TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA E OSTEOPOROSI Massimo Luerti Francesco Grossi Unità Operativa di OSTETRICIA E GINECOLOGIA 1 Direttore: Massimo Luerti

PERIMENOPAUSA PREMENOPAUSA POSTMENOPAUSA MENOPAUSA

CONSEGUENZE DELLA MENOPAUSA A breve termine A medio termine A lungo termine Artralgie Ansia Sudorazioni Vampate Atrofia Parestesie genito-urinaria Palpitazioni Astenia Depressione Cefalea Insonnia Vertigini Precordialgie Osteoporosi Malattie cardiovascolari Peggioramento funzioni cognitive Danni cutanei e organi di senso

SINTOMI DA ATROFIA GENITO URINARIA Vulvovaginali Urinari Intestinali Prolasso Secchezza Disuria Stipsi Descensus Prurito Nocturia Svuotamento incompleto Senso di peso pelvico Perdite Incontinenza da sforzo Urgenza fecale Lombalgia Dispareunia Incontinenza da urgenza Incontinenza fecale Bleeding post coitale Incontinenza coitale

TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA OBIETTIVI Riduzione o scomparsa dei disturbi da menopausa nel breve periodo Prevenzione di patologie sistemiche nel medio-lungo termine Terapia di queste quando già in atto

VIE DI SOMMINISTRAZIONE DELLA HRT E2,E3, Estrogeni coniugati Progestinici, progesterone naturale Via orale transdermica transvaginale transnasale E’ necessario associare il progestinico in caso di pazienti con utero intatto

HRT QUALE SCHEMA? REGIME TERAPEUTICO BLEEDING NO BLEEDING 42-62 aa 67% REGIME NO BLEEDING > 60 aa 78% REGIME NO BLEEDING Mattson Europ J Obst Gynec 1996

SEQUENZIALE CICLICA -CONTINUA HRT QUALE SCHEMA? SEQUENZIALE CICLICA -CONTINUA 7g 14g 21g 25g 28g 31g 60g 90g Progestinici Estrogeni

COMBINATA CICLICA -CONTINUA HRT QUALE SCHEMA? COMBINATA CICLICA -CONTINUA 7g 14g 21g 25g 31g Progestinici Estrogeni CICLICA CONTINUA

Cameron Brith J Obst Gyn 1997 AMENORREA IPERPLASIA SEMPLICE HRT QUALE REGIME? 80 % 0% Estrogeno Progestinico 7g 14g 21g 28g 1 M Cano Fert Ster 1999 Casper Am J Obst Gyn 1993 Cameron Brith J Obst Gyn 1997

TRATTAMENTO ORMONALE L’effetto della terapia è dose dipendente. Inizialmente le dosi minime efficaci corrispondevano : ECE 0,625 mg./die E2 transdermico 50 mcgr./die E2 orale 2 mg./die

ERT/ A BASSE DOSI POSTMENOPAUSA TARDIVA PATOLOGIA BENIGNA MIOMA MASTOSI ENDOMETRIOSI BMD NORMALE EFFETTI COLLATERALI INDOTTI DA DOSI CONVENZIONALI PREGRESSA TENSIONE MAMMARIA SCARSI SINTOMI VASOMOTORI

AVVIO DELL’HRT L’HRT dovrebbe essere instaurata il più presto possibile Se questo non accade, il motivo per iniziare l’HRT può essere la presenza di una sintomatologia legata alle conseguenze tardive dell’estrogenopenia

DURATA DELLA HRT Poichè l’obiettivo dell’HRT è innanzitutto la prevenzione di patologie che intervengono in età avanzata, l’aumento della vita media dovrebbe comportare una sempre maggiore durata dell’intervento preventivo. La terapia a breve termine, pur non comportando alcuna protezione nei confronti della PMO o dell CVD, è esente a rischi, e può quindi essere utilizzata proficuamente per contrastare la sintomatologia climaterica.

