Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)

INFIAMMAZIONE a. Risposta infiammatoria normale - serie di eventi che aiutano la nostra sopravvivenza in risposta ad insulti ambientali b. Mediazione da parte di composti endogeni - istamina - serotonina - complemento - bradikinina - prostaglandine ** - leucotrieni

Funzioni delle Prostaglandine Dolore: PGI2 e PGE2 sensibilizzano le terminazioni nervose a bradikinina, istamina e sostanza P Infiammazione: PGI2, PGD2 e PGE2 sono vasodilatatori (edema, eritema) Protezione della mucosa gastrica: PGI2 Mantenimento del flusso renale: PGE2 Febbre: PGE2 Piastrine: PGI2 e PGD2 inibiscono l’aggregazione piastrinica TXA2 stimola l’aggregazione piastrinica Utero: PGF2 stimola la contrazione dell’utero Altro: PGE2 mantiene pervio il dotto arterioso alla nascita

ENZIMA CICLOOSSIGENASI Esistono almeno 2 forme distinte di prostaglandina H sintetasi o cicloossigenasi (COX), un enzima che converte l’acido arachidonico in prostanoidi. Espressa costitutivamente, la COX-1 produce i metaboliti dell’acido arachidonico che partecipano alla normale regolazione di molte funzioni fisiologiche, tra cui: Citoprotezione gastrica; aggregazione piastrinica, omeostasi vascolare; ritenzione renale di acqua e sodio

Ipotesi COX-2 (anni 1990) + Tessuti Normali Sito d’Infiammazione Acido Arachidonico Citokine Fattori di crescita + COX-1 Costitutiva COX-2 Inducibile COX-2 Inibitori FANS Produzione fisiologica di prostaglandine Produzione patologica di prostaglandine Funzione Normale Infiammazione, dolore, febbre

EFFETTI FARMACOLOGICI FARMACI ANTI-INFIAMMATORI NON STEROIDEI (FANS) EFFETTI FARMACOLOGICI Anti-infiammatorio Analgesico Antipiretico USI TERAPEUTICI Artrite reumatoide Gotta Spondilite anchilosante Reinfarto Osteoartrite CA colon-retto Dolori muscolo-scheletrici Alzheimer Cefalea Dolore postoperatorio Dismenorrea primaria

AVVERTENZA I FANS si legano massicciamente alle proteine plasmatiche e possono spiazzare in misura significativa altri farmaci come warfarin, sulfoniluree e metotrexato: la dose di tali farmaci dovrebbe venir ridotta opportunamente, o andrebbe evitata la somministrazione di FANS in pazienti già in terapia con i farmaci accennati. La risposta ai diversi FANS evidenzia una considerevole variabilità individuale. Evitare le associazioni di due o più FANS, non essendo provato un aumento di benefici per il paziente, mentre risultano potenziati gli effetti collaterali.

COX INIBITORI NON SELETTIVI

SALICILATI Acido salicilico Acido acetilsalicilico (Aspirina, Cemirit…) Diflunisal (Artrodol, Dolobid…) Olsalazina (Dipentum) Sulfasalazina (Salazopyrin)

I salicilati agiscono generalmente in virtù del loro contenuto di acido salicilico; solo alcuni effetti dell’aspirina dipendono dalla capacità di acetilare le proteine. I tipi di dolore generalmente sensibili ai salicilati sono quelli di lieve intensità (cefalea, mialgia, atralgia) che originano dalle strutture tegumentarie piuttosto che dai visceri profondi I salicilati sono gli analgesici più utilizzati ed espletano la loro azione antidolorifica prevalentemente mediante meccanismi periferici.

EFFETTI TOSSICI I salicilati sono frequentemente causa di intossicazione (ampio uso, facile disponibilità). 10-30 g di aspirina possono già essere letali, in particolare nel bambino. INTOSSICAZIONE LIEVE (SALICILISMO): cefalea, vertigini, tinnito, ipoacusia, offuscamento della vista, confusione mentale, stanchezza, sonnolenza, sudorazione, sete, iperventilazione, nausea, vomito, occasionalmente diarrea.

