Cannabis Ricreazionale e Cannabis Medicinale Cannabis Ricreazionale e Cannabis Medicinale. Basi Molecolari della Differenza Alberto Minassi,1 Giovanni Appendino1 e Vincenzo Di Marzo2 1 DISCAFF,Università del Piemonte Orientale, Novara 2 Endocannabinoid Research Group, Pozzuoli (NA)

La Cannabis come pianta ambivalente: Farmaco e/o droga? Piante con potenzialità di uso ricreazionale/stupefacente o voluttuario hanno avuto un ruolo importante nella ricerca biomedica, fornendo farmaci essenziali o leads farmaceutici per la loro scoperta La Cannabis ha un uso millenario come pianta medicinale. Prima dell’inizio del periodo proibizionististico nel 1937, aveva una trentina di indicazioni ufficiali, incluse patologie difficile da trattare ancora oggi, quali dolore cronico, malattie neurodegenerative, anoressia ed insonnia. La Cannabis è tuttavia stata a lungo “dimenticata” come pianta medicinale, relegandola nel campo delle droghe ricreazionali. Gli studi recenti di chimica e farmacologia danno supporto alla ricca letteratura anedottica sugli effetti terpeutici della Cannabis, ed hanno portato ad una sua rivalutazione come pianta medicinale.

Piante medicinali ad uso stupefacente: Papavero da oppio

Piante medicinali ad uso stupefacente: Coca

Piante medicinali ad uso stupefacente: Stramonio

Piante medicinali ad uso voluttuario: Caffè

Piante medicinali ad uso voluttuario: Tabacco

La Cannabis come sistema complesso Nella Cannabis non esiste un singolo principio attivo, ma un fitocomplesso, la cui proprietà biologiche non sono ricondubili ad un costituente singolo La Cannabis ha un metabolismo “plastico”, caratterizzato da estrema varietà di espressione. Non esiste una singola Cannabis, ma tante Cannabis, a profilo chimico diverso

I recettori dei fitocannabinoidi come sistema complesso I composti attivi della Cannabis si comportano da agonisti solo parziali (attivano “ma non troppo”) e interferiscono a vicenda sulla loro azione biologica (effetto entourage, interazioni farmacocinetiche) Il sistema cannabinoide è “diffuso” e coordina le risposte di altri sistemi, con azione più regolatrice che effettrice

I (Fito)Cannabinoidi I principi attivi della Cannabis sono dei meroterpeni detti (fito)cannabinoidi I (fito)cannabinoidi derivano dalla combinazione di un elemento terpenico ad un fenolo di tipo chetidico, l’olivetolo

L’albero genealogico dei cannabinoidi. Il cannabigerolo come patriarca La combinazione di acido olivetolico e geranilpirofosfato general il pre-cannabigerolo, da cui originano poi tutti gli altri cannabinoidi

Una complicazione in più… I composti presenti originariamente nella Cannabis hanno un carbonio carbossilico sulla componente olivetolica (posizioine 2). Il carbonio addizionale è perso per riscaldamento THC, CBD, CBC….. non sono composti naturali, ma artefatti di estrazione!!

L’elaborazione del cannabigerolo può generare composti diversi Il cannabigerolo può ciclizzare con intervento dell’ossidrile fenolico della componente olivetolica, generando cannabicromene o, dopo ossidazione benzilica, con intervento del legame terminale della componente terpenica, generando cannabidiolo

Il cannabidiolo può essere (formalmente) ulteriormente ciclizzato a THC La trasformazione di CBD in THC non è mai stata dimostrata in vivo. Il cannabigerolo è probabilmente direttamente ciclizzato a THC, mediante un processo di doppia ciclizzazione ossidativa.

La degradazione ossidativa del THC genera il cannabinolo Il cannabinolo è stato il primo cannabinoide ottenuto in forma pura ed elucidato strutturalmente Il cannabinolo attiva CB1 e CB2, ma è notevolmente meno attivo di THC (4-10 volte)

Relazioni biogenetiche dei fitocannabinoidi La ciclizzazione di CBG a CBD o THC dipende da isoforme diverse di uno stesso enzima, corrispondenti a due alleli, BD e BT. La frequenza dei due alleli porta a piante che contengono prevalentemente CBD, THC od una miscela dei due composti

Cannabis ricreazionale e Cannabis medicinale hanno diverso profilo cannabinoide La Cannabis ricreazionale è “ottimizzata” in THC, il suo costituente psicotropo La Cannabis medicinale contiene miscele di cannabinoidi, che modificano l’azione del THC, attenuandone gli effetti psicotropi ed ampliandone il campo di azione biologica

I bersagli biologici dei (fito)cannabinoidi I (fito)cannabinoidi interagiscono con recettori ed enzimi specifici, modificando in modo reciproco la loro azione, sia a livello farmacodinamico che famacocinetico

I bersagli biologici dei (fito)cannabinoidi sono diversi Recettori metabotropici (la loro azione è mediata da secondi messaggeri): CB1, CB2 Recettori ionotropici (la loro azione è mediata da ioni): TRPV1, ANKTM1 Enzimi del sistema endocannabinoide: FAAH

Gli endocannabinoidi Gli endocannabinoidi sono dei composti endogeni che mimano l’azione del THC su recettori specifici. Gli endocannabinoidi sono dei derivati dell’acido arachidonico (esteri, ammidi, eteri) I due principali endocannabinoidi (AE e 2AG) sono rapidamente inattivati da FAAH

Effetti entourage dei (fito)cannabinoidi THC attiva CB1 e CB2 La usa azione è potenziata dall’ossidazione metabolica a 11-idrossiderivato, che penetra più facilmente nel cervello CBD inibisce il potenziamento metabolico bloccando l’ossidazione di THC a 11-OH THC. CBD “modera” l’azione psicotropa di THC, e mostra anche azione ansiolitica, benzodiazepino-simile

CBD e THC sono anche attivi su recettori chemestetici CBD attiva il recettore della capsaicina (TRPV1) e THC quello degli isocianati (ANKTM1). CBD inibisce la degradazione enzimatica di AE, che attiva non solo CBs, ma anche TRPV1 globalmente aumentando la componente “vanilloide” dell’azione biologica.

Conclusioni La cannabis e la sua azione biologica sono sistemi complessi, non riconducibili a singoli costituenti od singoli recettori biologici. Rispetto alla cannabis ricreazionale, quella medicinale ha composizione più complessa, ed è caratterizzato da: Attenuazione degli effetti psicotropi di THC Profilo farmacologico più ampio

La Cannabis medicinale come sfida scientifica e tecnologica Ottimizzazione del profilo fitochimico della pianta Produzione industriale della pianta Ottimizzazione della via di somministrazione (il fumo di Cannabis è irritante e ricco di catrame!) Formulazione degli estratti