomoxetina nell’ADHD, che, al momento, sembrano essere i due psicofarmaci più importanti. Nella presentazione, indicare la disponibilità di tali farmaci nel vostro paese. Bibliografia: Biederman J & Spencer T (2000). Non-stimulant treatments for ADHD. Eur Child Adolesc Psychiatry; 9(1): I51-9. Santosh PJ & Taylor E (2000). Stimulant drugs. Eur Child Adolesc Psychiatry; 9(1): I27-43. [+ eventuali pubblicazioni territoriali specifiche] Interventi Psicoeducativi cognitivo-comportamentali: Per il bambino (Psicoeducazione, Child training) Per i genitori (Psicoeducazione, Parent training) Per la scuola (Psicoeducazione, terapia comportamentale) Terapie Farmacologiche: Psicostimolanti (metilfenidato, d-amfetamina, pemolina) Clonidina/guanfacina Desimipramina/Imipramina Atomoxetina L’utilizzo dei farmaci è raccomandabile in tutti i casi di ADHD moderato o severo L’intervento multimodale si è dimostrato più efficace del solo trattamento farmacologico

Psicostimolanti Rappresentano la terapia più efficace per l’ADHD Il Metilfenidato (Ritalin) è il più utilizzato Agiscono sui trasportatori delle monoamine modulando la quantità di dopamina (e noradrenalina) nello spazio intersinaptico Tasso di risposta 75-90 % Controversie: Arresto / ritardo della crescita Tics Tossicità Cognitiva Abuso Uso in adolescenza

Efficacia degli interventi Normalizzazione sintomatica nello studio MTA Trattamento standard CBT MED MED + CBT MTA Cooperative Group Arch. Gen. Psychiatry 1999

Atomoxetina Blocca in maniera altamente specifica il re-uptake della noradrenalina (inibitore selettivo del trasportatore della NA) Ha bassa affinità per altri trasportatori neuronali Farmaco sviluppato esplicitamente per l’età evolutiva Tasso di risposta 70% Efficacia a breve e lungo termine dimostrata Atomoxetine has a high selectivity and affinity for the norepinephrine transporter. It has little or no activity on other neurotransmitters. The low affinity for other neuronal transmitters indicates a low potential for side effects associated with activity at these receptors. References: Michelson D, Faries D, Wernicke J, Kelsey D, Kendrick K, Sallee FR, Spencer T. Atomoxetine in the treatment of children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder: a randomized, placebo-controlled, dose-response study. Pediatrics 2001;108:E83. Available from: URL: http://www.pediatrics.org/cgi/content/full/108/5/e83. Spencer T, Biederman J, Heiligenstein J, Wilens T, Faries D, Prince J, Faraone SV, Rea J, Witcher J, Zervas S. An open-label, dose-ranging study of atomoxetine in children with attention deficit hyperactivity disorder.J Child Adolesc Psychopharmacol 2001;11:251-265.  Kratochvil CJ, Bohac D, Harrington M, Baker N, May D, Burke WJ. An open-label trial of tomoxetine in pediatric attention deficit hyperactivity disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol 2001;11:167-170. 

Atomoxetine Relapse Prevention study placebo (n=124) ATX (n= 292) ATX (n=81) placebo (n=82) atomoxetine (n=604) 40 Wks 1 Wk 10 Wks 2 Wks 58 Wks Buitelaar ECAP 2004 Buitelaar Biol.Psych. 2006 Michelson JAACAP 2004

Tollerabilità ed eventi avversi MHRA 2005 MHRA (Medicines and Health Care Products Regulatory Agency) in UK, raccoglie le segnalazioni spontanee su problemi insorti i persone in terapia con farmaci. Basandosi sui dati delle segnalazioni spontanee in UK i più comuni eventi avversi di metilfenidato e atomoxetina sono molto simili ed includono: Nausea Vomito, Cefalea Irritabilità / aggressività Altri eventi avversi da monitorare: movimenti involontari, tossicità cognitiva (overfocusing), disforia, dispercezioni, ritardo di crescita. Nella gran parte dei casi, tali effetti indesiderati sono lievi e recedono rapidamente alla sospensione della terapia

Eventi avversi rari ma gravi Sulla base delle Segnalazioni Spontanee, sono stati messi in evidenza una serie di eventi avversi inattesi e rari per Atomoxetina, successivamente rivalutati in maniera rigorosa anche per gli Stimolanti: Aritmie cardiache Insufficienza epatica acuta Convulsioni Ideazione Suicidaria