INTOSSICAZIONE GRAVE: sintomi centrali (convulsioni generalizzate e coma). Una caratteristica dell’intossicazione è l’alterazione dell’equilibrio acido-base e della composizione di elettroliti plasmatici. Una rara complicanza è la porpora trombocitopenica. Al progredire dell’intossicazione, la stimolazione centrale viene seguita da depressione crescente, stupore e coma. Seguono collasso cardiovascolare, insufficienza respiratoria e talvolta convulsioni terminali con apnea ed edema polmonare. La morte sopraggiunge per insufficienza respiratoria dopo un periodo di incoscienza.

IPERSENSIBILITA’: la somministrazione di aspirina e altri FANS può indurre reazioni gravi, talvolta con esito fatale. Il trattamento è quello normalmente impiegato nelle reazioni anafilattiche acute, e l’adrenalina è il farmaco di elezione. CANCRO DEL COLON: studi epidemiologici suggeriscono che l’assunzione di 4-6 compresse da 325 mg di aspirina alla settimana è associato a una riduzione del 50% dell’incidenza di questo tumore. L’effetto dei FANS sul CA del colon potrebbe essere mediato dall’inibizione della COX-2, che è molto espressa in questo tipo di tumore.

AVVERTENZE L’uso di salicilati è una possibile causa nella grave epatopatia ed encefalopatia osservate nella sindrome di Reye nel bambino. NON SOMMINISTRARE SOTTO I 16 ANNI. Una singola dose di 0,65 g di aspirina (2 compresse) raddoppia il tempo di sanguinamento per 4-7 giorni in soggetti sani La terapia con aspirina andrebbe sospesa almeno 1 settimana prima degli interventi chirurgici I salicilati sopprimono la sintomatologia clinica ma non hanno effetti sulle sequele della malattia reumatica.

AVVERTENZE Non ci sono evidenze che indichino danni fetali da salicilati nell’uomo. Tuttavia, si verificano talvolta mortalità perinatale, anemia, emorragie preparto e postparto, gestazione prolungata e complicazioni durante il parto. L’uso dell’aspirina dovrebbe essere assolutamente evitato nel terzo trimestre di gravidanza, anche perché potrebbe causare la chiusura prematura del dotto arterioso di Botallo.

ALTRI IMPIEGHI L’acido salicilico ha un effetto molto irritante sulla cute e sulla mucosa, e distrugge le cellule epiteliali. La sua azione cheratolitica viene utilizzata nel trattamento locale di verruche, calli, infezioni fungine e alcuni tipi di dermatite eczematosa.

DERIVATI DELL’ACIDO PROPIONICO Ibuprofene (Moment, Brufen, Cibalgina 2…) Naproxene (Aleve, Momendol, Naprosyn…) Ketoprofene (Oki, Zepelindue, Artrosilene, Fastum, Orudis, Flexen,…) Furprofene (Dolex) Flurbiprofene (Froben) Oxaprozina (Walix)

IBUPROFENE (Moment, Brufen, Nurofen, Cibalgina 2, Antalgil…) Viene utilizzato come anti-infiammatorio nell’artrite reumatoide, osteoartrosi, periartriti, lombalgie, sciatalgie alla dose di 2,4 g/die. A dosi inferiori è privo di attività anti-infiammatoria e viene usato come analgesico in varie forme dolorose tra cui cefalea e dismenorrea (400 mg ogni 4-6 ore). Ha emivita breve, di 1-2 ore, è fortemente legato alle proteine plasmatiche, non interagisce con gli anticoagulanti. Bassa gastrolesività.

