DIAGNOSI E TERAPIA DELLA SINDROME METABOLICA

diabete mellito: prevalenza 10 20 30 40 50 60 70 80 90 1995 2000 2025 milioni Medit. Est Africa America Europa Asia SE Pacifico stime WHO

Incidenza a 6 anni di diabete mellito (%) Hoorn Study (n=1342) 80 60 Incidenza a 6 anni di diabete mellito (%) 40 64,5 20 33.8 33 4,5 NGT IFG/NGT NFG/IGT IFG/IGT (JAMA,April 25, 2001 Vol. 285, No. 16)

classificazione eziologica del diabete tipo 1 tipo 2 gestazionale (GDM) altre forme ad eziologia nota I II III IV immuno-mediato idiopatico (distruzione b-cellulare, fino ad assoluta insulino-deficienza) A. B. (variabile da una predominante insulino-resistenza con associato deficit relativo b-cellulare fino ad un difetto predominante di secrezione associato ad insulino-resistenza) Lettura diapo. Nel tipo 1 gli anticorpi sostanzialemente, al clinico, non servono; Nel tipo 2, definizione vaga, ecc. mutazioni note della funzione b-cellulare mutazioni note dell’azione dell’insulina malattie del pancreas esocrino altre endocrinopatie secondario a chimici o farmaci infezioni forme rare immuno-mediate altre malattie genetiche associate al diabete A. B. C. D. E. F. G. H.

classificazione eziologica del diabete tipo 2 II (variabile da una predominante insulino-resistenza con associato deficit relativo b-cellulare fino ad un difetto predominante di secrezione associato ad insulino-resistenza) deficit  cellula insulino-resistenza

storia naturale del diabete tipo 2 ? obesi normali + IGT + DM magri obesi+ DM ipoinsulinemici insulina media durante OGTT (µU/ml) 180 140 100 60 20 insulino-sensibilità glucose clamp (mg·kg-1·min -1) 7 6 5 4 3 400 320 240 160 80 glicemia media durante OGTT (µU/ml) DeFronzo RA. Diabetes 37:667, 1988

curva dose/risposta durante clamp insulino-resistenza nei diabetici 2 4 6 8 10 12 14 controlli glucosio metabolizzato mg·kg-1·min-1 diabetici 1 10 100 1,000 10,000 insulina (U/ml)

risposta dell’insulina durante IVGTT perdita della prima fase di secrezione nei diabetici insulina (U/ml) tempo (min) 60 120 -30 30 20 40 80 100 140 glucosio 20 g controlli diabetici Ward WK, et al. Diabetes Care 1984; 7:491

nel diabete di tipo 2 è comunque presente. insulino-resistenza nel diabete di tipo 2 è comunque presente insulino-resistenza associata ad un deficit di • secrezione di insulina selettivo della prima fase

CLAMP (glucosio in mg·kg-1·EMBS ·min-1) variazioni di secrezione e sensibilità progressione verso il diabete nei Pima 100 200 300 400 500 1 2 3 4 5 CLAMP (glucosio in mg·kg-1·EMBS ·min-1) IVGTT insulina U/ml Weyer C. et al. JCI 104:787, 1999 NGT IGT DM non progressione progressione

omeostasi glicidica 110 80 50 20 170 200 140 glucosio

clamp euglicemico _ +

CLAMP EUGLICEMICO IPERINSULINEMICO M index 20 40 60 80 100 3 6 9 Glucose Infusion Rate (mg/kg/min) Glicemia (mg/dl) Infusione e.v. di insulina 1 mU/kg/min 40 80 120 160 Insulinemia (µU/ml) 6 20 40 60 80 100 120 Tempo (min)

C-peptide dopo stimolo con glucagone vantaggi svantaggi 0.1 1 10 C-peptide Madsbad S, Acta Medica Scand, 1981, 210: 153 rapido, semplice, economico elevata riproducibilità facile interpretazione dei risultati basale dopo glucagone normo- secretori incerti iposecretori normo- secretori incerti iposecretori stimolo non specifico dipendente dalla glicemia del momento influenzato dal controllo metabolico (glucotossicità) Leggere Dare più risalto con la voce all’importanza della glucotossicità. L’insulina a digiuno non è adatta per il singolo individuo (eventuale back slide con correlazione HOMA clamp)

