VASCULOPATIE IN GRAVIDANZA Massimo Luerti, Fulvia Cellani DMI, U.O. di Ostetricia e Ginecologia 1 Ospedale Maggiore di Lodi

GRAVIDANZA E RISCHIO VASCOLARE Ipercoagulabilita’ Aumento fattori II,V,VII,VIII, IX,X,XII e fibrinogeno Aumentata aggregabilità piastrinica Diminuzione proteina S, attivatore plasminogeno tissutale, fattori XI,XIII Aumentata resistenza alla proteina C attivata Riduzione antitrombina III Inibizione attività fibrinolitica

GRAVIDANZA E RISCHIO VASCOLARE Modificazioni emodinamiche Riduzione della P.A. Aumento della pressione venosa negli arti inferiori (specie nel II° trimestre) Compressione meccanica da parte dell’utero gravido Riduzione 50% flusso venoso arti inferiori III trimestre per effetto rilassante del progesterone sulle fibre muscolari lisce Interruzione temporanea del flusso sanguigno da emostasi meccanica per contrazione dell’utero e trombosi locale Aumentato ritorno venoso nel post-partum

GRAVIDANZA E RISCHIO VASCOLARE Fattori endotelio-parietali Rammollimento del collagene parietale per effetto degli estrogeni Ispessimento dell’intima Proliferazione della media e dell’endotelio Alterazione del collagene parietale Danno vascolare al parto

VASCULOPATIE E GRAVIDANZA PATOLOGIA VENOSA Insufficienza venosa varici degli arti inferiori varici vulvari emorroidi Malattia tromboembolica PATOLOGIA ARTERIOSA Cardiopatia ischemica Aneurisma dissecante dell’aorta Aneurisma arteria splenica Aneurisma arteria renale EMERGENZE NEUROVASCOLARI Cause ischemiche Cause emorragiche Trombosi venosa cerebrale VASCULITI SISTEMICHE

CAUSE DI MORTALITA’ MATERNA IN GRAVIDANZA, USA, 1987-1990 da Berg CJ, Obstet Gynecol 1996;88:161-7 (Level II-3)

PATOLOGIA VENOSA IN GRAVIDANZA 25% primipare e 50% pluripare ha varici 85% di donne che hanno avuto gravidanze riferiscono l’inizio di disturbi anorettali alla prima gravidanza o al parto

VARICI DEGLI ARTI INFERIORI Varici preesistenti alla gravidanza Varici che si manifestano in gravidanza Assenza di varici cliniche, ma insufficienza venosa funzionale pesantezza e affaticabilità crampi soprattutto notturni “restless legs” o irrequietezza delle gambe tensione-fitte-formicolio-torpore-pizzicore-bruciore telangectasie rosso-violacee Topografia polimorfa: faccia interna e posteriore della coscia, perineo, regione glutea

VARICI VULVARI Maggior frequenza nelle pluripare Piccole tumefazioni venose, molli, deprimibili Senso di peso Prurito molto fastidioso Mai emorragie al momento del parto Regrediscono rapidamente dopo il parto

COMPLICANZE DELLE VARICI Flebiti superficiali e profonde Sciatalgia da dilatazione del plesso vertebrale Disturbi trofici

EMORROIDI La gravidanza può rendere le emorroidi sintomatiche o aggravarne la sintomatologia. Possono manifestarsi già nel 1° trimestre ma si presentano con maggiore intensità nel 3° trimestre e nel post partum. Il numero delle gravidanze non sembra influenzare la gravità della sintomatologia. Le manifestazioni cliniche più frequenti sono: sanguinamento, trombosi interne ed esterne e prolasso con dolore intenso e prolungato.

