I FLUOROCHINOLONI

Chinoloni di Ia generazione Acido piromidico Acido nalidissico (1962) R - Chinoloni di Ia generazione Acido piromidico Acido oxolinico Acido pipemidico Chinoloni di IIa generazione R Cinoxacina Rosoxacina Chinoloni di IIIa generazione F- in posizione R6 FLUOROCHINOLONI Chinoloni di IVa generazione F- in posizione R6 Molecole nuove FLUOROCHINOLONI RESPIRATORI

I FLUOROCHINOLONI aumento dell’attività antibatterica ACIDO NALIDISSICO NORFLOXACINA PIPERAZINA C aumento dell’attività antibatterica ampliamento notevole dello spettro antibatterico Infezioni respiratorie Infezioni urinarie Infezioni cute e tessuti molli Infezioni gastrointestinali Setticemie Infezioni sessualmente trasmesse caratteristiche farmacocinetiche peculiari diverse formulazioni

enoxacina ofloxacina levofloxacina ciprofloxacina CHINOLONI SHORT-ACTING AD AZIONE SISTEMICA E SPETTRO AMPIO enoxacina ofloxacina levofloxacina NORFLOXACINA C PIPERAZINA CHINOLONI SHORT-ACTING AD AZIONE SISTEMICA E SPETTRO AMPLISSIMO ciprofloxacina

Gram + infezioni oculari Infezioni urinarie e respiratorie OFLOXACINA Gram + infezioni oculari Infezioni urinarie e respiratorie LEVOFLOXACINA Attività aumentata notevolmente Polmoniti, bronchiti, infezioni tessuti molli CIPROFLOXACINA C La più alta attività nel suo gruppo Spettro d’azione tra i più vasti Emivita breve (3-4 h)

emivita molto prolungata (> 8 h) pefloxacina pefloxacina CHINOLONI LONG-ACTING AD AZIONE SISTEMICA E SPETTRO AMPIO lomefloxacina lomefloxacina sparfloxacina sparfloxacina emivita molto prolungata (> 8 h) rufloxacina fleroxacina Attività antibatterica più bassa Metabolizzato in norfloxacina Emivita molto prolungata Infezioni respiratorie e urinarie

Chinoloni di IVa generazione temafloxacina temafloxacina Chinoloni di IVa generazione ritirata nel 1992 dopo la sindrome da temafloxacina trovafloxacina trovafloxacina ritirata nel 1999 a causa dei gravi effetti epatici tosufloxacina grepafloxacina garenoxacina garenoxacina sitafloxacina sitafloxacina Pneumococchi betalattamino resistenti Batteri endocellulari Batteri privi di parete gemifloxacina molecole in fase di studio gatifloxacina moxifloxacina moxifloxacina fluorochinoloni respiratori Strep. Pneumoniae farmacocinetica infezioni comunitarie O F C H 3 N - attività antianaerobica

RELAZIONI STRUTTURA-ATTIVITA’ CH3- NH2- OH- 1 2 3 4 5 6 7 8 SITO DI LEGAME AL DNA SITO DI LEGAME ALL’ENZIMA DOMINIO DI AUTOASSEMBLAGGIO FARMACOFORO F N C H 3 H-, anello fuso F-, Cl- -OCH3, X8=N F

Bersagli dei fluorochinoloni Topoisomerasi di tipo II rottura e riunione di entrambi i filamenti di DNA ATP replicazione del DNA mancanza nelle cellule umane DNA girasi Topoisomerasi IV + FLUOROCHINOLONI DNA

Enzima DNA girasi A2B2 2 Gyr A + 2 Gyr B

DNA girasi B (ParE) DNA girasi A (ParC) taglio DNA C-term interazione chinoloni Asp426 Lys447 N-term legame e idrolisi ATP DNA girasi A (ParC) sito attivo N-term CAP interazione chinoloni e QRDR

Sito ATPasico di DNA girasi che lega AMP·PNP

Modello di topoisomerasi II

Aminoacidi implicati nella resistenza ai chinoloni

Meccanismo di azione della DNA Girasi

Interazione DNA-fluorochinoloni Interazione DNA-fluorochinoloni-DNA girasi DNA circolare subunità che legano ATP della DNA girasi 4 molecole di fluorochinolone subunità catalitiche della DNA girasi

Tossicita’ Blocco cyt-P450 Ben tollerati e poco tossici Fototossicità Pericolosità di impiego in età pediatrica Rari: tossicità renale, cardiaca, epatica

Conclusioni Sintesi di molecole nuove che abbiano caratteristiche farmacodinamiche, farmacocinetiche e tossicologiche ottimali.