SM: definizione insulino-resistenza subnormale risposta all’insulina, misurabile come ridotta capacità dell’insulina di regolare il metabolismo del glucosio e di altri nutrienti, con conseguenze fisiopatologiche a livello di cellule e tessuti, incluso il sistema cardiovascolare, e con importanti implicazioni e sequele cliniche Accademia Nazionale di Medicina 2003

sindrome metabolica Che cosa è Classificazioni utilizzate Patogenesi Complicanze Terapia

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la sindrome metabolica sinonimi: sindrome plurimetabolica sindrome X (metabolica) sindrome dell’insulino-resistenza definizione aggregazione di più fattori di rischio cardiovascolari di tipo metabolico e non, accomunati dalla presenza di insulino-resistenza

La “Sindrome Metabolica” è un’associazione di alterazioni: METABOLICHE IGT o Diabete mellito tipo 2 Dislipidemia Iperuricemia EMODINAMICHE Ipertensione arteriosa COAGULATIVE Iperfibrinogenemia

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CON ASSOCIATE ALMENO 2 DELLE SEGUENTI CARATTERISTICHE: definizione OMS (1999) IFG o IGT o Diabete mellito di tipo 2 Insulino resistenza: IR (clamp) CON ASSOCIATE ALMENO 2 DELLE SEGUENTI CARATTERISTICHE: trigliceridi > 150 mg/dl; colesterolo HDL <35 mg/dl nell’uomo e <39 mg/dl nella donna; pressione arteriosa > 160/90 mmHg; obesità centrale (W/H > 0,9 nell’uomo e > 0,85 nella donna e/o BMI > 30); microalbuminuria (U-AER 30-300 mg/24h). (Alberti KGMM et al, Diabetic Med, 1998)

Definizione NCEP (2001) DIAGNOSI DI SINDROME METABOLICA POSSIBILE SE PRESENTI 3 O PIU’ DEI SEGUENTI FATTORI: obesità centrale (circonferenza vita >102 cm nell’uomo, > 80 cm nelle donne); trigliceridi ≥ 150 mg/dl; colesterolo HDL < 40 mg/dl nell’ uomo e < 50 mg/dl nelle donne; pressione arteriosa ≥ 135/85 mmHg; glicemia a digiuno ≥ 110 mg/dl. (JAMA, May 16, 2001 Vol. 285, No. 19)

CON ASSOCIATE ALMENO 2 DELLE SEGUENTI CARATTERISTICHE: Definizione IDF (2005) Obesità centrale (circonferenza vita >94 cm nell’uomo, >80 cm nella donna CON ASSOCIATE ALMENO 2 DELLE SEGUENTI CARATTERISTICHE: trigliceridi > 150 mg/dl; colesterolo HDL <40 mg/dl nell’uomo e <50 mg/dl nella donna; pressione arteriosa > 130/85 mmHg; glicemia a digiuno >100 mg/dl o diabete noto

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eziopatogenesi della sindrome metabolica fattori ambientali: sovralimentazione no attività fisica obesità viscerale fattori genetici: genotipo risparmiatore resistenza insulinica iperinsulinemia dislipidemia IGT / DM ipertensione disfunzione endoteliale aterosclerosi

ipotesi del thrifty genotype società di raccoglitori e cacciatori di gruppo società moderna abbondanza abbondanza thrifty genotype o genotipo risparmiatore abbondanza carestia abbondanza abbondanza carestia obesità diabete mellito ipertensione dislipemia abbondanza sopravvivenza mortalità CV

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No Sindrome Metabolica Incidenza di aterosclerosi carotidea (1990-95) nella sindrome metabolica : studio di Brunico * No Sindrome Metabolica P=0.02 Sindrome Metabolica * 55 50 45 * 40 % 35 30 25 20 15 10 5 Incidenza Placche Incidenza Stenosi (Bonora E, Diabetes 1998, 47: 1643)

Malattia coronarica nella sindrome metabolica: studio di Brunico No Sindrome Metabolica Sindrome Metabolica 40 30 % P<0.001 20 P=0.012 10 Prevalenza 1995 Incidenza 1990-95 (Bonora E, Diabetes 1998, 47: 1643)

sindrome metabolica: mortalità * * p<0.001 * % Isomaa e coll., Diabetes Care 24:683. 2001