TROMBOSI VENOSA PROFONDA (TVP) IN GRAVIDANZA La TVP è 5 volte più frequente che al di fuori di essa (frequenza = nei 3 trimestri e puerperio) La prevalenza di TVP in gravidanza è di 0.5-3/1000 Il rischio di ricorrenza in donne con storia di TVP è 7.5-12% L’EP è tra le cause più frequenti di mortalità materna ed è 5-6 volte più frequente che in donne non gravide

FATTORI DI AUMENTATO RISCHIO TROMBOEMBOLICO Pregressa TVP Età > 35 anni Obesità Infezioni Protesi valvolari Allettamento prolungato Shock/disidratazione TC Parto operativo vaginale Manovre intrauterine Chirurgia peripartum Fibrillazione atriale TROMBOFILIA Congenita Deficit AT III (0.2%) Deficit proteina C (0.5%) Deficit proteina S (0.08%) Iperomocisteinemia (1-11%) Mutazione G20210A del gene della protrombina (2%) Mutazione fatt. V Leiden (5-9%) TOTALE 15% Acquisita APS (0.5-6.2%) Sindrome nefrosica

Mutazione protrombina RR (95% IC) 9.0 (3.5-22.7) 4.0 (1.7-9.6) RR DI TVP IN GRAVIDANZA O PUERPERIO IN PRESENZA DI DIFETTI CONGENITI DELLA COAGULAZIONE Difetto AT III PC PS V Leiden Mutazione protrombina RR (95% IC) 9.0 (3.5-22.7) 4.0 (1.7-9.6) 2.8 (1.2-6.5) 9.3 (5.1-16.9) 15.2 (4.2-52.6) Gerhardt et al NEJM 2000 (Level II-2)

TVP: forme cliniche Trombosi surale: dolore unilaterale al polpaccio Trombosi femoro-poplitea: dolore inguinale o crurale irradiato alla faccia posteriore della coscia ed edema della coscia Trombosi alta femoro-iliaca: dolore trafittivo costante in regione inguinale o in fossa iliaca ribelle agli analgesici - flebiti pelviche - elevato rischio embolico Sindrome di Cockett: compressione della vena iliaca sinistra da parte dell’arteria iliaca destra Sindrome della vena ovarica: dolore pelvico unilaterale e febbre che possono far sospettare una appendicopatia

PATOLOGIA ARTERIOSA CARDIOPATIA ISCHEMICA Evento raro (circa 1 caso su 10.000 gravidanze con una mortalità del 28-50%) Quadro coronarografico quasi sempre normale: > suscettibilità stimoli vasocostrittivi (ossitocina, derivati ergot), fenomeni endoarteritici (tipo Kawasaki) I tocolitici simpaticomimetici, aumentando frequenza cardiaca e contrattilità del miocardio, possono, in pazienti predisposte, causare angina o, più raramente, infarto miocardico La prognosi peggiora se l’infarto si verifica in prossimità o durante il parto In pazienti con pregresso infarto la gravidanza è controindicata: il rischio di morte in corso di gravidanza, parto e puerperio è in questi casi del 12,5%

Screening ecografico per le categorie a rischio? PATOLOGIA ARTERIOSA: ANEURISMI Aneurisma arteria renale Aneurisma dissecante dell’aorta Aneurisma arteria splenica fino al 50% di rotture in gravidanza nelle donne < 40 anni massima incidenza nel III trimestre mortalità del 75% per la madre e 95% per il feto associato alla multiparità fattore scatenante può essere lo sforzo della tosse o la defecazione violento dolore epigastrico o in ipocondrio sinistro associato a un quadro di shock ipovolemico versamento endoaddominale Screening ecografico per le categorie a rischio?

EMERGENZE NEUROVASCOLARI Incidenza è di 4.3-5 casi x 100.000 nascite Rischio non aumentato in gravidanza, ma nel post partum Emorragia più frequente dell’ischemia 4-11 % delle cause di morte materna Non dati sul rischio di ricorrenza 44% delle emorragie associate ad eclampsia, emorragia intracranica presente nel 40% dei casi di morte

EMERGENZE NEUROVASCOLARI RISCHIO DI EMORRAGIA INTRACRANICA E TIPO DI PARTO Secondo molti autori il rischio di emorragia intracranica non è diverso durante parto vaginale rispetto al cesareo. Il rischio può essere ridotto da: anestesia epidurale o spinale accorciamento del secondo stadio parto operativo vaginale

