NEOPLASIE (SINDROMI) LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE Le sindromi linfoproliferative croniche sono malattie monoclonali neoplastiche prevalenti nell’adulto anziano caratterizzate dalla proliferazione e accumulo nel midollo osseo, negli organi linfoidi e nel sangue periferico di linfociti Sono più frequentemente a fenotipo La loro frequenza aumenta con l’età Istituto “Seragnoli”-Bologna

LA LEUCEMIA LINFATICA CRONICA (LLC) La popolazione monoclonale è rappresentata da piccoli linfociti, morfologicamente normali, funzionalmente incompetenti, arrestati in fase precoce del ciclo cellulare (G0-G1), con prolungata sopravvivenza per ridotta apoptosi Nel 95% dei casi circa il fenotipo è B Istituto “Seragnoli”-Bologna

RIARRANGIAMENTO IGHV ± ± FENOTIPO CD5 / CD19 + + LINFOADENOMEGALIE ± - LA LINFOCITOSI B MONOCONALE E’ UNA CONDIZIONE NON PATOLOGICA, NON SINTOMATICA, NON RICHIEDENTE ALCUNA TERAPIA, E TENDENZIALMENTE NON EVOLUTIVA, CHE BIOLOGICAMENTE E’ IDENTICA ALLA LLC, MA DEVE ESSERE DISTINTA CLINICAMENTE DALLA LEUCEMIA LINFATICA CRONICA LLC Linfocitosi B monoclonale MONOCLONALITA’ k/ + + RIARRANGIAMENTO IGHV ± ± FENOTIPO CD5 / CD19 + + LINFOADENOMEGALIE ± - SPLENOMEGALIA ± - SINTOMI ± - ANEMIA ± - PIASTRINOPENIA ± - NEUTROPENIA ± - CONTA LINFOCITI NEL SANGUE > 5000/L < 5000/L Istituto “Seragnoli”-Bologna

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PATOGENESI DELL’EVENTO NEOPLASTICO L’ORIGINE DELLA LEUCEMIA HA IMPORTANZA PROGNOSTICA In circa il 50% dei casi la cellula neoplastica origina in una fase di maturazione linfocitaria antigene (Ag) indipendente (pre-centro germinativo nel linfonodo). E’ una cellula “naive” che non presenta mutazioni somatiche del gene IgVH Nel restante 50% dei casi circa la cellula neoplastica origina in fase maturativa Ag dipendente, post centro germinativo. Il linfocita ha già percorso la fase di maturazione T dipendente (B memoria) e sono presenti mutazioni somatiche del gene IgVH Istituto “Seragnoli”-Bologna

EPIDEMIOLOGIA 25% di tutte le leucemie in Europa La più frequente leucemia cronica Rara e a fenotipo prevalentemente T in oriente L’incidenza aumenta con l’ età (età media 63 anni) Nessuna correlazione etiologica con i principali fattori leucemogeni (ad esempio radiazioni ionizzanti) Istituto “Seragnoli”-Bologna

QUADRI CLINICI DELLA LLC Nel 50% dei casi circa la diagnosi è occasionale sulla base di esami laboratoristici “di routine” I principali quadri clinici sono caratterizzati da: Aumento volumetrico dei linfonodi delle stazioni linfoghiandolari superficiali I linfonodi sono indolenti, mobili, di consistenza non dura, senza tendenza a confluire o alla fistolizzazione Splenomegalia Possibile aumento volumetrico dei linfonodi profondi (quasi sempre asintomatici – ECO e TAC) Anemia e/o piastrinopenia Complicazioni infettive Istituto “Seragnoli”-Bologna

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CAUSE DI ANEMIA NELLA LLC Ridotta eritropoiesi secondaria ad espansione del clone linfocitario Aumentata eritrocateresi splenica Autoanticorpi antieritrocitari (anemia emolitica autoimmune) Istituto “Seragnoli”-Bologna

APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTA LLC INDAGINI DI LABORATORIO (I) Esame emocromocitometrico: riscontro di linfocitosi (> 5.000/ L ) Morfologia dei linfociti Possibile riscontro di anemia e/o piastrinopenia (10-15% dei casi) Istituto “Seragnoli”-Bologna

APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTA LLC INDAGINI DI LABORATORIO (II) Studio del fenotipo di membrana dei linfociti (immunofenotipo): Markers dei linfociti B (CD19, 20, 21, CD23) CD5 (a bassa intensità) (CD5/CD19 +) Ig di superficie (IgM o IgD) a bassa densità con restrizione monotipica per le catene leggere Istituto “Seragnoli”-Bologna

APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTA LLC INDAGINI DI LABORATORIO (III) Aspirato midollare: infiltrazione linfoide midollare > 30% Biopsia ossea: valutazione del tipo di infiltrazione midollare e dell’emopoiesi residua Analisi delle alterazioni cromosomiche dei linfociti (presenti in circa 50% dei casi) Istituto “Seragnoli”-Bologna

BIOPSIA OSSEA NELLA LLC Infiltrazione diffusa da parte di piccoli linfociti Pattern nodulare di infiltrazione linfocitaria Istituto “Seragnoli”-Bologna

APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTA LLC INDAGINI DI LABORATORIO (IV) INDAGINI STRUMENTALI Protidemia + elettroforesi (30-50% dei pazienti presentano ipogammaglobulinemia) Ecografia addominale, Rx torace, TAC torace-addome Istituto “Seragnoli”-Bologna

FATTORI PROGNOSTICI NELLA LLC Importanti in quanto identificano gruppi di pazienti con sopravvivenza molto variabile Parametri clinico-laboratoristici: LDH Stadio clinico Tipo di infiltrazione midollare Tempo di raddoppiamento della linfocitosi periferica Istituto “Seragnoli”-Bologna