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Diabetes Prevention Program (DPP) scopo principale: comparazione per efficacia e sicurezza di strategie di prevenzione o ritardo della comparsa del diabete in pazienti a rischio soggetti arruolati: età  25 aa. BMI  22 kg/m2 IGT (2h dopo OGTT 140 - 199 mg/dl) ma anche digiuno 95 - 125 mg/dl almeno 50 % donne circa 20% > 65 aa. circa 50% minoranze etniche a rischio

Diabetes Prevention Program Gruppi di trattamento 3819 1079 1073 585 1082 Intervento intensivo sullo stile di vita Metformina Troglitazone Placebo Sospeso per tossicità Dieta: -7% peso iniziale Attività fisica: >150 min/settimana

Diabetes Prevention Program (DPP) intervento intensivo per stile di vita: raggiungere e mantenere una riduzione del peso di almeno il 7% attività fisica di almeno 150 min/sett per 700 Kcal/sett colloqui con esperti: 16 incontri individuali nelle prime 24 settimane contatti telefonici almeno mensili incontri individuali almeno ogni 2 mesi disponibili 2 incontri settimanali per l’attività fisica incentivi con attrezzature ginniche (e.g., tapis roulant) iscrizioni gratuite in palestre visite domiciliari diete personalizzate modificate in itinere corsi di gruppo della durata di 4-6 settimane

DPP: variazioni dell’attività fisica 6 8 4 2 1 3 stile di vita MET ore/sett metformina placebo anni di follow-up NEJM 346: 393, 2002

DPP: variazioni del peso corporeo -8 +2 +4 -2 -4 -6 0.5 1 1.5 3.5 4 2 2.5 3 placebo kg metformina stile di vita anni di follow-up NEJM 346: 393, 2002

DPP: HbA1c % placebo metformina stile di vita anni di follow-up 1 4 2 1 4 2 3 5.7 6.1 6.2 6.0 5.8 5.9 placebo metformina % stile di vita anni di follow-up NEJM 346: 393, 2002

DPP: incidenza cumulativa di diabete 20 25 30 35 40 15 10 5 0.5 1 1.5 3.5 4 2 2.5 3 placebo metformina % stile di vita anni di follow-up NEJM 346: 393, 2002

EVIDENZE CLINICHE Riduzione della mortalità da tutte le cause Miglioramento composizione corporea Miglioramento sensibilità insulinica e prevenzione del diabete mellito di tipo 2 Assetto lipidico meno aterogeno Riduzione pressione arteriosa Riduzione della mortalità coronarica Probabile riduzione del rischio di ictus cerebrale

capacità fisica e mortalità da tutte le cause 1 2 3 4 5 soggetti normali con patologie CV RR di morte l’incremento di 1 MET riduce del 12% il rischio di mortalità quintili di capacità fisica Myers et al. N Engl J Med 346: 793, 2002

EVIDENZE CLINICHE Riduzione della mortalità da tutte le cause Miglioramento composizione corporea Miglioramento sensibilità insulinica e prevenzione del diabete mellito di tipo 2 Assetto lipidico meno aterogeno Riduzione pressione arteriosa Riduzione della mortalità coronarica Probabile riduzione del rischio di ictus cerebrale

effetti dell’esercizio fisico sulla composizione corporea 20-45 min di es. fisico 3 v/sett. associati alla dieta rispetto alla sola dieta riducevano in modo simile il peso (11,8 vs 9,2 kg) ma comportavano una perdita maggiore di grasso e minore di massa magra Pavlou KN et al. Am J Clin Nutr 49: 1115, 1989 TAC addominale (scan a livello di L3-L4) prima e dopo 2 anni di attività fisica costante in un uomo di 40 anni con obesità viscerale

EVIDENZE CLINICHE Riduzione della mortalità da tutte le cause Miglioramento composizione corporea Miglioramento sensibilità insulinica e prevenzione del diabete mellito di tipo 2 Assetto lipidico meno aterogeno Riduzione pressione arteriosa Riduzione della mortalità coronarica Probabile riduzione del rischio di ictus cerebrale

insulino-sensibilità in relazione alla frequenza di attività fisica intensa e al dispendio energetico totale (studio IRAS, n=1467) 2.5 2 sensibilità insulinica (min-1.mU-1.ml-1.10-4) 1.5 1 0.5 frequenza di attività intensa dispendio energetico totale Mayer-Davis et al. JAMA 1998

utilizzazione di glucosio durante clamp euglicemico * 8 6 M (mg/Kg.min) 4 2 Finale Basale Controlli Moderata Intensiva (Kirsten A, Diabetes Care 2002, 445: 25)

rischio di diabete tipo 2 in relazione alla quantità di marcia in donne che non effettuavano attività fisica intensa (Nurses’ Health Study) 0.2 0.4 0.6 0.8 1 p<0.001 RR < 0.6 0.6-2.0 2.1-3.8 3.9-9.9 > 9.9 quintili di attività come marcia (MET ore/sett) (Hu et al., JAMA 1999)