EMERGENZE NEUROVASCOLARI MALFORMAZIONI ARTERO-VENOSE La rottura di MAV intracranica è la principale causa di emorragia intracranica durante la gravidanza Il rischio di emorragia di MAV che non hanno mai sanguinato è circa 3,5%, non diversa da quella delle popolazione femminile non gravida La parità non aumenta il pericolo di emorragia La mortalità da rottura di MAV in gravidanza è del 35%, 50% in caso di recidiva, rispetto a 10% fuori dalla gravidanza La mortalità fetale è del 17% La frequenza della rottura di aneurisma durante il travaglio o il parto è bassa (2%), più elevata in gravidanza (90%) e in puerperio (8%) Le gestanti sottoposte ad intervento chirurgico per MAV possono partorire per via vaginale, preferibilmente in analgesia peridurale. Se la MAV viene irradiata, è consigliabile attendere 2 anni prima della gravidanza

EMERGENZE NEUROVASCOLARI CAUSE ISCHEMICHE Alterazioni del circolo carotideo Cause correlabili alla gravidanza Eclampsia e preeclampsia (associate a ¼ degli infarti cerebrali negli USA) Corioncarcinoma Sindrome di Sheehan Embolia amniotica Sindrome da anticorpi antifosfolipidi (nel 10% degli stroke) Patologie sistemiche preesistenti Arteriopatie: vasculite da LES Crisi drepanocitiche Porpora trombotica trombocitopenica Emoglobinuria parossistica notturna Angiopatia cerebrale acuta benigna del post partum Cardiopatie embolizzanti

EMERGENZE NEUROVASCOLARI TVC 50 su 10.000 in India, 9 su 100.000 negli USA Più frequenti tra 10° e 20° giornata di puerperio Ruolo favorente delle infezioni TC fattore di rischio Sede più frequente seni della dura e in particolare il seno sagittale superiore E’ relativamente benigna: mortalità 10% rispetto a 33% al di fuori della gravidanza Sintomatologia ingannevole: cefalea convulsioni disordini comportamentali e della coscienza

INSORGENZA DELL’EMORRAGIA INTRACEREBRALE, DURANTE GRAVIDANZA E POST-PARTUM, IN BASE ALLA CAUSA 1° trim. 2° trim. 3° trim. p.p.              Dati dal Baltimore-Washington Cooperative Young Stroke Study Kittner SJ et al, N Engl J Med 1996

INSORGENZA DELL’INFARTO CEREBRALE, DURANTE GRAVIDANZA E POST-PARTUM, IN BASE ALLA CAUSA 1° trim. 2° trim. 3° trim. p.p.                 Dati dal Baltimore-Washington Cooperative Young Stroke Study Kittner SJ et al, N Engl J Med 1996

RISCHIO RELATIVO STANDARDIZZATO DI ICTUS IN BASE AL PERIODO DI GRAVIDANZA Periodo di rischio RR di infarto cerebrale (CI al 95%) RR di emorragia cerebrale RR di entrambi i tipi di ictus Durante la gravidanza o 6 settimane dopo 1.6 (1.0 – 2.7) 5.6 (3.0-10.5) 2.4 (1.6-3.6) Durante la gravidanza 0.7 (0.3-1.6) 2.5 (1.0-6.4) 1.1 (0.6-2.0) Durante il postpartum (6 sett) 8.7 (4.6*16.7) 28.3 (13.0-61.4) 12.7 (7.8-20.7) Kittner SJ et al, N Engl J Med 1996

Classificazione dell’American College of Rheumatology VASCULITI SISTEMICHE Insieme polimorfo caratterizzato dalla presenza di una lesione infiammatoria di vasi di calibro e sede variabile Classificazione dell’American College of Rheumatology Periarterite nodosa Sindrome di Churg e Strauss Granulomatosi di Wegener Porpora reumatoide Arterite di Takayasu Malattia di Behet Policondrite atrofizzante non sembrano influenzate dalla gravidanza, ma possono comportare rischi materni quando interessino reni e cuore o fetali quando comportino una riduzione dei flussi ematici utero-placentari (IUGR)

