Effetto citopatico il danno cellulare è progressivo

Le alterazioni cellulari Alterazioni della membrana citoplasmatica - permeabilità agli ioni - presenza di antigeni virali

Inclusioni nucleari o citoplasmatiche (Corpi inclusi)

Effetto citopatico In alcuni casi si osserva fusione tra le cellule con formazione di sincizi (frecce). proteine virali ad attività fusogena pH-indipendente (es: paramyxovirus)

capped mRNA cellular proteins RNA poliovirus viral proteins Inibizione delle sintesi macromolecolari (DNA, RNA e proteine) della cellula ospite indotte dall’infezione virale (Poliovirus) eIF-4E p220 eIF-4A capped mRNA cellular proteins p220 eIF-4E eIF-4A RNA poliovirus viral proteins 2A protease

Risultato delle alterazioni biochimiche degradazione del citoscheletro distacco dal substrato lisi o apoptosi CPE

Tessuto epiteliale umano infettato con HSV-1 le alterazioni morfologiche sono osservate anche in vivo Tessuto epiteliale umano infettato con HSV-1

in alcuni casi: TRASFORMAZIONE Cellule NIH3T3 infettate con Maloney murine sarcoma virus. in alcuni casi: TRASFORMAZIONE Virus a DNA Inibizione dei meccanismi anti-oncogenici cellulari (proteine tumor-suppress: p53 e pRb) (*) Retrovirus geni”onc” (*) Integrazione (*)

Proteine di Adenovirus e Papovavirus inibiscono la proteina anti-oncogenica pRb * Rb iperfosforilata E2F: attivo (L)T, E1A: si legano a Rb E7 induce la degradazione di Rb attraverso la via proteosomica *

Proteine di Adenovirus e Papovavirus inattivano la funzione anti-apoptotica di p53 p53 induce l’arresto del ciclo cellulare o l’apoptosi attraverso l’attivazione trascrizionale di specifici geni

Espressione di ONCOGENI - Retrovirus Trasducenti Prototype retrovirus RSV: genoma completo + src Tutti gli altri : alcune sequenze geniche sono rimpiazzate dall’oncogene. Questi virus sono difettivi. From Flint et al. Principles of Virology (1999), ASM Press

Deregolazione di proto-oncogeni cellulari - retrovirus non trasducenti Insersione di Promoter Fusione di trascritti Virali e cellulari I proto-oncogeni cellulari possono essere mutati o semplicemente deregolati Inserzione di Enhancer Trascritti virali e cellulari separati Aumentata trascrizione da parte del promotore cellulare

Trasmissione dei virus Vie di penetrazione mucose del tratto respiratorio*, alimentare e urogenitale, congiuntiva/cornea oculare epidermide o attraverso ferite e punture *è la via più comune From Flint et al Principles of Virology ASM Press

Trasmissione aerea La superficie polmonare umana è di circa 140 m2 La transmissione avviene per: Aerosol (influenza) Contatto diretto ( rhinovirus) Numerose difese meccaniche (cellule ciliate, secrezioni mucose) e difese specifiche IgA secretorie Macrofagi alveolari

Le infezioni delle vie aeree la neuraminidasi (NA) del virus influenzale “distrugge” lo strato di muco

Trasmissione oro-fecale I virus che penetrano per questa via devono essere resistenti a condizioni ambientali estreme (pH acido dello stomaco) L’epitelio intestinale è ricoperto di villi che rappresentano una barriera molto efficiente ma gli adenovirus, rotavirus ed enterovirus replicano in questa sede . Esempi di patogeni alimentari Poliovirus Adenovirus Rotavirus

Manifestazioni dell’infezione virale malattia asintomatica sintomatica o acuta infezione

Virulenza dei virus capacità del virus di causare malattia Un virus virulento causa una malattia rilevante Un virus avirulento o attenuato non causa malattia o determina una patologia lieve La virulenza dei virus dipende da: tipo di virus dose introdotta via di trasmissione risposta dell’ospite

