I LINFOMI

LINFOMI Gruppo di neoplasie complesse che derivano dalla espansione clonale di una determinata popolazione di linfociti (T o B), cioè delle linee cellulari deputate nell’ organismo alla difesa immunologica Espressività clinica dominante è l’aumento di volume degli organi linfoidi primari secondari e prevalentemente dei linfonodi superficiali, di quelli profondi e della milza I quadri clinici e la sintomatologia sono disparati e riflettono l’interessamento primitivo degli organi linfoidi secondari (gli organi interessati possono essere molteplici) Istituto “Seràgnoli” - Bologna

EPIDEMIOLOGIA Incidenza: 100 casi / 100.000 abitanti / anno aumenta con l’ età Causa Etiopatogenetica: nella maggior parte dei casi sconosciuta difetti del sistema immunitario (AIDS, immunodeficienze ereditarie, trapianto d’organo) Infezioni virali / batteriche: EBV HTLV1 HHV8 HCV H. pylori Istituto “Seràgnoli” - Bologna

MODALITA’ DI DIFFUSIONE CONTINUITA’ : Coinvolgimento extranodale di un paren-chima. Legato al superamento della capsula linfo-nodale da parte del tumore PER VIA LINFATICA: Modalità classica e più frequente. Interessamento di stazioni linfatiche successive le quali si trovano lungo il decorso dei linfatici che drenano dal linfonodo colpito. Tale diffusione avviene generalmente dal basso all’ alto PER VIA EMATICA : È in genere la modalità di diffusione più tardiva e si accompagna ad una generalizzazione della malattia o ad un interessamento di organi extralinfatici (es. midollo osseo, fegato, cute, rene, polmone ecc.) Istituto “Seràgnoli” - Bologna

1a DISTINZIONE NODALI EXTRANODALI Istituto “Seràgnoli” - Bologna

LINFOMI EXTRANODALI Nel 20-30% dei casi la patologia neoplastica insorge in precursori della linfocitopoiesi che si trovano fuori dagli organi linfoidi secondari. SEDI PIU’ INTERESSATE: Tubo gastroenterico Cute SNC Testicolo LINFOMI DI DERIVAZIONE DAL TESSUTO LINFOIDE ASSOCIATO A MUCOSA (MALT) Stomaco (frequentemente associato ad un’infezione da H. pylori) Intestino Ghiandole salivari Polmone Tiroide Cute Istituto “Seràgnoli” - Bologna

LINFOMI EXTRANODALI Fatta eccezione per l’intestino, nel quale il MALT è presente in forma nativa nelle placche del Peyer, in tutte le altre sedi anatomiche citate il sistema linfoide compare a seguito di ripetuti stimoli antigenici. MALT gastrico Istituto “Seràgnoli” - Bologna

2a DISTINZIONE Classificazione WHO (OMS, 1994), sovrapponibile alla classificazione REAL. È basata sulle caratteristiche della cellula neoplastica, a livello: Morfologico Immunofenotipico Molecolare Tre categorie: Neoplasie dai linfociti B Linfomi non Hodgkin di derivazione dai precursori o dai linfociti B periferici Neoplasie a cellule T/NK Linfomi non Hodgkin di derivazione dai precursori o dai linfociti T periferici Malattia/Linfoma di Hodgkin Istituto “Seràgnoli” - Bologna

REAL CLASSIFICATION Istituto “Seràgnoli” - Bologna

IN SINTESI LINFOMI LINFOMI NON HODGKIN LINFOMA DI HODGKIN aggressivi indolenti Istituto “Seràgnoli” - Bologna

APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTO LINFOMA ANAMNESI Età del paziente Appurare epoca di esordio di eventuali linfoadenomegalie superficiali e valutarne il tempo di incremento volumetrico nell’arco di alcune settimane Valutazione di sintomi sistemici, presenti in meno del 50% dei casi di linfoma di Hodgkin e nel 10-20% dei casi di linfoma non-Hodgkin Istituto “Seràgnoli” - Bologna

APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTO LINFOMA SINTOMI CLINICI Varietà A: nessun sintomo clinico generale Varietà B: febbre o febbricola (prevalentemente serotina) sudorazioni profuse notturne calo ponderale ( > 10% negli ultimi 6 mesi) prurito “sine materia” Istituto “Seràgnoli” - Bologna

APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTO LINFOMA INDAGINI DI LABORATORIO VES, LDH (più frequentemente elevato nei LNH- aggressivi), b2-microglobulina (più frequente-mente elevato nei LNH-indolenti). Sono indicatori generici di malattia GOT, GPT, fosfatasi alcalina Protidemia con elettroforesi, immunodiffusione e ricerca crioglobuline in caso di componente monoclonale (frequente associazione tra LNH-indolenti, HCV-positività, crioglobulinemia mista essenziale) Esami sierologici (HIV, EBV, Toxoplasma) Istituto “Seràgnoli” - Bologna

APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTO LINFOMA DIAGNOSI DIFFERENZIALE Mononucleosi infettiva: adenopatia raramente isolata, spesso pluristazionaria in sede latero-cervicale (aspetto a rosario lungo il muscolo sternocleidomastoideo) Splenomegalia nel 50% dei casi Angina eritemato-essudativa Laboratorio: leucocitosi fino a 40.000/mm3, positività Paul- Bunnel, anticorpi IgM anti-EBV Linfoadenopatie granulomatose TOXOPLASMOSI: ln ascellari e nucali (sierologia!) MALATTIA DA GRAFFIO DI GATTO: ln. ascellari e inguinali SARCOIDOSI: ln. ascellari e inguinali HIV Istituto “Seràgnoli” - Bologna

SEMPRE LA DIAGNOSI DI LINFOMA DEVE ESSERE UNA DIAGNOSI “PATOLOGICAMENTE” DOCUMENTATA a livello di morfologia, immunoistochimica e biologia molecolare Istituto “Seràgnoli” - Bologna

ASPETTI CLINICI DEI LINFOMI NODALI ED EXTRANODALI QUANDO ESEGUIRE LA BIOPSIA LINFONODALE Presenza di sintomi sistemici non altrimenti spiegabili Linfoadenopatia persistente (> 4 sett.) di dimensioni > 1,5 cm, in assenza di cause locali che ne giustifichino lo sviluppo Incremento volumetrico di una o più linfoade-nopatie nello spazio di alcune settimane Comparsa di nuove linfoadenopatie Alterazione dei parametri di laboratorio (anemia, linfocitosi,  LDH), non altrimenti spiegabili Allargamento del mediastino (RX torace standard, TC) Istituto “Seràgnoli” - Bologna

ASPETTI CLINICI DEI LINFOMI NODALI ED EXTRANODALI BIOPSIA LINFONODALE Fare l’exeresi del linfonodo più voluminoso, che deve essere asportato in toto, con rispetto della capsula, evitandone la frammentazione In caso di interessamento linfoghiandolare pluristazionario, è preferibile scegliere linfonodi localizzati a livello sovraclaveare o ascellare, ed evitare l’exeresi dei linfonodi inguinali o laterocervicali alti, in quanto sede frequente di processi flogistici o iperplastici aspecifici NO AGOASPIRATO Istituto “Seràgnoli” - Bologna

ASPETTI CLINICI DEI LINFOMI NODALI ED EXTRANODALI MODALITA’ DI PRESENTAZIONE CLINICA Nella maggior parte dei casi, comparsa di una tumefazione linfonodale superficiale indolente, fissa rispetto ai tessuti circostanti, di consistenza duro-lignea  BIOPSIA LINFONODALE Comparsa di tosse secca o dispnea, quali sintomi associati ad un impegno adenopatico mediastinico  BIOPSIA TRANSTORACICA Leucopiastrinopenia  ricerca di una causa mediante BIOPSIA OSTEOMIDOLLARE E ASPIRATO MIDOLLARE Comparsa di sintomi correlati a presentazione extranodale di linfoma Istituto “Seràgnoli” - Bologna

STADIAZIONE DI ANN ARBOR (1971) Serve per mappare l’estensione del tumore all’esordio e per studiarne l’evoluzione durante terapia. I Affezione limitata ad una singola regione linfonodale (I) o ad un singolo organo o sito extralinfatico (IE) II Affezione in due o più regioni linfonodali dallo stesso lato del diaframma (II) o interessamento localizzato di un organo o di una sede extralinfatica, associato all’invasione di una o più regioni linfonodali dallo stesso lato del diaframma III Affezione in più regioni linfonodali sopra e sottodiaframma-tiche (III); può essere accompagnata da un interessamento splenico (IIIS), da un interessamento localizzato di un organo o sito extralinfatico (IIIE), o da entrambi (IIISE) IV Interessamento diffuso, disseminato, di uno o più organi o tessuti extralinfatici, con o senza invasione di stazioni linfo-nodali STADIAZIONE DI ANN ARBOR (1971)