VARICI: TERAPIA Norme igienico–dietetiche Flebotropi (flavonoidi) Elastocompressione: da 20mmHg/cmq a 30-40 mmHg/cmq Antinfiammatori non steroidei: via topica in caso di flebiti superficiali; no via sistemica nel 1 trimestre e in prossimità del parto Anticoagulanti: inutili in assenza di trombosi venosa profonda; le eparine a basso peso molecolare possono essere utilizzate come prevenzione in casi a rischio Chirurgia: è ammessa in caso di tromboflebite ascendente della safena e solo nello 0.2% nelle emorroidi.

TVP: terapia Eparina non frazionata per via venosa (5000 UI in bolo seguito da 30000 UI/24 h in infusione) con aPTT dopo 6 ore a livelli terapeutici (1.5 – 2.5 dei valori di controllo) x 5-7 giorni eparina non frazionata sc o LMWH sc 6000-8000 UI x 2 die (anti-Xa tra 0.1 – 0.45 a 3 ore) Deambulazione con elastocompressione possibile dopo effetto terapeutico anticoagulante e regressione dei segni infiammatori

TROMBOPROFILASSI IN GRAVIDANZA COME? QUANDO?

TROMBOPROFILASSI IN GRAVIDANZA (ACOG Practice Bulletin, August 2000) Profilassi a basse dosi: Eparina non frazionata 5000 - 7500 U/12 ore nel I trimestre 7500 - 10000 U/12 ore nel II trimestre 10000 U/12 ore nel III trimestre LMWH Enoxaparina - Dalteparina - Nadroparina 40 mg Profilassi a dose aggiustata:  10000 U 2-3 volte/die (aPTT 1.5-2.5) Enoxaparina - Dalteparina - Nadroparina fino a 80 mg (anti-Xa tra 0.1 – 0.45)

Donne con storia di TEV e trombofilia nota TROMBOPROFILASSI IN GRAVIDANZA (SOGC Clinical Practice Guidelines, Sept 2000) Donne con storia di TEV e trombofilia nota Eparina non frazionata a dosaggio terapeutico pieno in gravidanza fino a 6-12 settimane postpartum (IIIB) Donne con storia di TEV Donne con trombofilia nota (escl APS) che non hanno mai avuto TEV Eparina non frazionata o LMWH a dosaggio profilattico in gravidanza ev. 6 settimane postpartum (IIB) Donne con APS sindrome Eparina non frazionata o LMWH a dosaggio profilattico in gravidanza ev. 6 settimane postpartum + Aspirinetta (APS sindrome) (IIIC)

TROMBOPROFILASSI IN GRAVIDANZA (ACOG Practice Bulletin, August 2000) A DOSE AGGIUSTATA Protesi valvolari Deficit AT III APS Fibrillazione atriale Mutazione fattore V Leiden Mutazione G20210A della protrombina Trattamento cronico anticoagulante per TE ricorrente

TROMBOPROFILASSI IN GRAVIDANZA (ACOG Practice Bulletin, August 2000) Non è chiaro se le pazienti con storia di trombosi e con deficit di proteina C o S debbano ricevere una profilassi a basse dosi o a dose aggiustata. se le donne portatrici di trombofilia congenita (eccetto AT III o omozigosi per il fattore V Leiden o mutazione G20210A della protrombina) e che non hanno una storia personale o familiare di tromboembolismo debbano ricevere una profilassi a causa della grande variabilità di penetranza del tratto trombotico

TERAPIA ANTICOAGULANTE IN GRAVIDANZA Linee guida dell’American College of Chest Physicians del 1999 Eparina non frazionata a dosi personalizzate fino alla 12° settimana di gravidanza Anticoagulante orale sino alla metà del 3° trimestre Eparina s.c. sino al momento del parto

