CORSO DI MODELLI DI SISTEMI BIOLOGICI LAUREA IN INGEGNERIA CLINICA E BIOMEDICA

I MODELLI EPIDEMIOLOGICI I modelli epidemiologici sono essenzialmente modelli predittivi e descrivono il diffondersi di una epidemia in una popolazione. Modello base Ipotesi: - Si considera una popolazione chiusa -La dimensione della popolazione N è costante -Si considerano tre categorie di individui: Suscettibili: Individui che possono contrarre la malattia (x) Infetti: Malati non diagnosticati (y) Rimossi: Malati diagnosticati e allontanati dalla popolazione (z) Equazioni del modello base dx/dt = -  xy/N* dy/dt =  xy/N -  y dz/dt =  y * Nel tempo dt un infetto avrà  dt contatti di cui solo una percentuale x/N darà origine a nuovi infetti x(0) = N-b y(0) = b z(0) = 0 x + y + z = N  tasso di contagio  (tempo -1 )   tasso di rimozione (tempo-1) La variabile misurata è la z, in particolare la w=dz/dt

I MODELLI EPIDEMIOLOGICI: IL MODELLO BASE Parametri di interesse epidemiologico: Tasso di riproduzione dell’epidemia Dividendo dx/dt per dz/dt si ottiene: dx/dz = -(  )x/N Che risolta per separazione di variabili dà: x(z) = (N-b) e - z/N con  tasso di riproduzione dell’epidemia. L’epidemia si verifica se >1. Infatti si consideri la dy/dt all’istante iniziale (t = 0). In questo istante x  N. Perchè l’epidemia si sviluppi si deve avere dy/dt| 0 = (  ) b/N > 0 da cui  > 0  >1 Intensità dell’epidemia i=s/N E’ la percentuale di individui della popolazione che si sono ammalati durante l’epidemia. Si ricava considerando la x(z) per t  . In t =  si ha x(  ) = N(1-i) y(  ) = 0 z(  ) = Ni Per cui, dall’espressione della x(z), si ha: N(1-i) = (N-b) e -  i Da cui  = -ln[(1-i)/(1-  )]1/i o per  molto piccolo  =-ln(1-i )/i Se i è piccolo si può effettuare un’espansione in serie per cui si ottiene i  2( -1) Altezza della curva epidemica E’ il massimo della curva w = dz/dt (wc). Imponendo dw/dt = 0 si ha xc=N/ dalla x(z) si ottiene zc= Nln  Si ha quindi wc =  yc =  (N-xc-zc) =  (N-N/ -Nln / ) =  N( ln )

I MODELLI EPIDEMIOLOGICI: IL MODELLO BASE L’integrale di Kendall Serve a determinare il tempo in cui si otterrà un determinato valore z*. Si ottiene dalla dz/dt =  y =  (N-z-x) =  (N-z-(N-b) e - z/N ) Risolvendo per divisione di variabili:  t* = 1/   0 z* dz/(N-z-(N-b) e - z/N ) Di particolare interesse è la predizione dell’istante tc in cui si ha il massimo dell’epidemia. L’integrale di Kendall è in generale risolubile solo numericamente. Spesso l’integrale di Kendall viene posto in una forma un pò diversa effettuando la trasformazione di variabile z = Nv, che porta a:  t =  0  dv/(1-v-(N-  ) e - v ) = K(  ;,  ) con  = z*/N Stima dei parametri del modello base Assumendo noti, da una precedente epidemia, i valori di i=s/N e di wc=h, dalle equazioni: =  = - {ln(1-s/N)}/s/N,  (1 – -1 – -1 ln ) = h/N si può calcolare dalla prima equazione,  dalla seconda e  come 

