Fisiologia dei Recettori Sensoriali A.A.2004/2005 Prof. Paola Perin

Fisiologia dei Recettori Sensoriali Calendario 2004/2005 13 14 14-15 Introduzione 15 11-13 Fotorecettori 16 Fotorecettori2 17 10-12 Cellule ciliate 20 Cellule ciliate 2 21 Chemorecettori 22 Chemorecettori 2 23 14-16 Sensi somatici

I sensi Nell’antica Grecia, Aristotele classifica le sensazioni che riceviamo dal mondo esterno in cinque sensi distinti: vista, udito, tatto, olfatto, gusto. Nel settecento, Locke afferma che la mente e’ una tabula rasa plasmata dall’esperienza, mentre Kant sostiene che vi sono delle categorie a priori nel nostro modo di conoscere. Nell’Ottocento, nasce la psicologia sperimentale (Weber, Fechner, Helmholtz, Wundt) che cerca di ricondurre I fenomeni psicologici a fenomeni fisici. Mach (1806) ipotizza l’esistenza di un “senso del movimento”, situato nell’apparato vestibolare, e Bell (1834) l’esistenza di un “senso muscolare”. Nasce il concetto di propriocezione, esplorato a fondo da Sherrington.

Cosa sentiamo? Esterocettori: ricevono dati dal mondo esterno Enterocettori: ricevono dati dall’ambiente interno Propriocettori: ricevono dati sulla posizione dell’individuo nel mondo esterno

Recettori sensoriali Rilevano una determinata forma di energia Vibrazione cutanea Rilevano una determinata forma di energia Trasducono un segnale stimolo in un segnale elettrico Misurano stimoli importanti per la sopravvivenza Segnale elettrico Corpuscolo di Pacini DRG Al SNC Trasduzione del segnale

Recettori sensoriali-modelli base Fotorecettori Rispondono alla luce Meccanorecettori Rispondono a deformazioni meccaniche Termocettori Rispondono a variazioni di temperatura Chemorecettori Rispondono alla presenza di determinate molecole

Recettori sensoriali-elenco Fotorecettori Coni (visione fotopica) Bastoncelli (visione scotopica) Neuroni gangliari melanopsina+ Meccanorecettori Recettori cutanei Pacini (vibrazione, derma) Ruffini (pressione, derma) Meissner (vibrazione, superficie) Merkel (pressione, superficie) Cellule ciliate Acustiche (udito) Vestibolari (equilibrio) Propriocettori Fusi neuromuscolari (stiramento muscolare) Organi tendinei del Golgi (stiramento delle articolazioni) Recettori di stiramento nei visceri Nocicettori Termocettori Recettori del caldo Recettori del caldo intenso Recettori del freddo Recettori del freddo intenso Chemorecettori Neuroni olfattivi Olfattivi primari Vomeronasali Cellule gustative Nocicettori Recettori del prurito Altri (recettori dei glomi carotidei, etc)

Attributi degli stimoli sensoriali Modalitá Quale forma di energia attiva il recettore in modo efficace? Intensitá Quanta energia contiene lo stimolo? Localizzazione Quale popolazione di recettori viene attivata? Cinetica Quanto durano stimolo e risposta?

Sottomodalita’ Uno stimolo efficace per un dato organo sensoriale non evoca risposte da tutti i suoi recettori (es. coni L rispondono alla luce rossa ma non alla luce blu) Per ciascun recettore e’ possibile misurare quale e’ lo stimolo ottimale (stimolo efficace ad energia minima)

Stimolo ottimale Per capire quale sia lo stimolo ottimale per un recettore lo si sottopone a stimoli di intensita’ costante ma con un parametro variabile Ad esempio, si puo’ stimolare una fibra del nervo acustico in situ con suoni di uguale intensita’ ma diversa frequenza La curva cosi’ ottenuta viene detta curva di tuning del recettore

Scarica di potenziali d’azione La trasduzione Stimolo Scarica di potenziali d’azione Al SNC Trasduzione del segnale Come avviene la trasduzione dell’energia del segnale stimolo in una risposta elettrica?

