IPERLIPOPROTEINEMIE Sono disturbi del metabolismo lipidico derivati da una accelerata sintesi o da una ritardata degradazione delle lipoproteine vettrici del colesterolo e dei trigliceridi L'importanza clinica delle iperlipoproteinemie deriva dal fatto che esse possono determinare patologie pericolose come l’aterosclerosi la pancreatite e l’infarto miocardico. Parallelamente a queste importanti patologie le iperlipoproteinemie determinano lo sviluppo di tutta una serie di patologie minori che possono indirizzare alla diagnosi della malattia: xantomi eruttivi, epatomegalia, splenomegalia

diagnosi di iperlipoproteinemia IPERLIPOPROTEINEMIE valutazione dei fattori di rischio (abitudini alimentari, sedentarietà, fumo, contraccettivi orali) anamnesi per smascherare eventuali familiarità della malattia (iperlipoproteinemie ereditarie) patologie minori analisi cliniche (diagnosi di iperlipidemia) diagnosi di iperlipoproteinemia elettroforesi delle lipoproteine definizione del quadro lipidemico: valutazione del colesterolo totale e dei trigliceridi determinazione del colesterolo associato alle HDL/LDL

difetti secondari difetti primari CLASSIFICAZIONE DELLE IPERLIPOPROTEINEMIE Le iperlipoproteinemie possono derivare da diverse cause: difetti secondari nelle quali l'aumento dei livelli plasmatici delle lipoproteine compare in seguito alla presenza di anomalie metaboliche. difetti primari nella sintesi o nella degradazione delle particelle lipoproteiche disordini multifattoriali, caratterizzati da modalità complesse di ereditarietà in cui molteplici geni varianti, ognuno dei quali possiede un debole difetto, interagiscono con fat-tori ambientali, determinando iperlipoproteinemie di diverso grado. disordini di un unico gene, che vengono trasmessi con semplici meccanismi dominanti o recessivi

difetti secondari malattie endocrine malattie metaboliche CLASSIFICAZIONE DELLE IPERLIPOPROTEINEMIE difetti secondari malattie endocrine malattie metaboliche malattie a base immunitaria iperlipoproteinemie indotte da farmaci compromissione della funzione renale compromissione della funzione epatica

difetti secondari, endocrini o metabolici CLASSIFICAZIONE DELLE IPERLIPOPROTEINEMIE difetti secondari, endocrini o metabolici

difetti secondari, indotti da sostanze chimiche, farmaci CLASSIFICAZIONE DELLE IPERLIPOPROTEINEMIE difetti secondari, indotti da sostanze chimiche, farmaci

difetti secondari, immunologici CLASSIFICAZIONE DELLE IPERLIPOPROTEINEMIE difetti secondari, immunologici

CLASSIFICAZIONE DELLE IPERLIPOPROTEINEMIE difetti secondari, compromissione della funzione renale, epatica, generale

disordini di un unico gene: disordini multifattoriali: CLASSIFICAZIONE DELLE IPERLIPOPROTEINEMIE difetti primari disordini di un unico gene: deficit familiare di lipoproteinlipasi deficit familiare di apoproteina CII ipercolesterolemia familiare (FH) deficit familiare di apolipoproteina B-100 (FDB) disordini multifattoriali: iperlipoproteinemia familiare tipo 3 (disbeta-lipoproteinemia familiare) ipercolesterolemia poligenica iperlipidemia a fenotipi multipli (iperlipidemia familiare mista) ipertrigliceridemia familiare

difetti primari ipertrigliceridemie: Iperlipidemie miste: CLASSIFICAZIONE DELLE IPERLIPOPROTEINEMIE difetti primari ipertrigliceridemie: deficit familiare di lipoproteinlipasi deficit familiare di apoproteina CII ipertrigliceridemia familiare Iperlipidemie miste: iperlipoproteinemia familiare tipo 3 (disbeta-lipoproteinemia familiare) iperlipidemia a fenotipi multipli (iperlipidemia familiare mista) ipercolesterolemie: ipercolesterolemia poligenica ipercolesterolemia familiare (FH) deficit familiare di apolipoproteina B-100 (FDB)

DEFICIT FAMILIARE DI LIPOPROTEINLIPASI modalità di trasmissione: autosomica recessiva frequenza: 1 : 100.000 patogenesi: gli individui malati sono omozigoti per una mutazione sul gene che codifica per la lipoproteinlipasi che impe- disce la normale attività dell’enzima. Il difetto è di tipo qualitativo piuttosto che quantitativo (l'enzima c'è ma non è attivo). Quadro clinico: Il paziente, spesso un'adolescente, riporta dolori addominali (dovuti a pancreatite), presenta xantomi eruttivi, epato-splenomegalia. Se non curata, la malattia può dare gravi problemi a causa dei ripetuti episodi di pancreatite che possono sfociare nella compromissione della funzione dell'organo.