I MODELLI EPIDEMIOLOGICI: MODELLO BASE CON IMMUNITA’ Si deve considerare che in una epidemia esiste sempre una percentuale di individui che, per vari motivi, può risultare immune. Di questo si può tenere conto, nel modello base, con una modifica delle condizioni iniziali che diventano: x(0) =  (N-b)y(0) = b z(0) = (1-  )(N-b) Si possono ricavare parametri ed equazioni analoghe a quelle del modello base: x(z) =  (N-b)e -( /N) { z-( N-b)(1-  ) } o se b<<N x(z) =  Ne -( /N) { z-N(1-  ) } e la condizione per lo sviluppo dell’epidemia è  >1 per b molto piccola. Se l’intensità dell’epidemia è i=s/N si ottiene, sostituendo i valori finali {  N-s, 0, (1-  )N+s }, nella seconda espressione della x(z):  = i /( 1-e -  i ). Il centro dell’epidemia si ha ancora per xc = N/, zc = N -1 ln(  ) + N(1-  ) e h = wc =  yc =  (N-xc-zc) = N  {  ln(  )} Da queste equazioni conoscendo i e wc si possono ricavare  e . p= N -1 ln(  ) Per ottenere un terzo parametro, ad esempio , si deve avere un’ulteriore equazione che si può ricavare considerando l’asimmetria dlla curva epidemica. Se  è abbastanza grande, detto p il numero dei rimossi fino al centro della curva epidemica si ha : zc=z(0)+p=N(1-  )+p p= N -1 ln(  ) Si hanno quindi tre equazioni nelle tre incognite 

I MODELLI EPIDEMIOLOGICI: IL MODELLO BASE - Stima del numero iniziale dei suscettibili dx/dt = -  xy/N dy/dt =  xy/N -  y dz/dt =  y x(0) = a y(0) = b z(0) = c -  < t ≤ 0 x + y + z = N Consideriamo le equazioni per t  0, si può assumere x  a da cui: dx/dt = -  ay/N dy/dt =  ay/N -  y = (  a/N-  )y dz/dt =  y x(0) = a y(0) = b z(0) = c -  < t ≤ 0 x + y + z = N Risolvendo l’equazione relativa alla y e poi a x si ha: y(t) = be (  a/N-  ) t x(t) = a +  ab [1 - e (  a/N-  ) t ] N(  a/N-  ) Asintoticamente: x(-  ) = a+b/(1-N/ a) che rappresenta una stima per eccesso del valore dei suscettibili all’inizio dell’epidemia.

I MODELLI EPIDEMIOLOGICI: IL MODELLO A DUE POPOLAZIONI Si considerino due popolazioni con un tasso di migrazione  fra le due. Si hanno le seguenti ipotesi: L’epidemia ha inizio nella popolazione 1 da cui viene trasmessa alla 2 Il tasso di migrazione è abbastanza piccolo da poter trascurare tutti i flussi migratori tranne quello degli infetti dalla popolazione 1 alla 2. dx1/dt = -  x1y1/N1 dy1/dt =  x1y1/N1 –  y1 –  y1 dz1/dt =  y1 x1(0) = a1 y1(0) = b1 z1(0) = c1 dx2/dt = -  x2y2/N2 dy2/dt =  x2y2/N2 –  y2 +  y1 dz2/dt =  y2 x2(0) = a2 y2(0) = b2 z2(0) = c2 Si può in prima istanza assumere che l’epidemia inizi nella popolazione 2 quando nella popolazione 1 è già quasi alla fine. In questa ipotesi si può considerare, posto pari ad s 1 =N 1 i 1 il numero dei rimossi alla fine dell’epidemia in 1, la migrazione  y 1 si può pensare concentrata al centro della curva epidemica con y 1 =  --1 s 1. Il sorgere dell’epidemia in 2 si può considerare iniziare al centro della curva epidemica della popolazione 1 con le condizioni iniziali: x 2 (0) = a 2 = N 2  2 y 2 (0) = b 2 =  -1 s 1 z 2 (0) = c 2 = N 2 (1-  2 )

I MODELLI EPIDEMIOLOGICI: IL MODELLO A DUE POPOLAZIONI Si può quindi considerare solo la popolazione 2, come una singola popolazione, con le condizioni iniziali indicate e con N = a+b+c ed  = b/(a+b+c) Si ottiene quindi: x(t) = a e - (z-c)/N dz/dt =  y =  (N-z-x) =  {N-z- a e - (z-c)/N } Un’approssimazione migliore può essere ottenuta considerando per per gli infetti della popolazione 2 l’espressione: dy2/dt = (  )y2 +  y1con y1(t) = A exp {-(t-T) 2 /2  2 }y2(0)=0  2  Dove T è il centro della curva epidemica della popolazione 1, A = s1/  (s1 essendo l’area della curva epidemica w1),  = s1/(h  2  ) con h pari al picco della curva epidemica w1.