STADIAZIONE FINALITA’ DELLA STADIAZIONE - 1 Identificazione di un gruppo, peraltro piuttosto esiguo, di pazienti con malattia localizzata (stadio I) che possono essere trattati con sola radioterapia o, in ogni caso, con una chemioterapia meno intensiva. Definizione dell’estensione di malattia alla diagnosi, in termini di numero di sedi e/o di eventuale presenza di sedi bulky, nei confronti della quale valutare la risposta al trattamento. Istituto “Seràgnoli” - Bologna

STADIAZIONE FINALITA’ DELLA STADIAZIONE - 2 Individuazione del coinvolgimento da parte del linfoma di organi o strutture che possono necessitare di trattamenti specifici (SNC, stomaco, intestino, scheletro) Separazione tra stadi I/II vs III/IV, in quanto tale diversificazione appare dotata di significativa valenza prognostica nell’ambito del sistema di score prognostico attualmente più utilizzato, ovvero l’International Prognostic Index (IPI) Istituto “Seràgnoli” - Bologna

APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTO LINFOMA TECNICHE DI IMAGING - 1 RX torace: è il procedimento più sensibile, anche se completato con l’esecuzione della TC, nell’e-videnziare linfoadenopatie ilo-mediastiniche (non riesce a valutare masse di piccolo volume situate nell’angolo cardio-frenico, in sede sub-carenale, tracheobronchiale, aorto-polmonare). TC: acquisizione di dati sulle sedi interessate da malattia di tipo dimensionale e morfo-strutturale. Ecografia addominale: utile completamento della TC per lo studio radiografico di alcuni parenchimi, quali fegato e milza. Istituto “Seràgnoli” - Bologna

Massa bulky del mediastino RX torace Massa bulky del mediastino Istituto “Seràgnoli” - Bologna

APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTO LINFOMA TECNICHE DI IMAGING - 2 Linfografia bipedale: di aiuto per individuare in un primo stadio di malattia sottodiaframmatico le loca-lizzazioni linfonodali retroperitoneali; sostituita dalla TC e soprattutto dalla PET per le difficoltà tecniche di esecuzione. Scintigrafia scheletrica: sospetto di lesioni scheletriche clinicamente rilevanti o aumento degli indici di laboratorio come fosfatasi alcalina. RMN: tecnica di seconda linea, da impiegare in caso di allergie al mdc, localizzazioni cerebrali (maggiore sensibilità della TC) e ossee. Istituto “Seràgnoli” - Bologna

APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTO LINFOMA POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY (18F-FDG PET) Metodica di imaging funzionale che si basa sull’osservazione che le cellule neoplastiche sono caratterizzate da un elevato metabolismo glucidico (accentuazione dell’attività glicolitica per aumento del trasporto intracellulare di glucosio), ben differenziabile rispetto alle cellule normali. Il tessuto tumorale può essere caratterizzato funzionalmente indipendentemente dai para-metri morfologici e/o dimensionali. Istituto “Seràgnoli” - Bologna

Istituto “Seràgnoli” - Bologna

Istituto “Seràgnoli” - Bologna

LA PET E’ SUPERIORE ALLE TECNICHE TRADIZIONALI DI IMAGING APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTO LINFOMA LA PET E’ SUPERIORE ALLE TECNICHE TRADIZIONALI DI IMAGING In fase di stadiazione, potendo modificare lo stadio alla diagnosi; In fase di ristadiazione precoce durante chemioterapia, potendo modificare la terapia in corso; In fase di ristadiazione al termine della terapia, laddove è in grado di discriminare la presenza di tessuto linfomatoso residuo vitale da tessuto fibroso e necrotico; Nel follow-up. Istituto “Seràgnoli” - Bologna

del tratto gastroenterico APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTO LINFOMA del tratto gastroenterico INDAGINI ENDOSCOPICHE Esofago-gastro-duodenoscopia (EGDS), con biopsie e valutazione della positività per infezione da Helicobacter pylori (LNH-MALT). Pancolonscopia (PCS) con biopsie multiple. Istituto “Seràgnoli” - Bologna

APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTO LINFOMA INDAGINI DI LABORATORIO - 1 Emocromo con formula (anemia normo-ipocromica, leucocitosi neutrofila, leucopenia) Agoaspirato midollare Biopsia osteomidollare, dalla cresta iliaca posteriore: obbligatoria a completamento della stadiazione Entità, istologia e topografia dell’infiltrazione linfomatosa Determinazione della quota proliferante mediante anticorpo monoclonale Ki-67 Istituto “Seràgnoli” - Bologna

APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTO LINFOMA INDAGINI DI LABORATORIO - 2 Biopsia linfonodale ed osteomidollare utili per: Studio di marcatori cellulari di membrana e cito-plasmatici, mediante tecniche di immunocitochimica e immunoistochimica Studi di biologia molecolare t (11; 14)  bcl-1 LNH mantellare t (14; 18)  bcl-2 LNH centrofollicolare 3q27  bcl-6 LNH a grandi cellule diffuso t (2; 5)  ALK LNH a grandi cellule anaplastiche c-myc LNH Burkitt Rachicentesi con esame citologico del liquor (LNH testicolari, LNH linfoblastici) Istituto “Seràgnoli” - Bologna

INDICE PROGNOSTICO PRE-TRATTAMENTO IPI SCORE PER LNH AGGRESSIVI Età < 60 anni: Performance status Stadio della malattia all’esordio N° sedi extranodali interessate Valore di LDH Sintomi Istituto “Seràgnoli” - Bologna

INDICE PROGNOSTICO PRE-TRATTAMENTO FLIPI SCORE PER LNH INDOLENTI Età > 60 anni: Stadio (Ann Arbor) III/IV Emoglobina < 12 g/dL Stazioni linfonodali interessate > 4 LDH sieriche elevate Istituto “Seràgnoli” - Bologna

FATTORI PROGNOSTICI SFAVOREVOLI PRE-TRATTAMENTO (LH) Stadio III-IV Varietà clinica B Istotipo: varietà comune a deplezione linfocitaria Età > 60 anni Linfoma quantitativamente rilevante Dimensioni bulky (> 6 cm) Multiplo interessamento splenico Malattia extranodale (osso, polmone fegato) Istituto “Seràgnoli” - Bologna

“ARMI” TERAPEUTICHE

CHEMIOTERAPIA Utilizzo di farmaci per distruggere le cellule tumorali A questo scopo sono state sviluppate numerose sostanze che agiscono generalmente alterando il DNA delle cellule. Quando il DNA è danneggiato, le cellule diventano incapaci di crescere e sopravvivere. Il successo della chemioterapia dipende dal fatto che le cellule tumorali, avendo un elevato indice proliferativo, sono più sensibili a queste sostanze rispetto alle cellule normali. Istituto “Seràgnoli” - Bologna

RADIOTERAPIA Consiste nell’uso di radiazioni ad alta energia per distruggere le cellule tumorali, cercando nello stesso tempo di danneggiare il meno possibile le cellule normali. E’ in genere un trattamento locale e può essere attuata se le cellule tumorali sono circoscritte ad una o due aree linfonodali nella stessa regione corporea. Può essere eseguita in combinazione con la chemioterapia Istituto “Seràgnoli” - Bologna

ANTICORPI MONOCLONALI Molecole biologiche in grado di “riconoscere” e individuare antigeni cellulari specifici dell’organismo e in tal modo svolgere un’azione antiblastica. Gli antigeni “bersaglio” sono molteplici: tessuto-specifici, di differenziazione, recettori di fattori di crescita, markers di superficie, antigeni idiotipici specifici delle immunoglobuline. Possono essere coniugati con una molecola radioattiva che eroga irradiazioni direttamente alle cellule tumorali. Possono essere utilizzati in combinazione alla chemioterapia Istituto “Seràgnoli” - Bologna