NAPROXENE (Aleve, Momendol, Naprosyn, Artroxen, Synflex,...) Ha lo stesso profilo farmacologico e le stesse indicazioni dell’ibuprofene. E’ un farmaco ben tollerato. Ha lunga emivita, 12-15 ore. L’emivita è circa raddoppiata nei pazienti anziani rendendo quindi necessarie modifiche di dosaggio. Si lega fortemente alle proteine plasmatiche

DERIVATI DELL’ACIDO ACETICO Indometacina Sulindac Diclofenac Ketorolac

INDOMETACINA (Metacen, Indoxen) Questo farmaco è dotato di una una potente azione anti-infiammatoria. E’ più tossico, ma più efficace dell’aspirina. Viene utilizzato nella terapia dell’artrite reumatoide, della spondilite anchilosante, dell’osteoartrite dell’anca e della gotta acuta ed è efficace anche in condizioni infiammatorie extra-articolari come la pericardite. Non viene utilizzato come analgesico o per le patologie infiammatorie minori.

DICLOFENAC (Voltaren) Ha proprietà analgesiche, anti-infiammatorie e antipiretiche e potenza maggiore dell’indometacina, del naproxene e di altri FANS. E’ indicato per le patologie infiammatorie croniche come l’artrite reumatoide e l’osteoartrite alla dose di 100-200 mg/die. Viene anche utilizzato come analgesico nel caso di lesioni muscolo-scheletriche, tendiniti, dolore postoperatorio e dismenorrea (50 mg).

KETOROLAC (Toradol) E’ un potente analgesico moderatamente anti-infiammatorio. A differenza degli analgesici oppioidi non dà tolleranza, dipendenza e depressione respiratoria. Viene utilizzato per via intramuscolare (30-90 mg) nella terapia del dolore post- operatorio come alternativa agli oppioidi. Viene somministrato oralmente (5-10 mg) nella terapia del dolore cronico.

DERIVATI DEGLI OXICAM Piroxicam Meloxicam Cinnoxicam Lornoxicam Tenoxicam

PIROXICAM (Feldene, Brexin, Algoxam, Antiflog, Artroxicam, Brexivel, Bruxicam, Cicladol, Dexicam, Flodol, Ipsoflog, Lampoflex, Piroftal, Polipirox, Reucam, Reudene, Reumagil, Riacen, Roxene, Roxenil, Roxiden) Possiede buona attività antiinfiammatoria, analgesica e antipiretica Alle dosi terapeutiche ha attività equivalente all’aspirina, all’indometacina e al naprossene per il trattamento a lungo termine dell’artrite reumatoide e dell’osteoartrite. Il suo principale vantaggio è la lunga emivita (circa 50 ore; va incontro a ricircolo enterogastrico) che consente somministrazioni singole giornaliere. Viene assorbito completamente per via orale e il picco plasmatico è raggiunto in 2-4 ore. Viene ampiamente legato dalle proteine plasmatiche.

PARACETAMOLO (Tachipirina, Acetamol, Efferalgan, Levadol) Analgesico, antipiretico, ma debolissimo antiinfiammatorio Efficace alternativa all’aspirina come analgesico e antipiretico Somministrato per via orale, picco plasmatico in 30-60 min e metabolismo epatico (t1/2=2-4 ore) Si distribuisce in modo uniforme nei liquidi extracellulari Coniugazione epatica con acido glucuronico (60%), acido solforico (35%) e cisteina (3%). I bambini hanno una ridotta capacità di glucuronicazione del farmaco.

EFFETTI TOSSICI: alle dosi terapeutiche è ben tollerato EFFETTI TOSSICI: alle dosi terapeutiche è ben tollerato. Nel sovradosaggio acuto si verifica una necrosi epatica dose-dipendente potenzialmente fatale. Il meccanismo tossico coinvolge la conversione del paracetamolo in N-acetil-benzochinonimina da parte del P450. In circostanze normali la N-acetil-benzochinonimina viene inattivata mediante coniugazione con glutatione. Tuttavia, in condizioni di sovradosaggio le scorte epatiche di glutatione vengono depletate e il metabolita tossico danneggia gli epatociti. Nell’adulto si manifesta tossicità alle dosi di 10-15 g, e 20-25 g sono già letali. La N-acetilcisteina è un antidoto efficace per l’intossicazione da paracetamolo.

