Corso di EcoColorDoppler vascolare SIDV – GIUV Dalla diagnosi clinico strumentale ad ultrasuoni alla terapia medica e chirurgica Bertinoro, 3 – 5 Aprile 2008 LA TERAPIA MEDICA DELLA VASCULOPATIA DEGLI ARTI INFERIORI NEL DIABETICO Andrea Caniato U.O. Angiologia e Malattie della Coagulazione “Marino Golinelli” Policlinico S. Orsola – Malpighi, Bologna Direttore: Prof. Gualtiero Palareti

AOCP e DIABETE (1) I pz con AOCP e diabete sono a maggior rischio di aterotrombosi polifocale e sono da 4 a 6 volte più a rischio di morbidità e mortalità cardiovascolare. (Marso S P, J Am Coll Cardiol 2006; 7:921-9) Il peggioramento dell’ autonomia di marcia è più accelerato. L’ ischemia critica è più frequente. (Dormandy J, Semin Vasc Surg 1999; 12: 138-41) Il diabete è uno dei maggior F R dell’ AOP: rischio aumentato da 2 a 4 volte, F > M. (ADA, Diabetes Care 2003; 26: 3333-41) Diabetici > 50 aa: prevalenza AOCP 29 %, doppia rispetto ai non diabetici. (Hirsch AT, Jama 2001, 286:1317-26)

AOCP e DIABETE (2) Il controllo glicemico è F R indipendente per AOCP. (Adler AI, Diabetes Care, 2002; 25: 894-9) AOCP e diabete: rischio di morte aumentato del 55 %. (Leibson CL, Diabetes Care, 2004; 27: 2843-9). ABI < 0,90: rischio di morte cardiaca aumentato del 67%. Trend negativo anche per ABI > 1,40. (Diabetes Care, 2006; 29-3: 575-80) Nell’ AOCP il diabete rappresenta il più importante fattore predittivo di morte. (Muluk SC, J Vasc Surg 2001; 33: 251-7).

AOCP silente (1° stadio sec. Fontaine) Sino al 50 % dei casi nel diabetico. Sospettarla in tutti i diabetici di età > 50 aa. (ADA, 2003) 25 % di rischio di progressione a claudicatio severa in 2- 5 aa. (Andreozzi GM, E H J, 2002; 4 Suppl B: B41-5) Marker di rischio globale a 5 aa: 5 % eventi CV non fatali 30 % mortalità CV (Hirsch AT, Jama, 2001; 286: 1317-24) Indagine richiesta: misurazione ABI ecoDoppler, se ABI > 1,30!

Terapia antitrombotica nella prevenzione degli eventi CV nei diabetici Antiaggreganti piastrinici: razionale 1 Il razionale della terapia antiaggregante nel prevenire gli eventi CV maggiori dovuti prevalentemente alla macrovasculopatia nei diabetici corrisponde al razionale per la prevenzione dell’ aterotrombosi, di cui l’ aggregazione e il rilascio delle piastrine sono componenti critici, nei NON diabetici. Inoltre, l’uso degli antiaggreganti nella microangiopatia diabetica (ad es: retinopatia) si basa sulle osservazioni di danno endoteliale e microtrombosi piastrinica, nonché sulle prospettive di inibire gli effetti proliferativi del PDGF. (Bankskota NK, Mal Endocrinol 1989)

Terapia antitrombotica nella prevenzione degli eventi CV nei diabetici Antiaggreganti piastrinici: razionale 2 Nei diabetici la funzionalità piastrinica è alterata, vedi ad es. l’ aumentata aggregazione in vitro e il rilascio in eccesso di trombossano, potente vasocostrittore e agente antiaggregante piastrinico. L’enzima ciclo-ossigenasi-1, che controlla la sintesi di trombossano, è inattivabile da basse dosi di ASA, nei diabetici come nei non diabetici. (Colwell JA, J Thromb Hemost, 2005) Inoltre, l’ attivazione piastrinica aumenta nell’ AOCP (Brittenden J, J Vasc Surgery, 2003)