CONTROINDICAZIONI ALL’INIZIO DELLA HRT Perdite ematiche genitali atipiche non diagnosticate Adenocarcinoma endometriale in atto K mammario, in atto o dopo intervento per stadio > T1M0N0 Flebiti e tromboflebiti acute o recenti Epatiti ed epatopatie acute, croniche e persistenti Esame pelvico con sospetto di patologia annessiale

Assunzione HRT

IDENTIKIT DELLE UTILIZZATRICI DI HRT reddito familiare e livelli di scolarità superiore più magre, praticano più esercizio fisico, hanno un assetto lipidico più favorevole fumano di più e assumono più alcoolici sono più spesso isterectomizzate lamentano più spesso una sintomatologia climaterica (specie artralgie)

Caratteristiche delle donne in relazione all’effettuazione della HRT I gruppo: donna asintomatica, senza fattori di rischio, apparentemente normale II gruppo: donna sintomatica, senza fattori di rischio, apparentemente normale III gruppo: donna con uno o più fattori di rischio, apparentemente normale, con identificati fattori di rischio per patologie a medio-lungo termine IV gruppo: donna con patologia evidente: coronarica, ossea e/o del trofismo urogenitale

FATTORI CHE INFLUENZANO LA COMPLIANCE DELLA HRT Caratteristiche del trattamento farmacologico Identikit della paziente Modalità di assistenza medica Convinzioni dei medici curanti Influenza dei mass-media

MOTIVI DI SOSPENSIONE DELLA TERAPIA

PERCEZIONE DEL RISCHIO DA PARTE DELLE DONNE Rischio Rischio percepito Rischio reale CVD 4% 50% Tumore mammario 46% 4% Tutti i tumori 16% 3% Though CAD overall represents a greater risk of morbidity and mortality, cancer remains a woman’s greatest fear even among university graduates who were better informed of CAD risks. Pilote L, Hlatky M A Attitudes of women towards hormone therapy and prevention of heart disease AM. Heart J. 1995; 129: 1237-8 N.B.. A study of educated Stanford graduates Notes: __________________________________________________________________

HRT e sindrome menopausale Gli estrogeni migliorano la qualità della vita nel breve termine Il trattamento per 1 – 2 anni è in grado di migliorare la qualità di vita con un rischio minimo Alle donne che vanno in menopausa prima dei 40 anni dovrebbe essere consigliata la terapia sostitutiva a lungo termine

METANALISI STUDI OSSERVAZIONALI riduzione del rischio compresa tra 35-50% u     ERT – CHD 25 studi pubblicati entro il 1997, R.R. 0.70 ( 95% CI 0.65-0.75)   u     HRT - CHD 7 studi pubblicati entro il 1997, R.R. 0.66 ( 95% CI 0.53-0.84)

….divergent findings with respect to coronary heart disease from clinical trials of hormone therapy and observational studies. Grodstein F, N Engl J Med, 2003

AMERICAN HEART ASSOCIATION (AHA) LINEE GUIDA 2002 PER LA PREVENZIONE CVD NELLA DONNA l’HRT non è indicata nella prevenzione secondaria di CVD in attesa dei risultati degli studi prospettici e randomizzati in corso, l’HRT non deve essere iniziata quando l’unico obiettivo sia la prevenzione primaria di CVD

x ogni 1000 donne in trattamento HRT e rischio di cancro mammario Lancet North Am Ed 1997;350(9084):1043-4 x ogni 1000 donne in trattamento 2 casi in più per 5 anni 6 casi in più ogni 1000 donne in trattamento per 10 anni 12 casi in più ogni 1000 donne in trattamento per 15 anni