Il Registro Nationale per l’ADHD

La storia giugno 2002 - CD SINPIA: approvazione “Linee Guida per la diagnosi e la terapia farmacologica del Disturbo da Deficit Attentivo con Iperattività (ADHD) in età evolutiva” marzo 2003 - Consensus Conference di Cagliari luglio 2003 - Commissione Unica del Farmaco (CUF): Decreto sul MPH: riclassificazione (dalla tabella I alla tabella IV) e approvazione per il suo uso nel trattamento dell’ADHD Il Ministero della Salute con proprio Decreto del 22 luglio 2003 (pubblicato sulla G.U. n.230 del 3 ottobre 2003) ha istituito il Registro Nazionale del Metilfenidato operativo dal momento della sua commercializzazione in Italia Il Comitato Tecnico Scientifico dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) con Deliberazione del 15 febbraio 2005 ha autorizzato l’immissione in commercio del Metilfenidato Cloridrato (Ritalin ®) con l’indicazione terapeutica per i “Disturbi dell’Attenzione con Iperattività” Il Consiglio di Amministrazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in data 8 marzo 2007 ha approvato l’autorizzazione per l’immissione in commercio del Metilfenidato Cloridrato (Ritalin ®) e dell’Atomoxetina (Strattera ®) per il trattamento della Sindrome da “Deficit di Attenzione con Iperattività”

Gli obiettivi Standardizzare le procedure diagnostiche a livello nazionale (rete di Centri di Riferimento Regionali) Monitorare le prescrizioni farmacologiche terapia combinata (farmacologica con interventi psicoeducativi) farmacoterapia prescritta quando realmente necessaria Monitorare l’efficacia e la sicurezza dei famaci eventi avversi Raccogliere dati epidemiologici sulla terapia dell’ADHD nel medio e lungo termine (appropriatezza dell’uso dei farmaci, sicurezza, co-morbidità, farmaci concomitanti) Strumento di Farmacovigilanza e di Prevenzione dell’abuso e uso incongruo

Protocollo del Registro Popolazione di riferimento Bambini e Adolescenti di eta` compresa tra 6 e 18 anni con diagnosi di ADHD e indicazione al trattamento con Metilfenidato Procedure Valutazione e diagnosi presso i Servizi di NPI territoriali e presa in carico del bambino con gli interventi integrati (scuola, famiglia, contesti di vita) Invio presso i Centri di riferimento regionali per la eventuale prescrizione di una terapia farmacologica Conferma ipotesi di terapia farmacologica, inizio terapia e arruolamento nel Registro da parte del Centro di riferimento Periodo di attività del Registro Bambini e adolescenti che assumono una terapia per l’ADHD saranno seguiti per almeno 2 anni Valutazione degli outcomes a 12 e a 24 mesi dall’attivazione del registro

17 Ipotesi di terapia farmacologica Servizi territoriali NPIA Presa in carico e scelta di interventi conseguenti: scuola, famiglia, contesti di vita Bambino con sintomatologia Famiglia Diagnosi ADHD Scuola Psicologo Servizi Sociali Pediatra se necessario Ipotesi di terapia farmacologica Soggetti già in trattamento farmacologico prima dell’attivazione del Registro Centro NPIA di riferimento per l’attivazione del percorso diagnostico-terapeutico dell’ADHD Conferma della diagnosi o della proposta di terapia farmacologica SI, attivazione Registro NO area di Aruolamento e Follow-Up area di Registrazione e valutazione diagnostica Ha già assunto o sta assumendo farmaci senza significativi effetti collaterali? Prima somministrazione del farmaco in ambiente clinico NO esito negativo Il Centro indica NPIA e PdF che dovranno seguire il paziente SI esito positivo Piano terapeutico - Prima prescrizione - Follow up ravvicinato nel primo mese - Coordinamento con territorio Servizi territoriali NPIA Follow up neuropsichiatrico Prescrizioni successive Proseguimento presa in carico complessiva Dati per registro PdF Follow up pediatrico Prescrizioni successive Dati per registro Centro NPIA di riferimento Follow up semestrale Dati per registro Coordinamento con territorio 17

Registrazione del bambino (Centri di Riferimento Regionali di NPI) Arruolamento Dati demografici Anamnesi personale e familiare Trattamenti precedenti o in corso Valutazione diagnostica Valutazioni sul bambino, Questionari per genitori e insegnanti Esame obiettivo e neurologico Diagnosi e Consenso Informato Registrazione Pediatra di libera scelta, Neuropschiatra Infantile Trattamenti Farmaci Interventi Psicologici Eventi avversi

Follow-up mensili (Pediatra, Medico, Specialista NPI) Valutazione Colloquio clinico Esame obiettivo e neurologico Peso Altezza Pressione arteriosa Frequenza cardiaca ECG, EEG, RMN (facoltativi) Terapie farmacologiche Farmaci per l’ADHD (dose e dosaggio effettivamente assunto) Altri farmaci Eventi avversi Effetti indesiderati Scheda Sospetta reazione avversa

Scheda Esame obiettivo e neurologico

Follow-up semestrali (Centro di NPI) Valutazione Valutazioni sul bambino, Questionari per genitori e insegnanti Esame obiettivo e neurologico Valori di crescita e parametri vitali Peso Altezza Pressione arteriosa Frequenza cardiaca (ECG fortemente raccomandato, EEG, MRI quando appropriato) Terapie farmacologiche Farmaci per l’ADHD (dose e dosaggio effettivamente assunto) Altri farmaci Interventi comportamentali Eventi avversi

I primi 12 mesi di attività Centri di Riferimento Accreditati dai Governi Regionali 130 Attivi (almeno 1 paziente) 76 Attivi con piu` di 20 pazienti in terapia 23 Pazienti Registrati 977 Arruolati (almeno 1 prescrizione) 777