ASA: PREVENZIONE PRIMARIA (1) DAMAD trial (retinopatia) (Diabetes, 1989) ASA 990 mg con / senza Dipiridamolo 225 mg per 36 mesi. Eventi CV 7,5 % versus 5,1 % controlli. EDTRS trial (retinopatia) (Jama, 1992) ASA 650 mg per 5 aa in 3711 pz con e senza eventi CV. Riduzione IMA 28 %, ma non eventi CV, 9 % n. s. Antithrombotic Trialists’ Collaboration (BMJ, 2002) 9 trials, prevalentemente ASA,  5000 pz, in prevalenza senza eventi CV pregressi, spesso con altri FR. Riduzione eventi CV 7%, n. s., ma nelle categorie ad alto rischio (post-stroke, post-IMA) 22%.

ASA: PREVENZIONE PRIMARIA (2) Primary Prevention Project ASA 100 mg + vit E , 3aa in 4495 pz (1031 diabetici), senza pregressi eventi CV, ma con almeno 1 FR CV. Riduzione eventi CV maggiori: diabetici 10 %, non diabetici 31 %. Mortalità CV più alta nei diabetici. (Diabetes Care, 2003) Fremantle Diabetes Study 1294 diabetici di tipo II, studio osservazionale di 4 aa. I pz già con AOCP (13,6 %) o con esordio di AOCP in corso dello studio (3,7 x 100 pz/anno) assumevano ASA più frequentemente di quelli senza AOCP. ABI < 0.90: 67 % aumento R morte cardiaca (F indip.) (Diabetes Care, 2006)

ASA: PREVENZIONE SECONDARIA (1) 5-years Veterans Administration Cooperative Study (Diabetes Care, 1986) 231 pz con AOCP e gangrena o amputazione. ASA + Dipiridamolo versus placebo. Nessun beneficio per eventi CV maggiori. Antiplatelet Trialists’ Collaboration (BMJ, 1994) 100000 pz con malattia CV, con claudicatio > 3000. Metaanalisi di 145 studi (prevalentemente ASA). Sottogruppo con claudicatio, riduzione di eventi CV maggiori 27 %, n. s. Sottogruppo  3000 pz con PTA o by-pass, l’ASA migliorava significativamente la pervietà del segmento trattato.

ASA: PREVENZIONE SECONDARIA (2) Pertanto l’ FDA concludeva che “…Vi era insufficiente evidenza per approvare l’ uso di ASA nella prevenzione secondaria degli eventi aterosclerotici nei pz con AOCP.” (Fed Regist, 1998)

ASA: PREVENZIONE SECONDARIA (3) Studio MATCH (Lancet, 2004) Pz con recente stroke ischemico o tia (68% diabetici), almeno 1 FR addizionale. ASA + Clopidogrel versus Clopidogrel. E P: stroke ischemico, IMA, ospedalizzazione da causa vascolare. Associazione di ASA: Nessun miglioramento significativo, aumento di emorragia maggiore. CHARISMA trial (N Engl J Med, 2006) ASA + Clopidogrel versus ASA. Gruppo di pz con FR multipli, fra cui diabete: nessun beneficio dall’ associazione, Rischio di emorragia severa > 25 %.

ASA, conclusioni (1) “Sorgono alcuni dubbi in merito alla reale efficacia dell’ASA nei diabetici.Sono necessari studi ulteriori per stabilire definitivamente l’ efficacia dell’ ASA e valutare altri antiaggreganti ed eventuali associazione nei diabetici, anche se alcuni recenti trials hanno evidenziato il rischio emorragico in tali associazioni.” (Coccheri S, Drugs, 2007) Un fattore da non sottovalutare: la resistenza all’ ASA, alta prevalenza nel diabete tipo II (Watalac C, Thromb Res, 2004 – Fateh Moghadam S, Acta Diabetol, 2005 – Pulcinelli FM, ACC 2006) attribuita all’ emoglobina o ad altre proteine glicosilate. (Watalac C, J Mol Med, 2005) Inoltre, dopo prolungati trattamenti con ASA, situazione frequente nel diabete, può ricomparire la produzione di TXA2. (Pulcinelli FM, J Thromb Haemost, 2005)