Correnti e potenziali di recettore Lo stimolo efficace modula una corrente ionica (corrente di recettore, cdr). La cdr genera un potenziale di recettore (pdr) graduale simile ai potenziali postsinaptici. Il pdr modula la scarica di potenziali d’azione nelle fibre nervose afferenti dirette al SNC.

Classi di canali ionici Voltaggio- dipendente Ligando- dipendente (extracell) Ligando- dipendente (intracell) Meccano- dipendente Temperatura- dipendente chiuso aperto L’apertura dei canali ionici puo’ venire controllata da vari parametri

Recettori sensoriali-modelli base Fotorecettori Rispondono alla luce Meccanorecettori Rispondono a deformazioni meccaniche Termocettori Rispondono a variazioni di temperatura Chemorecettori Rispondono alla presenza di determinate molecole

Quali canali ionici producono le cdr? Canali cationici scarsamente selettivi e scarsamente voltaggio-dipendenti Due famiglie predominanti: CNG (cyclic-nucleotide-gated) TRP (transient receptor potential) Altri canali (es. Deg/ENaC) possono essere implicati in alcuni casi In alcuni casi l’attivazione e’ data direttamente dallo stimolo, in altri, tramite passi intermedi

I canali CNG Attivati dal legame del cAMP o cGMP cAMP e cGMP sono prodotti dagli enzimi adenilato ciclasi o guanilato ciclasi e distrutti dalle cAMP- e cGMP-fosfodiesterasi cAMP Adenilato ciclasi cGMP cAMP CNG attivati Corrente ionica

I canali CNG Struttura omologa ai canali voltaggio-dipendenti per il K Tetramero, 6 eliche transmembrana, 1 regione P tra S5 e S6 Differenze significative: Poro senza filtro di selettivita’ per il K S4 senza cariche sensore del voltaggio Dominio C-terminale per legame nucleotidi ciclici (cAMP, cGMP) Due sottofamiglie: alfa (CNGA1-4) e beta (CNGB1,3) cAMP/cGMP binding domain

Canali CNG negli organi di senso Combinazioni diverse delle subunita’ CNG danno canali con proprieta’ diverse. Sono note le subunita’ espresse dai vari recettori ma non la loro stechiometria Bastoncelli: CNGA1/CNGB1a Coni: CNGA3/CNGB3 Neuroni olfattivi: CNGA2/CNGA4/CNGB1b CNG dei recettori olfattivi: sensibili a cAMP e cGMP CNG dei fotorecettori: sensibili solo a cGMP

I canali TRP Scarsamente attivati dal voltaggio Solitamente ancorati al citoscheletro Famiglia eterogenea, con regioni di attivazione variabili Possibili attivatori: pH DT IP3/DAG Dp PUFA stiramento

La famiglia TRP Tutti I TRP sono permeabili ai cationi mono-e divalenti tranne TRPM4, M5 (permeabili solo ai monovalenti) e TRPV5, V6 (permeabili solo al Ca2+) Sottofamiglie: TRPC TRPV TRPM TRPA Ciascuna sottofamiglia presenta caratteristiche specifiche

Canali TRP negli organi di senso TRPC2: neuroni vomeronasali, attivato dai feromoni TRPV1: calore intenso (agonista: capsaicina) TRPV3: dolore TRPM5: gusto (dolce, amaro) TRPM8: freddo intenso (agonista: mentolo) TRPA1: stimoli meccanici, cellule ciliate L’apertura dei canali TRP genera una corrente entrante e/o un aumento di Ca2+ intracellulare

Correnti e potenziali di recettore Lo stimolo efficace modula una corrente ionica (corrente di recettore, cdr). La cdr genera un potenziale di recettore (pdr) graduale simile ai potenziali postsinaptici. Il pdr modula la scarica di potenziali d’azione nelle fibre nervose afferenti dirette al SNC.