Una tossina virale la proteina NSP4 dei rotavirus agisce come una enterotossina Attiva un meccanismo di trasduzione di segnale nelle cellule della mucosa intestinale, portando a elevata secrezione Ca2+ e Cl- –> diarrea Meccanismo differente dalla tossina colerica

Infezioni virali disseminata o sistemica localizzata infezione

Disseminazione dei virus dal sito di infezione iniziale e localizzata (infezioni asintomatiche o con lieve sintomatologia) i virus possono diffondersi virus attraverso il circolo ematico (viremia) il virus può essere libero nel plasma, o in forma cellulo-associata ( linfociti e monociti)

Disseminazione dei virus le infezioni virali possono rimanere localizzate o possono diffondersi dal sito di replicazione primaria ad altri distretti Se l’infezione interessa vari organi viene definita sistemica From Flint et al Principles of Virology ASM Press

Disseminazione dei virus Mousepox Disseminazione dei virus La replicazione nel sito di penetrazione spesso produce poche particelle virali (viremia primaria). La replicazione in altri distretti è responsabile della viremia secondaria, con produzione di alti livelli di virus. infezione organo bersaglio malattia

PICORNAVIRUS Il tipo di malattia dipende dal tropismo del virus Poliovirus Il tipo di malattia dipende dal tropismo del virus Enterovirus PICORNAVIRUS Enterovirus 72 Rhinovirus

Decorso delle malattie virali infezione acuta infezione cronica infezione latente

INFEZIONI CRONICHE o PERSISTENTI relazione stabile tra virus e cellula ospite in cui: - il virus non uccide la cellula - la cellula sostiene la replicazione del virus Virus non citocidi Virus litici - bassa moltiplicazione virale (cellula semi-permissiva) - presenza di fattori limitanti (anticorpi o Interferone) - particelle DI possono causare malattie degenerative progressive (es: Morbillo - SSPE)

INFEZIONI LATENTI Il ciclo di moltiplicazione del virus è arrestato ma può riattivarsi (es: HSV-1 - herpes labialis)

PATOGENESI DELLE MALATTIE DA VIRUS Danni diretti lisi o apoptosi delle cellule infette LCMV ( infezione in topi neonati) –> infezione delle cellule della gliandola pituitaria–> riduzione della secrezione dell’ormone della crescita –> morte entro 2-4 settimane Danni indiretti risposta dell’ospite

Immunopatologia La maggior parte della patologia legata alle infezioni virali è causata dal sistema immunitario dell’ospite processo infiammatorio (interleuchine) attivazione di cellule citotossiche (CTL - CD8+ e NK ) il danno epatico osservato in seguito ad infezione con virus dell’epatite B (HBV) e C (HCV) è dovuto alla risposta dell’ospite.

Risposta antivirale innata Interferoni (IFN) Identificati nel 1957 in infezioni con virus influenzale glicoproteine prodotte in risposta ad infezioni virali (una singola molecola di dsRNA può indurre produzione di interferone) - tipo I (a e b) a (20 geni) b (1 gene) - tipo II o immune ( g ) La risposta “interferonica” è molto utile per l’ospite se temporanea e localizzata

MECCANISMO DI INDUZIONE DI IFN di tipo 1 IFNa/b

dsRNA virus Adapted from Nathanson, Viral Pathogenesis and Immunity, Lippicott Williams and Wilkins 2002

IFN I IFN II GAS STAT1 IFNGR2 IFNGR1 IFNAR1 IFNAR2 STAT2 STAT2 STAT1 JAK1 STAT1 IFNGR2 IFNGR1 JAK2 P IFNAR1 IFNAR2 Tyk2 JAK1 STAT2 P STAT2 P STAT1 P STAT1 P STAT2 P P P STAT1 P p48 ISRE

Geni attivati da IFN di tipo I PKR 2-5 A sintetasi inibizione della trascrizione Mx HMC attivazione della risposta immunitaria a b g eIF2 P pppA(2’p5’)n degradazione di mRNA e rRNA RNAasi L inibizione della traduzione stato antivirale

Inibizione di PKR da parte di virus IFN I Adenovirus VAI 3C Polio g34.5 HSV PKR a eIF2 b g p58 Influenza s3 Reovirus E3 virus Vaccino