IL LINFOMA DI HODGKIN

Linfoma di Hodgkin GENERALITA’ Incidenza massima nella seconda decade di vita (possibile correlazione con l’infezione da EBV); Sede di esordio nella quasi totalità dei casi linfonodale; Le aree più frequentemente colpite sono le diramazioni del dotto toracico: sovraclaveari, laterocervicali, mediastiniche; Sintomi sistemici all’esordio presenti in circa il 40% dei pazienti (riflettono la produzione di citochine); Sintomi locali: la sede più coinvolta è quella mediastinica (turgore delle giugulari, tosse secca, dispnea, disfagia) Istituto “Seràgnoli” - Bologna

Linfoma di Hodgkin ISTOLOGIA Si esegue su biopsia di linfonodo, di massa mediastinica, ecc. Gli elementi che concorrono alla diagnosi sono: 1 – Riconoscimento di cellule patognomoniche Cellule di Reed- Sternberg: cellule di grandi dimensioni; cito-plasma ampio, acidofilo; due o più nuclei; mem-brana evidente, cromati-na finemente dispersa, voluminosi nucleoli Istituto “Seràgnoli” - Bologna

Linfoma di Hodgkin ISTOLOGIA 2 – Popolazione cellulare di accompagnamento, costituita da elementi mononucleati Cellule di Hodgkin In base alla compo-sizione del “pabulum” citologico di accom-pagnamento, si deter-minano 4 istotipi: Prevalenza linfocitaria Cellularità mista Deplezione linfocitaria Sclerosi nodulare Istituto “Seràgnoli” - Bologna

STADIAZIONE È posta sulla base di: RX torace TC total-body con mdc Linfoma di Hodgkin STADIAZIONE È posta sulla base di: RX torace TC total-body con mdc PET total-body Biopsia osteomidollare Istituto “Seràgnoli” - Bologna

I LINFOMI NON-HODGKIN

CLASSIFICAZIONE 1 – REAL Classification Linfomi non-Hodgkin CLASSIFICAZIONE 1 – REAL Classification 2 – In base alle caratteristiche cliniche: Forme ad alto grado di aggressività (aggressivi) Forme a basso grado di aggressività (indolenti) Istituto “Seràgnoli” - Bologna

Linfomi non-Hodgkin CLINICA Frequente coinvolgimento all’esordio di multiple stazioni linfonodali; Sede di esordio non costante, con origine uni- o pluri-stazionale; Sedi extranodali coinvolte all’esordio nel 20-30% dei casi; La disseminazione generale è favorita dalla maggiore frequenza della localizzazione in sede linfonodale sottodiaframmatica; Solo il 20-30% dei pazienti è sintomatico; Relazione inversa tra aggressività e diffusione: Basso grado: 60-80% di infiltrazione midollare; Alto grado: 20-30% in stadio I e II. Istituto “Seràgnoli” - Bologna

CLINICA MODALITA’ D’ESORDIO FORME INDOLENTI Linfoadenomegalia isolata; Linfomi non-Hodgkin CLINICA MODALITA’ D’ESORDIO FORME INDOLENTI Linfoadenomegalia isolata; Splenomegalia isolata; Manifestazioni crioglobulinemiche (astenia, artralgia, acrocianosi); Componente monoclonale; Esordio esclusivo in sedi extranodali. Istituto “Seràgnoli” - Bologna

CLINICA MODALITA’ D’ESORDIO FORME AGGRESSIVE Linfomi non-Hodgkin CLINICA MODALITA’ D’ESORDIO FORME AGGRESSIVE Maggiore aggressività clinica; Storia clinica di breve durata (diversamente dalle forme indolenti); Presentazione clinica spesso suggestiva del sottotipo istologico; Sindromi cliniche d’esordio correlate con adenopatie profonde (sindrome mediastinica, sindrome da compressione della cava inferiore o delle vie escretrici renali); Possibile coinvolgimento del SNC. Istituto “Seràgnoli” - Bologna

CLINICA LABORATORIO Nel 90% dei casi, l’emocromo è nella norma; Linfomi non-Hodgkin CLINICA LABORATORIO Nel 90% dei casi, l’emocromo è nella norma; Leucemizzazione soprattutto nelle fasi terminali della malattia e nelle forme a basso grado; LDH (fattore prognostico importante specie nelle forme ad alta aggressività) EVOLUZIONE Basso grado Lunga sopravvivenza Difficile l’eradicabilità Frequenti le ricadute Alto grado Ridotta sopravvivenza (storia naturale) Possibilità di guarigione fino al 50-60% dei casi Istituto “Seràgnoli” - Bologna