TROMBOPROFILASSI DOPO TC R. C. O. G TROMBOPROFILASSI DOPO TC R.C.O.G. Working Party on prophylaxis against thromboembolism in Gynecology and Obstetrics, 1995 Enoxaparina 2000 U.I. o Eparina non frazionata 5000 U/12 ore sc a partire dall’estrazione del feto x 5-7 gg ? Preeclampsia/eclampsia Età > 35 anni Varici Iperpiressia Cardiopatia Nefropatia Diabete tipo I Pregressa TVP (IIB) Trombofilia nota (IIB) Allettamento prolungato o obesità (IIIC)

TERAPIA ANTICOAGULANTE IN GRAVIDANZA Management peripartum Sospensione dell’eparina all’inizio di contrazioni regolari al mattino dell’induzione programmata 6-8 ore prima di una Cesareo programmato Manca l’evidenza sul timing della somministrazione di LMWH in prossimità del parto (emivita di circa 4 ore), così come sulla possibilità dell’anestesia peridurale L’anestesia peridurale è consentita solo in terapia eparinica a basso dosaggio con aPTT e piastrine nella norma L’eparina può essere ripresa 2-8 ore dopo il parto

GRAZIE PER L’ATTENZIONE

Ischemic stroke in young women: risk of recurrence during subsequent pregnancies. French Study Group on Stroke in Pregnancy. Lamy C, Hamon JB, Coste J, Mas JL.. 10: Neurology 2000 Jul 25;55(2):269-74 Related Articles, Books, LinkOut Data were analyzed from 441 women (373 with arterial ischemic stroke and 68 with cerebral venous thrombosis). During a mean follow-up of 5 years, 13 arterial recurrent ischemic strokes occurred. There were no cases of recurrent cerebral venous thrombosis. The overall risk of recurrence was 1% within 1 year and 2.3% within 5 years. The relative risk of recurrence was significantly higher during the postpartum period (risk ratio = 9.7; 95% CI 1.2, 78.9) than during pregnancy (risk ratio = 2.2; 95% CI 0. 3, 17.5) itself. The outcome of the 187 subsequent pregnancies was similar to that expected from the general population. Young women with a history of ischemic stroke have a low risk of recurrence during subsequent pregnancies. The postpartum period, not the pregnancy itself, is associated with an increased risk of recurrent stroke. The outcome of pregnancies in these women appears to be similar to that expected in the general population. A previous ischemic stroke is not a contraindication to a subsequent pregnancy.

Risk factors for peripartum and postpartum stroke and intracranial venous thrombosis. Lanska DJ, Kryscio RJ.. 12: Stroke 2000 Jun;31(6):1274-82 Related Articles, Books, LinkOut There were an estimated 975 cases of stroke and 864 cases of intracranial venous thrombosis during pregnancy and the puerperium in the United States among 7 463 712 deliveries during 1993 and 1994, for estimated risks of 13.1 cases of peripartum stroke and 11.6 cases of peripartum intracranial venous thrombosis per 100 000 deliveries. Multivariate analysis showed that the following were strongly and significantly associated with both peripartum and postpartum stroke: cesarean delivery; fluid, electrolyte, and acid-base disorders; and hypertension. Covariates that were strongly and significantly associated with both peripartum and postpartum intracranial venous thrombosis included cesarean delivery, hypertension, and infections other than pneumonia and influenza. Pregnancy-related hypertension and cesarean delivery are important risk factors for both stroke or intracranial venous thrombosis.

TVP PUERPERALE: FATTORI DI RISCHIO R.R. Significatività Varici arti inferiori 11.6 p<0.001 Pregressa TVP 1.8 NS Età > 35 anni 4.6 p<0.001 Grande multiparità 1.1 NS TC 7.3 p<0.001 Parto operativo, manovre intrauterine 1.2 NS Sterilizzazione post-partum 2.6 NS?? Inibizione della lattazione 2.9 p<0.001