A cosa serve il potenziale di recettore? Recettori di tipo II: senza assone, generano potenziali graduali (es. cellule ciliate) possiedono sinapsi specializzate in cui il rilascio di trasmettitore e’ regolato dal pdr graduale. Recettori di tipo I: con assone, generano pda (es. neuroni olfattivi) possiedono una regione di codifica del pda simile a quella dei neuroni centrali; il pdr viene codificato in modo simile ai PSP.

Trasduzione sensoriale Lo stimolo efficace apre (o chiude) un certo numero di canali CNG o TRP Le correnti ioniche generano un potenziale di recettore graduale che: oppure RECETTORI DI TIPO I: Viene codificato in una scarica di potenziali d’azione che viaggiano lungo l’assone fino al SNC RECETTORI DI TIPO II: Evoca il rilascio di trasmettitore Genera PSP nel neurone afferente primario I PSP vengono codificati in una scarica di potenziali d’azione che viaggiano lungo l’assone fino al SNC

Codificazione del segnale L’intensita’ dello stimolo e’ codificata come frequenza dei potenziali d’azione nelle fibre nervose afferenti La frequenza e’ proporzionale allo stimolo percepito ma non allo stimolo reale

Trasduzione e percezione La percezione varia in modo non lineare con l’ampiezza dello stimolo (la differenza tra sollevare 1 kg e 2 kg non e’ uguale alla differenza tra sollevare 10 e 11 kg!!) Legge di Weber: DS=K x S DS= minima differenza percepibile tra due stimoli S= intensita’ dello stimolo Per una data modalita’ sensoriale, K e’ costante

Legge di Stevens I = intensita’ percepita S = intensita’ dello stimolo S0 = intensita’ soglia I = K(S-S0)n Per la maggior parte delle modalita’ sensoriali, n<1 (eccezione: il dolore) I = K(S-S0)n

Definizioni Soglia del segnale: intensita’ alla quale il segnale viene percepito il 50% dei casi Soglia di discriminazione: minima differenza avvertibile in un dato parametro sensoriale Adattamento: variazione della soglia di percezione o discriminazione

Ampiezza di banda Gli stimoli sensoriali vengono codificati nella frequenza di scarica di potenziali d’azione nelle fibre nervose afferenti 1 pda=1 ms Massima frequenza possibile: 1 kHz Minima frequenza possibile: 0 Hz La scarica contiene rumore quindi la banda codificabile da una singola fibra e’ <103 Differenza di energia tra un bisbiglio e un urlo: 105

Ampiezza di banda L’ampiezza di banda dei sistemi sensoriali viene estesa grazie alla presenza di: Popolazioni con uguale stimolo efficace ma diversa soglia (Ridondanza) Aggiustamenti del guadagno e della soglia dei recettori (Adattamento)

Il rapporto segnale-rumore Tutte le misurazioni effettuate dai recettori sensoriali sono in presenza di rumore Segnale: porta informazione Rumore: non porta informazione Limite alla quantita’ di informazione apportata dallo stimolo Quanto e’ il rumore? Qual e’ il segnale minimo percepibile?

Il rumore termico A temperatura ambiente l’agitazione termica produce un rumore pari a kT=0.6 kcal/mol A questo rumore si sommano altre fonti di disturbo, diverse per ciascuna modalita’ sensoriale Nessun recettore puo’ percepire senza amplificazione un segnale con energia <0.6 kcal/mol

Energia percepita dai fotorecettori Stimolo efficace: radiazione elettromagnetica con lunghezze d’onda tra 400 e 750 nm Frequenze = 400-750 * 1012 Hz (Terahertz) Energia di 1 fotone: E= hn 1 fotone a 500 nm (verde) ha E = 57 kcal/mol Rapporto segnale-rumore >=100 Un singolo fotone puo’ venire percepito senza degradazione causata dal rumore termico