EVIDENZE CLINICHE Riduzione della mortalità da tutte le cause Miglioramento composizione corporea Miglioramento sensibilità insulinica e prevenzione del diabete mellito di tipo 2 Assetto lipidico meno aterogeno Riduzione pressione arteriosa Riduzione della mortalità coronarica Probabile riduzione del rischio di ictus cerebrale

la triade aterogena della sindrome metabolica  COL HDL ipertrigliceridemia LDL piccole e dense

EFFETTI DELL’ESERCIZIO FISICO DI TIPO AEROBICO SULLE LIPOPROTEINE Riduzione della trigliceridemia (VLDL) Incremento del COL HDL Riduzione delle LDL piccole e dense ed aumento delle LDL di maggiori dimensioni

(Kirsten A, Diabetes Care 2002, 445: 25) HDL-Colesterolo * p=0.04 * mmol/l * (Kirsten A, Diabetes Care 2002, 445: 25)

EVIDENZE CLINICHE Riduzione della mortalità da tutte le cause Miglioramento composizione corporea Miglioramento sensibilità insulinica e prevenzione del diabete mellito di tipo 2 Assetto lipidico meno aterogeno Riduzione pressione arteriosa Riduzione della mortalità coronarica Probabile riduzione del rischio di ictus cerebrale

Effetti dell’esercizio fisico sull’ipertensione arteriosa 3 km di corsa o 45 min di bicicletta al giorno riducono la PA di 5-15 mmHg in soggetti affetti da ipertensione arteriosa essenziale L’effetto benefico scompare quando si sospende l’attività fisica Il calo pressorio è correlato all’intensità dell’esercizio fisico (più aumenta la capacità aerobica, più si riduce la diastolica) Fagard RH J Hypertens 13: 1223, 1995 Somers VK et al. Lancet 337: 1363, 1991 Blumenthal JA et al. JAMA 266: 2098, 1991

(Kirsten A, Diabetes Care 2002, 445: 25) variazioni pressorie * p=0.01 * p=0.008 Basale # p=0.0001 # p=0.003 Finale PAS PAD * # 160 90 * # 120 60 mmHg 80 30 40 C M I C M I (Kirsten A, Diabetes Care 2002, 445: 25)

DEW-IT Study Systolic LIFESTYLE Diastolic mmHg mmHg CONTROLS mmHg mmHg 150 100 140 90 130 80 mmHg mmHg 120 70 110 60 6 8 10 12 14 16 18 20 22 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 2 4 CONTROLS 150 100 140 90 130 80 mmHg mmHg 120 70 110 60 6 8 10 12 14 16 18 20 22 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 2 4 (Edgar R. Miller, Hypertension 2002)

EVIDENZE CLINICHE Riduzione della mortalità da tutte le cause Miglioramento composizione corporea Miglioramento sensibilità insulinica e prevenzione del diabete mellito di tipo 2 Assetto lipidico meno aterogeno Riduzione pressione arteriosa Riduzione della mortalità coronarica Probabile riduzione del rischio di ictus cerebrale

Effetti dell’esercizio fisico sul circolo coronarico Aumento del diametro interno delle arterie coronarie maggiori Incremento del flusso coronarico massimale Neoformazione di arteriole e capillari Riduzione della reattività vascolare coronarica Aumentata efficienza del trasporto di ossigeno e  del consumo di ossigeno Riduzione del post-carico ( resistenze periferiche)

stato di forma fisica e mortalità coronarica Studi prospettici Ekelund et al. (1988) Blair et al. (1989) Arraiz et al. (1992) Sandvik et al. (1993) Blair et al. (1995) Manson et al. (2002) Risultato Riduzione significativa della mortalità coronarica (RR 0,4-0,7) con gradiente dose/risposta in tutti gli studi