EFFETTI DELLA HRT: CONFRONTO TRA GLI STUDI WHI E HERS RR HERS Patologia coronarica 1.29 37 vs 30 casi/anno/10.000 0.99 366 vs 368 casi/anno/10.000 Ictus cerebrale 1.41 29 vs 21 casi/anno/10.000 1.09 212 vs 195 casi/anno/10.000 Tromboembolia venosa 2.11 34 vs 16 casi/anno/10.000 2.08 59 vs 28 casi/anno/10.000 Tumore mammario 1.26 38 vs 30 casi/anno/10.000 1.27 59 vs 47 casi/anno/10.000 Tumore colon-retto 0.63 10 vs 16 casi/anno/10.000 0.81 25 vs 31 casi/anno/10.000

LIMITI STUDI WHI e HERS Elevata età media delle donne (67 anni) BMI elevato (WHI 34% francamente obese) 20% delle donne nel WHI avevano assunto HRT, prima di entrare nello studio 42% drop out 35.7% delle donne in trattamento anti-ipertensivo 19% in trattamento con aspirina (come antiaggregante ?!!), ed 5.5% con storia di eventi coronarici 23.8% di soggetti con disordini metabolici Schema terapeutico molto diverso da quelli comunemente utilizzati oggi nel nostro paese

CONCLUSIONS Overall health risks exceeded benefits from use of combined estrogen plus progestin for an average 5.2-year follow-up among healthy postmenopausal US women. All-cause mortality was nor affected during the trial. The risk-benefit profile found in this trial is not consistent with the requirements for a viable intervention for primary prevention of chronic diseases, and the results indicate that this regimen should not be initiated or continued for primary prevention of CHD. A parallel trial of estrogen alone in women who have had a hysterectomy is being continued……….

The impact of hormone replacement therapy on the detection and stage of breast cancer. Cheek J, Lacy J, Toth-Fejel S, Morris K, Calhoun K, Pommier RF Arch Surg 2002 Sep;137(9):1015-9Department of General Surgery, Oregon Health and Sciences University Portland Women who use hormone replacement therapy (HRT) have less aggressive tumors and are more likely to be diagnosed through mammograms than other methods. Also, HRT users with breast cancer had significantly better survival rates than non-HRT users.

Estrogen replacement therapy in women with previous breast cancer Estrogen replacement therapy in women with previous breast cancer. Am J Obstet Gynecol 1999 Aug;181(2):288-95 (ISSN: 0002-9378) Natrajan PK Estrogen replacement therapy apparently does not increase either recurrences or mortality rates. Adding progestogens may even decrease recurrences. Women with early breast cancer should be offered hormone replacement therapy after a full explanation of the benefits, risks, and controversies.

COLON CANCER MORTALITY AND ESTROGEN USE Estrogen Use Deaths RR (95% Cl) Never 598 1 .00 Ever 299 0.71 (0.62 - 0.83) Years of use <I 75 0.81 (0.63 - 1.03) 2 – 5 92 0.76 (0.61 - 0.95) 6 - 1 0 36 0.55 (0.40 - 0.77) > 11 39 0.54 (0.39 - 0.76) p for trend=0.0001  

Lo studio H.O.T. E’ uno studio clinico su scala nazionale per la prevenzione del tumore alla mammella, coordinato dall’Istituto Europeo di Oncologia di Milano sotto la supervisione del Prof. Umberto Veronesi e sostenuto dall' American Italian Cancer Foundation, dall' ASL - Città di Milano, dalla Fondazione Italiana per la Ricerca sul Cancro, dalla Lega per la Lotta contro i Tumori, dalla Regione Piemonte. Lo scopo dello studio è quello di diminuire il rischio che compaia un tumore alla mammella durante la terapia ormonale sostitutiva utilizzando bassi dosaggi di Tamoxifen, un farmaco che neutralizza l’effetto degli ormoni femminili a livello della mammella.