Segnale-rumore nei chemorecettori Stimolo efficace: legame chimico del recettore con la molecola segnale Legami chimici deboli (1 kcal/mol) Come distinguere una molecola da un’altra? “Rumore intrinseco”: legame di molecole non appropriate Soluzione: legami deboli multipli e stereoselettivi (EB nei chemorecettori = 5-10 kcal/mol)

Segnale-rumore nei meccanocettori Stimolo efficace per le cellule ciliate acustiche: vibrazioni dell’aria da 20 Hz a 20 kHz Soglia uditiva umana (0 dB, 4 kHz) = 20 mPa Questo corrisponde ad un energia cinetica delle molecole di aria di 0.05 kcal/mol I minimi movimenti avvertiti come suoni hanno un’ampiezza corrispondente a solo il 10% del rumore termico E’ necessario un meccanismo di amplificazione attiva da parte del sistema recettoriale

Campo recettoriale L’insieme di stimoli in grado di attivare un determinato recettore forma il suo campo recettoriale Sistemi visivo e tattile: campo recettoriale di un recettore consiste di una regione spaziale (zona cutanea, frazione del campo visivo) Sistemi acustico-vestibolare, olfattivo e gustativo: campi recettoriali localizzati in spazi astratti (es. frequenze nel sistema acustico) Parti dei campi recettoriali di piu’ recettori possono sovrapporsi

Necessita’ di sistemi ridondanti Intensita’ sonore necessarie alle diverse frequenze per evocare una risposta da una fibra del nervo cocleare. Lo stimolo ottimale per questa fibra e’ un suono a 2 kHz Suoni a frequenze diverse sono comunque efficaci, anche se meno potenti Per ricostruire il suono originario non basta un recettore! La ricostruzione completa del suono necessitera’ di un confronto tra le risposte di recettori con campi adiacenti

Localizzazione del segnale Stimolo tattile che attiva piu’ recettori adiacenti Localizzazione spaziale grossolana a livello dei recettori

Ottimizzazione della localizzazione 1- aumentare il numero dei recettori Vantaggi: maggiore risoluzione Svantaggi: costi metabolici

Ottimizzazione della localizzazione In tutti I sistemi sensoriali, la densita’ di recettori e’ massima nelle regioni piu’ usate per l’esplorazione Le linee rappresentano la distanza tra due punti percepiti come distinti dal sistema tattile nelle varie parti del corpo. La distanza e’ minima a livello dei polpastrelli e massima sul dorso o sulle gambe.

Inibizione laterale stimolo In presenza di inibizione laterale il feedback inibitorio migliora la localizzazione del segnale a livello dei neuroni afferenti secondari interneuroni inibitori In assenza di inibizione laterale la divergenza dei segnali dai recettori degrada la localizzazione del segnale

Capacita’ di informazione Modalita’ Numero recettori Capacita’ di informazione (bit/s) Vista 2*108 107 Udito 3*104 105 Tatto 106 Gusto 3*107 103 Olfatto 7*107 La capacita’ di informazione non e’ solo funzione del numero di recettori!!!

Cinetica dei segnali temporali Recettori tonici (seguono fedelmente lo stimolo nel tempo) Recettori fasici (seguono le variazioni dello stimolo nel tempo) I recettori del dolore mostrano un andamento temporale anomalo (iperalgesia) Recettori Corpuscoli di Meissner Dischi di Merkel Corpuscoli di Pacini Terminazioni di Ruffini Campi recettoriali Scarica Stimolo

Adattamento Lo stesso stimolo in condizioni diverse puo’ generare risposte di diversa ampiezza Fenomeni di adattamento e modulazione aggiustano la risposta sensoriale alle necessita’ dell’organismo (es. Adattamento al buio della retina) L’adattamento puo’ essere dovuto a piu’ fenomeni diversi

Schema delle vie sensoriali Recettori periferici Nervi afferenti primari Stazioni di rele’ subtalamiche Talamo Corteccia primaria Cortecce secondarie ?? A tutti I livelli il flusso di informazione e’ bidirezionale (sistemi efferenti)