EVIDENZE CLINICHE Riduzione della mortalità da tutte le cause Miglioramento composizione corporea Miglioramento sensibilità insulinica e prevenzione del diabete mellito di tipo 2 Assetto lipidico meno aterogeno Riduzione pressione arteriosa Riduzione della mortalità coronarica Probabile riduzione del rischio di ictus cerebrale

attività fisica e rischio di ictus In un solo studio (Abbott et al. Am J Epidemiol 139:881,1994) sono stati distinti l’ictus ischemico e l’ictus emorragico. L’attività fisica è risultata più efficace nel prevenire l’ictus emorragico, mentre riduceva l’ictus ischemico solo nei fumatori. In 8 dei 14 studi di popolazione pubblicati in letteratura viene dimostrata la riduzione del rischio di ictus

DAI Study group Ann. Ist. Sup. Sanità 37: 289-96,2001 Prevalenza dei componenti della Sindrome Metabolica in un campione di 19570 pz con diabete di tipo 2 maschi femmine Soggetti % 86,8 80,6 36,4 25 23 19,3 DAI Study group Ann. Ist. Sup. Sanità 37: 289-96,2001

tolleranza glucidica nella coorte sottoposta ad OGTT 64,2% 5,11% 19,3% 11,81% NGT Diabetici IGT IFG

prevalenza di sindrome metabolica nei soggetti IGT 42.6% 57.4%

prevalenza dei parametri nei soggetti con sindrome metabolica 100 80 60 % 40 20 W/H TG Ipertensione HDL MICRO

sindrome metabolica: prevalenza secondo la definizione WHO 20 40 60 80 100 NGT IFG/IGT DM2 maschi femmine % (età 35-70 anni) Isomaa e coll., Diabetes Care 24:683, 2001

sindrome metabolica: prevalenza secondo la definizione WHO 80 70 60 50 % 40 70 30 56 20 44 33 10 NGT IGT DM2

Caratteristiche dei soggetti 57 + 1,9 M/F 6/9 Vita 106,5 + 1,7 W/H 1,01 + 0,01 BMI 30 + 0,4 Massa grassa % 39 + 2,7 Massa magra % 61 + 2,7

Profilo lipidico 230 + 7,2 Trigliceridi LDL 44 + 1,9 HDL 236 + 1,9 Colesterolo totale 146 + 5,2

Curva glicemica basale e dopo un anno 300 * p=0,01 250 # p= 0,005 200 § p= 0,001 mg/dl 150 100 50 BG O BG 30 BG 60 BG 90 BG 120

Curva insulinemica basale e dopo un anno 180 # p= 0,05 150 120 90 mcIU/ml 60 30 IRI 0 IRI 30 IRI 60 IRI 90 IRI 120

Profilo lipidico 50 100 150 200 250 Col Tot HDL LDL TGL mg/dl

Circonferenza vita cm 105 # p= 0,05 100 # 95 102 + 1,7 95 + 3,1 90 Basale Dopo un anno

Sensibilità insulinica misurata con clamp euglicemico iperinsulinemico del gruppo # 7,5 # p= ns 7 (mg/kg.min) M 6,5 7,4 + 1,2 6 6,4 + 0,9 5,5 Basale Dopo un anno

LF/HF durante le 24 ore 4,5 4 3,5 3 2,5 LF/HF 2 1,5 1 0,5 giorno notte # p= 0,05 4 3,5 3 2,5 # LF/HF 2 # 1,5 1 0,5 giorno notte 24 h

D LF/HF # 30 # p= 0,05 20 % 10 -10 Basale Dopo un anno

Sindrome metabolica: il rischio sommerso insulino-resistenza iperinsulinemia obesità centrale dislipidemia ipertensione iperleptinemia IGT/Diabete

Scopo Lo scopo del presente studio è stato quello di valutare la prevalenza di sindrome metabolica in una popolazione a rischio, di misurarne la sensibilità insulinica e di valutare gli effetti di una terapia dietetica intensiva.

Soggetti A tale scopo abbiamo valutato 254 soggetti afferenti al nostro centro diabetologico con le seguenti caratteristiche: 35 < età > 65 anni; entrambi i sessi; assenza di abitudini voluttuarie; non in terapia da almeno due mesi con farmaci b-bloccanti, resine, fibrati, statine e farmaci insulino sensibilizzanti.