COX-2 INIBITORI (COXIB)

NIMESULIDE (Ledolid, Ledoren, Nide, Sulidamor, Idealid, Nims, Antalgo, Nimesul, Domes, Efridol, Fansidol, Nerelid, Nimenol, Resulin, Areuma, Delfos, Flolid, Isodol…) Alle concentrazioni terapeutiche inibisce prevalentemente COX-2. E’ antiinfiammatorio, analgesico, antipiretico. Inibisce anche l’attivazione dei neutrofili e ha attività antiossidante. Bassissima incidenza di effetti collaterali, soprattutto a livello gastrointestinale. Alcune segnalazioni di epatotossicità (in Finlandia è stato ritirato cautelativamente dal commercio).

ROFECOXIB E’ antiinfiammatorio, analgesico e antipiretico. Alle concentrazioni terapeutiche non inibisce la COX-1 e non altera la funzionalità piastrinica. Inibisce significativamente la produzione di prostaglandine endogene. Viene prontamente assorbito per via orale ed è altamente legato dalle proteine plasmatiche. Metabolizzato a livello epatico e successivamente escreto nelle urine. Emivita circa 17 ore. Approvato per il trattamento di osteoartrite, dolore acuto e dismenorrea. Stessa attività dei FANS classici nel mal di denti, dolore post-operatorio e dolore associato alla dismenorrea primaria.

Rofecoxib (continua) Uno dei più importanti prodotti dell’isoenzima COX-2 in risposta all’infiammazione è la prostaciclina ( PGI2 ). Questo prostanoide, prodotto a livello dell’endotelio vascolare, esercita diverse funzioni: aumenta il flusso ematico ai tessuti danneggiati, riduce l’aderenza dei leucociti, non inibisce l’aggregazione piastrinica. I gravi effetti indesiderati associati al Rofecoxib erano noti fin dal 2000. Lo studio VIGOR, sponsorizzato dalla Merck & Co stessa, aveva mostrato un aumento dell’incidenza di gravi eventi cardiovascolari nel 2,5% ( n = 101 ) dei pazienti trattati con Rofecoxib contro l’1,1% ( n = 46 ) dei pazienti nel gruppo Naprossene. Infarto miocardico si era presentato in 20 pazienti tra i 4027 del gruppo Vioxx ( 0,5% ) e solo in 4 tra i pazienti trattati con il vecchio antinfiammatorio, il Naprossene ( 0,1% ). Queste “insospettate”scoperte furono tema di discussione all’FDA Arthritis Advisory Committee Meeting dell’8 febbraio 2001.

CELECOXIB (Artilog, Celebrex, Solexa) E’ antiinfiammatorio, analgesico, antipiretico. L’assorbimento orale è moderato, con picco plasmatico dopo 2-4 ore. Ampiamente legato dalle proteine plasmatiche. Eliminato nelle urine e nelle feci coniugato con acido glucuronico. Emivita di circa 11 ore. Proprietà farmacologiche ed effetti tossici sovrapponibili a quelli del rofecoxib. Approvato per il trattamento dell’osteoartrosi e dell’artrite reumatoide.

Esercizi Il paracetamolo è un antiinfiammatorio privo di effetto analgesico □ Vero □ Falso

Esercizi Gli inibitori della COX2 danno meno effetti collaterali perché si legano meno alle proteine plasmatiche □ Vero □ Falso

Esercizi L’acido acetilsalicilico è un inibitore non competitivo delle COX □ Vero □ Falso

Esercizi La risposta ai FANS è molto varia nella popolazione □ Vero □ Falso

Esercizi I FANS sono farmaci sicuri perché non danno fenomeni di ipersensibilizzazione □ Vero □ Falso