ASA, conclusioni (2) Nel diabete le piastrine possono essere attivate in parte attraverso meccanismi insensibili all’ ASA. (PPP trial, Diabetes Care, 2003) Il fenotipo marcatamente infiammatorio dell’ aterotrombosi associata al diabete può comportare iperproduzione di txa da parte di cellule e tessuti attraverso la cox-2 pathway, insensibile all’ ASA. (Otsuki M, Diabetes, 1977) Anche l’ ipercolesterolemia può limitare l’ efficacia dell’ ASA. (Meade TW, BMJ, 2000) L’ aumentato turnover piastrinico nel diabete potrebbe richiedere dosi maggiori di ASA. (Di Minno G, Blood, 1986)

ASA, conclusioni (3) Nei diabetici > 70 aa? Scarsi studi clinici, sicuro aumento di emorragie gastriche. (Patrono C, N Engl J Med, 2005) Tuttavia, nonostante le incertezze emerse, si ritiene che l’ ASA sia efficace sufficientemente nella prevenzione degli eventi CV nei diabetici, specie se con altri FR. Vedi le raccomandazioni in particolare: ADA dal 1998 AHA dal 2002 USPSTF dal 2002 ESC dal 2003

ASA, conclusioni (4) Linee Guida ADA (2008) ASA 75-162 mg/die La maggioranza dei trials varia da 75 a 325 mg/die: non vi è evidenza per nessuna dose, ma la più bassa possibile può ridurre gli effetti collaterali. Prevenzione 2aria nel diabete con MCV. (A) Prevenzione 1aria nel diabete tipo I e II a rischio aumentato di MCV, compresi soggetti >40 aa con FR addizionali (familiarità, ipertensione, dislipidemia, fumo, albuminuria). (A)

ASA, conclusioni (5) Linee Guida ADA (2008): ASA 75-162 mg/die Considerare l’ ASA nei diabetici fra i 30 e i 40 aa, particolarmente in presenza di altri FRCV. (E) L’ ASA non è raccomandata al di sotto dei 21 aa (alto rischio di S. di Reye). (E) < 30 aa: mancano studi. (E) Associazioni (Clopidogrel): nei diabetici con MCV severa e progressiva. (C) Altri antiaggreganti: nei diabetici con allergia all’ ASA, diatesi emorragica, in TAO, recente emorragia gastrointestinale, epatopatia clinicamente attiva. (E)

Linee Guida ESC / EASD (2007) ASA, conclusioni (6) Linee Guida ESC / EASD (2007) ASA in prevenzione 1aria solo dello stroke (B) Peraltro in contrasto anche con LG AHA / ASA, 2006. In particolare, l’ ASA ammette lo scarso beneficio dell’aspirina nell’ uomo e la raccomanda solo nella donna, avvertendo comunque che non sono documentati chiari benefici in termini di morbidità e mortalità cv.

Inibitori sintesi / recettore TXA2 Nel diabete è presente un aumento della sintesi del TXA2 (Hanasaki K, Biochem Biophys Res Commun, 1988 – Davi G, N Engl J Med, 1990) PICOTAMIDE, inibitore sia della sintesi che del recettore del TXA2 Studio DAVID (Eur Heart J, 2004) 1200 pz con diabete tipo II e AOCP Picotamide 600 mg versus ASA 320 mg Studio di sopravvivenza stimolato dalla ridotta efficacia dell’ ASA nella prevenzione della mortalità (Cleland JGF, BMJ, 2002) RRR mortalità a 2 aa: 0,55 R morti vascolari dal 4,1 al 2,1 % n.s., R emorragie Maggior tollerabilità

Inibitori sintesi / recettore TXA2 Lo studio apre la strada a ulteriori trials sia con Picotamide che con altri farmaci della stessa categoria (Ridogrel, Terutroban)