Metodi Tutti i soggetti sono stati sottoposti di base alle seguenti procedure: accurata anamnesi familiare con particolare riguardo al diabete di tipo 2,ipertensione e malattie cardiovascolari; misurazione dei parametri antropometrici; carico orale di glucosio (75 gr per os); esami ematochimici di routine (profilo lipidico, parametri della coagulazione, emocromo ed escrezione urinaria di albumina).

Metodi I Abbiamo sottoposto 15 soggetti con IGT e sindrome metabolica ad un’ ulteriore valutazione di base e dopo un anno: Monitoraggio della pressione arteriosa delle 24 ore (Spacelabs 90207); ECG holter per 24 ore (Del Mar Avionics); Clamp euglicemico iperinsulinemico a 40 mU/m2.min; Holter PA e ECG, durante clamp.

Metodi II Questo gruppo iniziale è stato sottoposto a terapia dietetica intensiva e attività fisica: dieta personalizzata elaborata in base alle caratteristiche antropometriche dei soggetti e alle abitudini alimentari; con controlli periodici ogni 15 gg nei primi tre mesi e poi ogni mese fino allo scadere dell’anno; un’attività fisica di almeno 30-40 minuti di cammino al giorno con valutazione anamnestica ad ogni controllo.

Sensibilità insulinica misurata con clamp euglicemico iperinsulinemico dei singoli soggetti 10 8 (mg/kg.min) M 6 4 2 Basale Dopo un anno

Discussione I In questo studio abbiamo osservato una prevalenza di sindrome metabolica pari a quella osservata in letteratura. I parametri più frequentemente associati con la sindrome sono l’obesità centrale, l’ipertensione arteriosa e l’ipertrigliceridemia, a conferma del ruolo patogenetico fondamentale dell’insulino-resistenza.

Discussione II L’insulino-resistenza che caratterizza tali soggetti si associa ad un aumento del bilancio simpato-vagale. Il nostro studio conferma i dati del DPS e del DPP, e cioè che una terapia dietetica intensiva è in grado di prevenire la conversione da IGT a diabete.

Conclusioni I L’ iperinsulinemia endogena cronica presente nei soggetti con sindrome metabolica è verosimilmente responsabile dello sbilanciamento del tono autonomico che a sua volta potrebbe contribuire all’aumentato rischio di mortalità cardiovascolare.

Conclusioni II Un precoce intervento sullo stile di vita atto a migliorare la sensibilità insulinica nei soggetti con alterata tolleranza al glucosio è in grado di migliorare la loro prognosi.

Storia naturale del diabete tipo 2 obesi normali + IGT + DM magri obesi+ DM ipoinsulinemici 180 140 100 60 20 insulino-sensibilità glucose clamp (mg·kg-1·min -1) 7 6 5 4 3 insulina media durante OGTT (µU/ml) 400 320 240 160 80 glicemia media durante OGTT (µU/ml) (DeFronzo RA. Diabetes 37:667, 1988)

Sensibilità insulinica misurata con il clamp euglicemico iperinsulinemico 2 4 6 8 Tutti IR IS * * P= 0,0007 (mg/kg.min) M 5,9 4,4 7,5

Funzione b-cellulare 160 * p= 0,05 120 * 80 40 PRE POST

definizione di sindrome metabolica (WHO) DM2 / IGT trigliceridi (≥150 mg/dl) resistenza insulinica ipertensione (≥160/90 mmHg) colesterolo HDL (<35 mg/dl uomini; <39 mg/dl donne) obesità centrale (W/H >0.90 maschi; >0.85 femmine) microalbuminuria (UAE ≥ 20 mg/min) DM2/IGT e/o resistenza insulinica con due o più delle altre componenti

Diabetes Prevention Program Criteri di inclusione Età: ≥ 25 anni Glicemia a digiuno: ≥ 95; ≤ 125 mg/dl BMI: ≥ 24 Kg/m2 Glicemia 2 ore dopo OGTT: ≥ 140; ≤ 200 mg/dl Gruppi di trattamento 3819 1079 1073 585 1082 Intervento intensivo sullo stile di vita Metformina Troglitazone Placebo Dieta: -7% peso iniziale Attività fisica: >150 min/settimana Sospeso per tossicità

Mortalità cardiovascolare in base ai fattori di rischio - MRFIT Non-diabetici 140 Diabetici 120 100 80 morti su 10.000 persone/anno 60 40 20 Nessuno Uno Due Tre (Stamler J et al, Diabetes Care, 1993)