Diagnosi e Severità (procedure di valutazione)

Sottotipi ADHD e Comorbidità N. % ADHD-I 85 10.9 ADHD-C 661 85.1 ADHD-H 31 4.0 Totale 777 100 Disturbi associati N. % Disturbo Oppositivo-Provocatorio 380 47.9 D. Apprendimento 362 46.6 D. Ansia 117 15.1 Depressione 65 8.4 D. della Condotta 58 7.5 Associazioni di comorbidità N. % un solo tipo 337 43.4 Due tipi 231 29.7 Tre o piu` 59 7.6 Nessuna comorbidità 150 19.3

Interventi Psicoeducativi % Counseling 445 58.6 Parent Training 300 38.2 Child Training 208 26.8 Altro 179 23.0 Terapia cognitivo-comportamentale 174 21.0 Psicoterapia psicodinamica 92 11.8 Terapia familiare 64 8.2

Stratificazione per Età e Terapia *Esclusi 7 pazienti arruolati con altre terapie non specificate 56.1% Atomoxetina Metilfenidato 43.9%

Parametri vitali MPH ATMX

Parametri di crescita Nessun significativo effetto su peso, altezza e velocità di crescita nei primi 6 mesi di follow-up Periodo breve per poter valutare gli effetti sulla crescita?

Motivi di interruzione dei farmaci MPH (n=18) ATMX (n=49) Totale (n=67) Miglioramento clinico 3 8 11 Mancanza di efficacia 4 15 19 Eventi avversi 1 12 Decisione pz/genitore 9 21 Scarsa compliance / perso ai FollowUp

Eventi avversi che hanno portato a interruzione della terapia MPH (n=4) ATMX (n=10) Total (n=14) Ideazione Suicidaria 1 Cambio di personalità Inappetenza 2 Afasia (1)* Tachicardia Ipotensione Allungamento QT Ipomania Convulsioni Rash Disturbi gastrointestinali Paralisi vescicale

ECG e sicurezza cardiovascolare Pazienti ECG effettuato ECG (anomalie) Arruolamento 770 none Follow up 6º mese 165 142 (86.1%) 9 Alterazioni ECG MPH ATX Blocco incompleto branca dx 2 Aritmia sinusale 1 Bradicardia sinusale Tachicardia sinusale Anomalia recupero dell’onda U Ritardo di conduzione dx 31

Implicazioni cliniche È la prima rete nazionale formale in Neuropsichiatria Infantile È un importante strumento di Farmacovigilanza Sembra essere efficace nel verificare: Appropriatezza dei criteri diagnostici Appropriatezza delle prescrizioni farmacologiche Terapie multimodali Co-morbidità e trattamenti associati Reazioni avverse

Limiti Bias Regionali per i Centri di Riferimento e Servizi territoriali NPI Differenze in Organizzazione dei Servizi Dotazioni Personale & tecnologie Procedure/ Tradizioni Pediatri e Medici di Famiglia Fattore età: abilità informatiche/ esperienza internet Esclusi dal registro Minori con MPH a rilascio prolungato (importazione dall’estero) Giovani adulti (metilfenidato) Numero di pazienti ancora piccolo Breve durata Disturbo cronico

Grazie per l’attenzione

Effetti indesiderati degli stimolanti Più frequenti, in genere modesti e facilmente gestibili: insonnia ridurre/evitare la dose nel tardo pomeriggio d. gastrointestinali somministrare il farmaco dopo i pasti inappetenza somministrare il farmaco dopo i pasti Meno frequenti: Rash cutaneo, nausea, cefalea, vertigini, cambiamenti della pressione arteriosa, movimenti involontari (tics), idee ossessive, allucinazioni, variazione del tono d’umore, aumento/diminuzione dell’eloquio, ansia, eccessiva euforia, irritabilità, tristezza (disforia).

Domande Registro per tutti i casi di ADHD? NO (ma per le regioni ancora inadempienti o ritardatarie, il sistema è pronto) Monitoraggio Cardiovascolare (allungamento QT, ipertensione, tachicardia, morte improvvisa, altri disturbi cardiaci)? SI (ma considerare la natura volontaria della raccolta di informazioni) Effetti Cerebrovascolari / neuropsichiatrici? SI (ma il numero di pazienti è ancora piccolo) Effetti su velocità di crescita e maturazione sessuale? Possibili (breve durata; informazioni sugli stadi di Tanner non raccolte)

Eventi avversi cardiovascolari Metilfenidato Segnalazioni spontanee di palpitazioni, aritmia, cianosi e tachicardia (come riportato nelle informazioni di prodotto del MPH). Rari casi di arterite cerebrale in bambini che assumevano metilfenidato (Thomall 2006; Schteinschnaider 2000; Trugman 1988) Sette casi documentati di Morte improvvisa in bambini che assumevano metilfenidato (FDA 2005; corrispondenti a circa 1 su 10 milioni di prescrizioni)

Stratificazione Centri e Pazienti per Regione