Tienopiridinici: TICLOPIDINA 250 mg x 2 riducono il rischio di IMA, stroke e morte nel 33 % dei pz con AOCP (STIMS, Eur J Vasc Endovasc Surg, 1995 – Boissel JP, Thromb Haemost, 1989) 250 mg x 1 RRR 0,49 procedure chirugiche vascolari nei pz con claudicatio conclamata (STIMS, 1995) Tuttavia non raccomandato: Neutropenia, trombocitopenia 2,3 % Porpora trombotica trombocitopenica 1 / 2000 – 4000 (Bennet CL, Ann Intern Med 1998 – Stoyioglov A, J Vasc Interv Radiol 2004) Questi effetti, oltre a quelli gastroenterici ed emorragici, hanno imposto la sospensione del trattamento nel 13,2 % degli arruolati nello studio TIMAD (Arch Oftalmol 1990)

Tienopiridinici: CLOPIDOGREL (1) Studio CAPRIE (Lancet, 1996) 19000 pz con stroke recente, IMA o AOCP Clopidogrel 75 mg versus ASA 325 mg Tollerabilità uguale RRR EP IMA, stroke ischemico, morte vascolare: 8,7%. Sottogruppo 6452 pz con AOCP (33 % diabetici): 23,8% Il Consensus ADA lo raccomanda piuttosto che l’ ASA nei diabetici con AOCP nel 2003, ma nel 2007 e nel 2008 soltanto negli intolleranti all’ ASA, oppure in associazione con Asa in caso di severa malattia cv. Resistenza, descritta in terapie a lungo termine nei diabetici, specie se interapia insulinica, ridotta in parte aumentando la dose di attacco a 600 mg (OPTIMUS Study, Circulation, 2007)

Tienopiridinici: CLOPIDOGREL (2) Sulla base dello Studio CAPRIE, l’ FDA approva il Clopidogrel per la riduzione degli eventi ischemici nell’ AOCP. La 7a ACCP Conference raccomanda comunque l’ASA nell’AOCP in diabetici e non (2A) poiché il costo notevole del Clopidogrel non sarebbe sufficientemente compensato dai risultati migliori rispetto all’ ASA.

TAO Studio WAVE (N Engl J Med, 2007) 2161 vasculopatici, follow up 35 m, 27 % diabetici. TAO (INR 2.0 – 3.0) + antiaggregante (ASA, Ticlopidina, Clopidogrel) versus antiaggregante solo: non più efficace Aumento emorragie maggiori: RR 3,41.

PENTOSSIFILLINA Riduce viscosità ematica, adesività piastrinica, fibrinogemia. Migliora la deformabilità degli eritrociti. (Angelkort B, Angiology, 1985) Approvato negli USA per il trattamento sintomatico della clauducatio. Ma i clinical trials versus placebo mostrano risultati discordanti, pertanto sono insufficienti a giustificarne l’ uso. (Jackson M R, Chest, 2001)

CILOSTAZOLO Inibisce la fosfodiesterasi, aumenta HDL e riduce trigliceridi plasmatici, ha effetto vasodilatatore. (Hiatt WR, N Engl J Med, 2001) 100 mg x 2 versus placebo o pentossifillina x 12/24 settimane migliorano l’ autonomia di marcia dal 40 all’ 83 % in 6 su 8 trials. (Regensteiner JG. J Am Geriatr Soc, 2002) Mancano dati sulla riduzione di ecv, ha effetti antiaggreganti deboli, pertanto richiede associazione con ASA o Clopidogrel. Controindicazione: scompenso cardiaco di ogni grado. “Farmaco di elezione se la terapia farmacologica è necessaria per il trattamento dell’ AOCP nei diabetici”. (ADA 2003) Alto costo, non in commercio in Italia.

PROSTANOIDI (PGE1, PGI2) Iloprost e v , metaanalisi di 5 trials, nella CLI ove non sia possibile rivascolarizzazione (evita l’ amputazione a 6 mesi nel 65 %, versus 45 % non trattati, migliorano dolore a riposo e ulcere, 21 % aumento di guarigione delle ulcere). (I A - ESC/EADS, 2007) (Loosermore T, Int Angio, 1994) Studio ICAI 1560 pz con CLI, PGE1 e v vrs nulla. Alla dimissione riduzione ecv significativa, A 6 mesi non significativa. (Ann Intern Med 1999) Metaanalisi di 18 studi di prostanoidi: PGE1 e v (5 studi): aumento significativo dell’ autonomia di marcia, anche a lungo termine (Cochrane Database 2004)