Comorbidità come “fattore di rischio” per insulino-resistenza: studio di Brunico Alterazioni metaboliche prese in considerazione: IGT o DM <-> dislipidemia <-> iperuricemia <-> ipertensione 14 12 10 HOMA-IR 8 6 4 2 1 2 3 4 5 (Bonora E, Diabetes 1998, 47: 1643)

la triade aterogena della sindrome metabolica  COL HDL ipertrigliceridemia LDL piccole e dense

Caratteristiche cliniche dopo 1 anno Gruppo di intervento # p=0,007 Gruppo di controllo § p=0,02 -1 * # * -2 -3 § -4 -5 Peso (Kg) Vita (cm) PAS(mmHg) PAD(mmHg)

Caratteristiche metaboliche dopo 1 anno Gruppo di intervento # p=0,003 Gruppo di controllo * # -10 * -20 -30 Glicemia basale Glicemia dopo 2h Insulinemia basale Insulinemia dopo 2h

Profilo lipidico dopo 1 anno Gruppo di intervento * P=0,001 Gruppo di controllo 2 -2 * -6 -10 -14 -18 Colesterolo HDL Trigliceridi

Riduzione incidenza di diabete (%) Risultati del DPP 20 40 60 Placebo Stile di vita 58% Riduzione incidenza di diabete (%) 31% Metformina Gruppi di trattamento

La presenza della sindrome metabolica è associata ad una ridotta sopravvivenza perché è aumentata la mortalità cardiovascolare. In particolare la condizione di IGT rappresenta non solo il più importante predittore di rischio di sviluppare il diabete tipo 2, ma anche un significativo correlato del rischio cardiovascolare .

La presenza di insulino-resistenza ed iperinsulinemia è in stretta relazione con l’attivazione del sistema nervoso simpatico che si osserva nei soggetti con sindrome metabolica. L’attivazione cronica del sistema nervoso simpatico, soprattutto se in sinergia con uno sfavorevole profilo lipidico è in grado di promuovere il processo di aterosclerosi.

Avogaro, Crepaldi, Tiengo 1966 OBESITA’ DIABETE IGT DISLIPIDEMIA IPERT mALB Vague 1956 + gotta addominale + Avogaro, Crepaldi, Tiengo 1966 Williams 1988 Reaven 1988 + insulino R Kaplan 1989 centrale De Fronzo 1991 + insulino R

CON ASSOCIATE ALMENO 2 DELLE SEGUENTI CARATTERISTICHE: Definizione EGIR (1999) Assenza di diabete mellito di tipo 2 Insulino resistenza oppure iperinsulinemia CON ASSOCIATE ALMENO 2 DELLE SEGUENTI CARATTERISTICHE: alterata glicemia a digiuno (110-126 mg/dl) dislipidemia (colesterolo HDL<39 mg/dl; trigliceridi >175 mg/dl); pressione arteriosa ≥ 140/90 mmHg; obesità centrale (circonferenza vita ≥ 94 cm nei maschi, ≥ 80 cm nelle donne). (Balkau B et al, Diabetic Med, 1999)

DPP: glicemia a digiuno normale 1 2 3 4 placebo metformina stile di vita anni di follow-up % 20 40 60 80 100 NEJM 346: 393, 2002

DPP: glicemia dopo OGTT normale 1 2 3 4 placebo metformina stile di vita anni di follow-up % 15 30 45 60 NEJM 346: 393, 2002

Diabetes Prevention Study Criteri di inclusione Età ≥ 55 anni Glicemia a digiuno: ≥ 95; ≤ 125 mg/dl BMI: ≥ 31 Kg/m2 Glicemia 2 ore dopo OGTT: ≥ 140; ≤ 200 mg/dl Randomizzazione 522 Gruppo di intervento Gruppo di controllo Obiettivi Riduzione del peso ≥ 5% Introito di fibre >15 g/1000 kcal Esercizio >4 h/settimana Introito di grassi ≤ 30% delle energie spese Introito di grassi saturi ≤ 10% delle energie spese

Risultati del DPS: incidenza di diabete mellito 50 Gruppo di intervento Gruppo di controllo 40 42,6% 30 Incidenza di diabete mellito di tipo 2 (%) 20 20% 10 anni 1 2 3 4 5 6