LLC - classificazione secondo RAI STADIO Linfocitosi B monoclonale : I II III IV Isolata Con adenomegalie Con organomegalia (Milza / Fegato) Con anemia (Hb < 11 g/dL) Con piastrinopenia (Piastrine < 100.000/uL) Istituto “Seragnoli”-Bologna

LLC - classificazione secondo Binet STADIO Linfocitosi B monoclonale con: < 3 aree linfonodali interessate > 3 aree linfonodali interessate Hb < 10 g/dL e/o Piastrine < 100.000/uL, indipendentemente dal numero delle aree linfonodali interessate A B C Istituto “Seragnoli”-Bologna

FATTORI PROGNOSTICI NELLA LLC Parametri biologici: Presenza di mutazioni somatiche del gene IgVH Alterazioni cromosomiche: delezione del cromosoma 13, trisomia del cromosoma 12, delezione del cromosoma 17 (anti oncogene p53) e 11 (banda q23) Espressione fenotipica di CD38 Espressione di ZAP-70: proteina intracellulare che promuove la trasmissione di segnali di sopravvivenza cellulare. Normalmente presente nei linfociti T e cellule NK, raramente nei linfociti B Istituto “Seragnoli”-Bologna

FATTORI PROGNOSTICI NELLA LLC LLC AGGRESSIVA LLC INDOLENTE ZAP 70 + IgVH mutato Delezione 13 IgVH germline CD38 elevato CD38 basso delezione17 ZAP 70- P53 mutato P53 normale Istituto “Seragnoli”-Bologna

DECORSO CLINICO DELLA LLC Progressivo accumulo di linfociti nel midollo e nel sangue Progressione di stadio Alcuni pazienti non mostrano progressione nel tempo (“Linfocitosi monoclonale B”) Evoluzione in leucemia prolinfocitica e/o sindrome di Richter Istituto “Seragnoli”-Bologna

SINDROME DI RICHTER Presenza di masse linfomatose All’istologia del linfonodo e nel sangue prevalenza di blasti linfoidi, ad elevata attività proliferativa Sintomi: febbre, perdita di peso, sudorazioni profuse Scarsa sensibilità alla terapia Istologia di linfonodo Piccoli linfociti, cellule blastiche e figure mitotiche Istituto “Seragnoli”-Bologna

STRATEGIE TERAPEUTICHE 1/3 dei pazienti non necessita di terapia 1/3 dei pazienti, dopo un periodo di decorso “indolente”, presenta una progressione che richiede terapia 1/3 dei pazienti richiede immediata terapia per malattia aggressiva Istituto “Seragnoli”-Bologna

STRATEGIE TERAPEUTICHE Le finalità della terapia sono diverse a seconda dell’età, dello stadio, della presenza di sintomi e dall’aggressività della malattia: Contenimento della malattia Risoluzione dei sintomi Prolungamento della sopravvivenza “Eradicazione” della malattia Istituto “Seragnoli”-Bologna

STRATEGIE TERAPEUTICHE Nessuna terapia (osservazione) Terapia citotossica a dosi convenzionali con farmaci singoli o in associazione Anticorpi monoclonali Terapia citotossica ad alte dosi con trapianto di progenitori emopoietici autologhi Terapia citotossica ad alte dosi con trapianto di progenitori emopoietici allogenici Istituto “Seragnoli”-Bologna

LEUCEMIA PROLINFOCITICA I linfociti monoclonali nel midollo e nel sangue periferico sono di grandi dimensioni, con ampio citoplasma e evidente nucleolo. Tale popolazione è prevalente e presente nel midollo in proporzione > al 50% Istituto “Seragnoli”-Bologna

LEUCEMIA PROLINFOCITICA Caratteristici marcatori di membrana che la distinguono dalla LLC (elevata espressione delle Ig di membrana) Più aggressiva della LLC. Molto rara la diagnosi casuale La clinica è caratterizzata principalmente da splenomegalia (80%) e epatomegalia (50%) e da sintomi quali febbre, astenia, infezioni. Raramente vi sono linfoadenomegalie Anemia, piastrinopenia, neutropenia La classificazione in stadi della LLC non si applica. Malattia sempre aggressiva e evolutiva. Istituto “Seragnoli”-Bologna

LEUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE (HAIRY CELL LEUKEMIA) (HCL) I B-linfociti monoclonali nel midollo e nel sangue periferico sono caratterizzati da lunghe e sottili protrusioni citoplasmatiche simili a capelli Striscio di sangue Aspirato midollare Istituto “Seragnoli”-Bologna

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LEUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE (HAIRY CELL LEUKEMIA) (HCL) La clinica è rappresentata per lo più da splenomegalia di grado variabile, talora marcata Anemia, neutropenia e piastrinopenia Astenia, affaticabilità, calo ponderale, infezioni La diagnosi si fonda sul riscontro delle cellule hairy, sulla biopsia ossea e sull’immunofenotipo La terapia è molto efficace sia all’esordio che ad eventuale ripresa di malattia. I farmaci principali sono la 2- Clorodesossiadenosina e la Pentostatina Istituto “Seragnoli”-Bologna

MARCATORI DI MEMBRANA NELLE SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE CD5 CD19CD20 FMC7 CD23 CD25 CD38 sIg CD10 LLC + -/+ ++ - +/- LPL HCL LF LM LLC: leucemia linfatica cronica, LPL: leucemia prolinfocitica, HCL: Hairy cell leukemia, LF: linfoma follicolare, LM: linfoma mantellare Istituto “Seragnoli”-Bologna