Controllo glicemico Per ogni riduzione dell’ 1% HBA1C: Comparsa di microvasculopatia: -35% Morte: -22 % IMA: -13 % Sottogruppo AOCP. Morte e/o amputazione: - 45% (UKPDS, BMJ, 2000) Sottogruppo obesi trattati con metformina versus solfaniluree o insulina: riduzione significativa morte e IMA (UKPDS, Lancet, 1998) Riduzione 50 % outcomes macro e microvascolari a seguito di integrata ed intensiva terapia farmacologica e comportamentale nel diabete tipo II. (Steno2 Study, N Engl J Med, 2003)

Controllo delle alterazioni lipidiche (1) Target LDL – col < 100 mg/dl, in opzione riduzione del 40 %. HDL – col > 40 mg/dl M, 50 mg/dl F. Trigliceridi < 150 mg/dl. Controllo stile di vita: dieta e attività fisica (A). Inoltre Statine se: malattia cv (A). età > 40 aa e 1 o + FR senza malattia cv (A). età < 40 aa e + FR senza malattia cv (E). età < 40 aa e LDL > 100 mg / dl (E) (ADA, 2008)

Controllo delle alterazioni lipidiche (2) CARDS Study (Lancet, 2004) Atorvastatina 10 mg/die. Prevenzione primaria in diabetici tipo II con normale HDL – Colesterolo. Riduzione stroke 48 %, ev coronarici 36 %, morte 27 % ASPEN Study (Diabetes Care, 2006) Non conferma l’ efficacia dell’ Atorvastatina a bassa dose. TNT Study (Diabetes Care, 2006) Dimostra la superiorità dell’ Atorvastatina 80 vs 10 mg.

Controllo delle alterazioni lipidiche (3) Heart Protection Study (Lancet, 2003) 5963 diabetici, colesterolo > 135 mg/dl. Simvastatina 40 mg/die. Riduzione: stroke ischemico 28 %, altri ecv maggiori 22 %. CORRAL Study (J Intern Med, 2005) Rosurvastatina, alta efficacia nel ridurre l’ LDL-Col e il rapporto APO-B:APO-A1 nei diabetici tipo II. Inoltre, maggior efficacia nel ridurre l’ LDL-Col versus dose equivalente di atorvastatina (Betteridge DJ, Diabet Med, 2007) Associazione Atorvastatina + Rosiglitazone Riduzione dei biomarkers infiammatori (CHU CS, Am J Cardiol, 2006)

Controllo delle alterazioni lipidiche (4) DAIS Study (Lancet,2001) Fibrati: riduzione della progressione angiografica della malattia coonarica nei diabetici tipo II. FIELD Study (Lancet, 2005) Fibrati vs plac: 9795 diabetici tipo II (80 % senza ecv) Riduzione: 24 % IMA fatale e procedure di rivascolarizzazione

Controllo dell’ ipertensione arteriosa (1) L’ IA favorisce lo sviluppo dell’ aterosclerosi a livello macro e microvascolare, così come aumenta di 2 o 3 volte il rischio di claudicatio (Stokes J, Circulation, 1987) Ma il controllo della PA non riduce il rischio di amputazione. Gli effetti del trattamento dell’ IA sulla progressione della malattia aterosclerotica o sugli ecv non sono stati valutati direttamente in popolazioni con AOCP associata a diabete. Sono pertanto necessari ampi studi prospettici per stabilire raccomandazioni definitive.

Controllo dell’ ipertensione arteriosa (2) PA > 115/75 mm Hg: aumento ecv e mortalità nei diabetici per cui PA ottimale < 130/80 mm Hg (ACCORD trial in corso, diabete tipo II: < 120 vs < 140 mm Hg). Terapia raccomandata nei diabetici per ridurre gli ecv: uno o più farmaci, di cui un ace-inibitore, che riduce gli ecv nei normotesi (HOPE Study, 2000), o arbs. Diuretici tiazidici (dell’ ansa se VFG < 50 ml/min), specie se è richiesto effetto rapido. Beta-bloccanti e Ca-antagonisti in seconda istanza. (ADA, 2008)