MODELLI EPIDEMIOLOGICI: MODELLI SIR e SIRS MODELLO SIR : Il modello SIR si ricava dal modello base introducendo il tasso di natalità della popolazione e il tasso di mortalità (indipendente dall’epidemia). Nell’ipotesi che durante l’epidemia il numero di individui della popolazione rimanga costante e pari ad N, tali tassi dovranno essere assunti uguali e pari a . Il numero di suscettibili, infetti e rimossi viene inoltre normalizzato rispetto alla dimensione della popolazione. Si avrà quindi, posto: S = x/NI = y/NR = z/NS + I + R = 1 NdS/dt = -  SNIN/N +  N –  SN dS/dt = -  SI +  –  SS(0) = a NdI/dt =  SNIN/N –  IN –  IN dI/dt =  SI- (  ) I I(0) = b NdR/dt =  IN –  RN dR/dt =  I-  RR(0) = c MODELLO SIRS: Nel modello SIRS viene introdotto il concetto di immunità temporanea. Si verifica quindi un ritorno dai rimossi ai suscettibili con tasso . Si ha quindi: dS/dt = -  SI +  –  S +  R dI/dt =  SI- (  ) I dR/dt =  I-  R -  R S(0) = aI(0) = bR(0) = c

MODELLI EPIDEMIOLOGICI: MODELLI SIR e SIRS ANALISI DI STABILITA’ PER IL MODELLO SIR Dal momento che le tre variabili S, I, R sono legate fra loro dal vincolo S + I + R =1, per l’analisi della stabilità possiamo considerare solo due delle tre equazioni essendo una dipendente dalle altre si ha quindi: dI/dt =  SI-(  =  (1-I-R)I – (  )I = 0 dR/dt =  I-  R = 0 Da cui si ottiene R =  I/ . Sostituendo nella prima equazione, si ottengono i due punti di equilibrio: I = 0 R = 0 (punto di equilibrio banale)e I =  ( -1)/  R=  ( -1)/  con  =  Per lo studio dela stabilità (nell’intorno di tali punti di equilibrio) occorre linearizzare il sistema rispetto ad ognuno dei due punti di equilibrio e ricavare gli autovalori del sistema linearizzato. Si ha quindi: d(I*+  I)/ dt = f(I*,R*) +  f/  I |*  I +  f/  R|*  R  (I*+  I)/  t = g(I*,R*) +  g/  I |*  I + +  g/  R|*  R Dove g ed f sono i secondi membri delle equazioni non lineari dI/dt e dR/dt ed I* R* è il punto di equilibrio. Considerando che f e g nel punto di equilibrio sono uguali a zero si ottiene d(  I)/dt =  f/  I |*  I +  f/  R|*  R d(  R)/dt =  g/  I|*  I +  g/  R|*  R

MODELLI EPIDEMIOLOGICI: MODELLI SIR e SIRS ANALISI DI STABILITA’ PER IL MODELLO SIR – Punto di equilibrio (0,0) Si ottiene:   I/  t = [  – (  )]  I   R/  t =  I -   R Gli autovalori corrispondenti risultano essere:s1 =  s2 = -  Tali autovalori risultano negativi se  cioè 1<0. In tal caso il punto di equilibrio (0,0) è asintoticamente stabile. ANALISI DI STABILITA’ PER IL MODELLO SIR – Punto di equilibrio (  ) Si ottiene:   I/  t = -  ( -1)  I -   R   R/  t =   I -  R Gli autovalori corrispondenti risultano essere:s1,2 = -  /2 ±  {(  /2) 2 -  ))} Il caso in cui  <1 non è realistico in quanto in questo caso i valori di I ed R nel punto di equilibrio sarebbero <0 ( cosa non possibile perchè tali variabili sono relative ad un numero di individui). Per  bisogna distinguere due casi :Se la quantità sotto radice {  } è maggiore di zero essa è comunque <  /2 in quanto si ha una quantità positiva pari a  che si sottrae a (  /2) 2 e quindi s1,2 <0. Se {  }<0 si avranno due autovalori complessi e coniugati con Re<o. In entrambi i casi il punto di equilibrio è asintoticamente stabile (ENDEMIA)