xantomi GLI XANTOMI cutanei tendinei sottoperiostei fasciali piano tubero-eruttivo eruttivo tuberoso palpebrale (xantelasma) cutanei tendinei sottoperiostei fasciali aponevrotici xantomi

DEFICIT FAMILIARE DI LIPOPROTEINLIPASI Non si sviluppa mai aterosclerosi. La mancata attività della lipoproteinlipasi detemina un accumulo di chilomicroni (iperchilomicronemia) e quindi dei trigliceridi (ipertrigliceridemia) Diagnosi differenziale: Una prima diagnosi può essere fatta smascherando l'iperchilomicronemia, viene confermata dalla diagnosi di trigliceridemia e deve poi essere distinta dal deficit familiare di APO CII. Trattamento: Dieta povera di grassi, per mantenere i livelli di trigliceridi a digiuno sotto i 1000 mg/dl. Per raggiungere la normale introduzione calorica si integra la dieta con acidi grassi a catena media, che non vengono incorporati nei chilomicroni. In caso di pancreatite fulminante è utile la trasfusione di plasma.

DEFICIT FAMILIARE DI APOPROTEINA C-II modalità di trasmissione: autosomica recessiva frequenza: rarissima patogenesi: gli individui malati sono omozigoti per una mutazione che impedisce la produzione dell'apoproteina C-II. Il difetto genico è di tipo quantitativo Quadro clinico: Si presenta del tutto simile a quello del deficit di lipoproteinlipasi, con un accumulo di chilomicroni e VLDL. Solitamente la malattia si manifesta in età più avanzata e gli xantomi sono più rari. Non si conoscono le ragioni di queste differenze. Diagnosi: La diagnosi differenziale dal deficit famigliare di lipoproteinlipasi viene effettuato con l'elettroforesi delle lipoproteine, con la quale si smaschera l'assenza dell'apo-C-II.

IPERPROTEINEMIA FAMILIARE TIPO 3 (DISBETALIPOPROTEINEMIA) modalità di trasmissione: autosomica recessiva frequenza: 2-3 : 10.000 patogenesi: gli individui malati sono omozigoti per una mutazione che interessa il gene codificante per la apoE. Per ma- nifestarsi la malattia necessita però di altre anomalie primitive o secondarie del metabolismo lipoproteico. Il gene per l'apoE è polimorfo. Esistono tre alleli, ognuno dei quali codifica per una isoforma di apo E. Tra queste E2 è caratterizzata da una bassa affinità per i recettori delle LDL e dei chilomicroni remnants a livello epatico: E2 E2 E2 E3 E3 E3 E2 E4 E3 E4 E4 E4 E2 E3 E4 frequenza: (0.12) (0.75) (0.13)

L'ipoproteinemia tipo 3 sorge solo con omozigosi E2. IPERPROTEINEMIA FAMILIARE TIPO 3 (DISBETALIPOPROTEINEMIA) L'ipoproteinemia tipo 3 sorge solo con omozigosi E2. Nella popolazione mondiale la frequenza di questo genotipo e di 1:100, mentre la malattia si manifesta in 2-3 individui ogni 10.000 sani. Ne risulta che solo il 2-3% degli omozigoti E2 sviluppa malattia sintomatica. La maggior parte degli omozigoti E2 sembra essere in grado di compensare il deficit. In coloro che manifestano la malattia si può sempre smascherare un altro difetto ereditario del metabolismo delle lipoproteine oppure costoro sono affetti da patologie come ipotiroidismo, diabete mellito od obesità.

IPERPROTEINEMIA FAMILIARE TIPO 3 (DISBETALIPOPROTEINEMIA) Quadro clinico: La mancata captazione a livello epatico di IDL fa aumentare i livelli di LDL ( e quindi di colesterolo) ematici. La mancata captazione di chilomicorni remnants determina invece un aumento di trigliceridi. (ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia entrambe sopra i 300 mg/dl). Presenza di Xantomi. Diagnosi: Gli xantomi, i livelli ematici di lipidi e l'elettroforesi delle lipoproteine possono indirizzare la diagnosi, che va comunque con-fermata con isoelettrofocalizzazione delle apoproteine (le tre isoforme di Apo E possono essere separate ed identificate con questa tecnica) Trattamento: Essendo la maggior parte dei pazienti affetti anche da patologie secondarie, va per prima cosa smascherata e curata un eventuale ipotiroidismo subclinico, oppure il diabete o l'obesità. Già questo tipo di terapia abbassa notevolmente i livelli lipidici. Particola-re cura va posta ovviamente anche al tipo di dieta.