MODELLO EPIDEMIOLOGICO DELLA DIFFUSIONE DELL’AIDS I primi modelli matematici relativi alla diffusione della Sindrome da Immunodeficienza Acquisita (AIDS) furono sviluppati verso la metà degli anni 80 negli Stati Uniti con riferimento alla popolazione di individui omossessuali delle città di Los Angeles, San Francisco e New York, presso le quali erano stati diagnosticati i primi casi di questa epidemia e collegata con le abitudini sessuali. Considerando i percorsi tipici per ogni epidemia: 1. Suscettibili  Incubazione  Infezione  Post-Infezione  Diagnosi 2. Suscettibili  Immunità 3. Suscettibili  Incubazione  Infezione  Immunità 4. Suscettibili  Incubazione  Infezione Cronica Nei primi modelli sono stati considerati solo il percorso 1, relativo agli individui diagnosticati, e i percorsi 2 e 3 per i non diagnosticati. Non è stato preso in considerazione il percorso 4 in quanto non si aveva evidenza, anche per i tempi relativamente lunghi delle varie fasi in questa epidemia, di portatori cronici della patologia. In effetti anche il percorso 3, che pure è stato considerato, non aveva una evidenza sperimentale. Inoltre possono essere facilmente esclusi i periodi di incubazione non infettiva e di post infezione.

MODELLO EPIDEMIOLOGICO DELLA DIFFUSIONE DELL’AIDS Equazioni del modello Il modello sviluppato è un modello tempo-discreto in cui si considerano 4 categorie di individui: Suscettibili: Individui che posono contrarre l’infezione (S) Esposti: Individui che sono venuti a contatto con l’infezione (E) Infetti: Individui malati che possono trasmettere l’infezione (I) Diagnosticati: Individui a cui è stata diagnosticata la malattia (D) I nuovi esposti alla malattia all’istante t saranno quindi, indicando con  il tasso di contagio e con C t il numero di contatti infettivi che un infetto può avere nell’unità di tempo: E t =  C t I t (S t /N) Assumendo costante e pari ad N la dimensione della popolazione. Indicando con t il tempo relativo alla diagnosi si può considerare il seguente schema: IncubazioneInfezionePost infezione Esposizione Inizio Infezione Fine Infezione Diagnosi t t-  t-  t- 

MODELLO EPIDEMIOLOGICO DELLA DIFFUSIONE DELL’AIDS Equazioni del modello Se  non si ha incubazione, se  = 0 non si ha post infezione. La trasmissione dell’infezione si ha fra t-  e t-  per un periodo T infez =  che parte da T incub =  con  ≥1 e  I diagnosticati in t saranno gli esposti in t-  che sviluppano effettivamente la malattia. Assumendo che una percentuale non sviluppi la malattia si avrà: Si dovranno quindi esprimere sia S t che I t in funzione di D t che è l’unica variabile misurata per ottenere un’equazione predittiva. IncubazioneInfezionePost infezione Esposizione Inizio Infezione Fine Infezione Diagnosi t t-  t-  t- 

Poichè gli esposti fra 0 e t-1 sono pari a si avrà, poichè: E t-  = D t /(1- ) e quindi E t = D t+  /(1- ) si avrà: MODELLO EPIDEMIOLOGICO DELLA DIFFUSIONE DELL’AIDS

L’ultima equazione è un’equazione predittiva in quanto D t dipende solo da D fino all’istante t -1.