Le utilizzatrici di HRT hanno vantaggi molto significativi per: VALUTAZIONE DELLA QUALITA’ DELLA VITA NELLE DONNE ITALIANE IN MENOPAUSA 74 Centri Universitari e Ospedalieri sul territorio Nazionale Le utilizzatrici di HRT hanno vantaggi molto significativi per: sintomi vasomotori problemi sessuali (particolarmente secchezza vaginale) cambiamenti d’umore sintomatologia dolorosa attività sociali Le donne non trattate hanno un rischio aumentato del 40% - 50% di soffrire di problemi sessuali e ansia, e di circa 3 volte di vampate e sudorazioni

HRT e rischio oncologico HRT, in particolare HRT combinata, è associata a un moderato rischio di tumore mammario, che si evidenzia non prima di 5 anni di utilizzo HRT sembra avere un effetto favorevole sul tumore colorettale C. La Vecchia, S. Franceschi, Repronews 2003

RACCOMANDAZIONI EMAS (European Menopause and Andropause Society) Raccomandare l’uso della HRT con donne con sintomi climaterici per migliorare la qualità di vita L’estrogenoterapia topica può essere utilizzata quando indicata Riconsiderare la necessità di HRT dopo quattro anni di terapia Non raccomandare la HRT al solo fine di prevenzione delle malattie cardiovascolari

COMUNICATO PRESIDENTE S.I.M. In Europa, ed in Italia, per la disponibilità di molteplici molecole estrogeniche e progestiniche, con diversi dosaggi, schemi terapeutici e vie di somministrazione, ciascuna formulata per specifiche ed individuali indicazioni, appare importante selezionare terapie fortemente individualizzate. Diversi studi recenti indicano che dosaggi inferiori a quelli utilizzati nello studio WHI possono avere effetti clinici positivi senza effetti negativi. In conclusione riteniamo che la terapia sostitutiva, se indicata, se individualizzata, se non iniziata tardivamente, e se accortamente monitorizzata rimane una terapia benefica per molte donne in menopausa.  

FISIOPATOLOGIA La massa ossea deve essere considerata una sorta di ricchezza patrimoniale, tanto più adeguata a sostenere le perdite degli anni avanzati quanto più sapientemente amministrata negli anni dell’adolescenza e della maturità.

FISIOPATOLOGIA La perdita di massa ossea dovuta al passare degli anni si aggira intorno all’1% , mentre quella riferibile all’ipoestrogenismo postmenopausale è del 2-3% sempre su base annua. Il tessuto trabecolare risente più precocemente della riduzione ossea rispetto al tessuto corticale di ossa lunghe in quanto metabolicamente più attivo per la sua maggiore vascolarizzazione.

Sono quindi dei potenti inibitori del riassorbimento osseo. FISIOPATOLOGIA Recettori specifici per gli estrogeni sono stati trovati sia sugli osteoblasti che sugli osteoclasti. Gli estrogeni stimolano l’attività degli osteoblasti, ma ciò che è ancora più importante, sopprimono l’attività degli osteoclasti. Sono quindi dei potenti inibitori del riassorbimento osseo.

FISIOPATOLOGIA Effetti diretti degli Estrogeni : Secrezione calcitonina Effetto del paratormone Sintesi delle interleuchine Secrezione TGF-B Secrezione IGF-1 e IGF2

FISIOPATOLOGIA Effetti indiretti degli Estrogeni : Assorbimento intestinale del calcio Idrossilazione renale della Vit. D

RISCHIO OSTEOPOROTICO E HRT Gli Estrogeni sono considerati capaci di ridurre : “il rischio di fratture osteoporotiche e validi nella prevenzione e trattamento dell’osteoporosi nelle donne in post-menopausa”. La loro efficacia risulta indipendente dalla via di somministrazione. L’effetto della terapia è dose dipendente. Recentemente una serie di studi ha dimostrato l’efficacia anche di dosi più basse, specie nella tarda menopausa.

HRT E OSTEOPOROSI La terapia estrogenica deve mirare alla prevenzione della “fase accelerata” di perdita ossea che avviene nel corso dei primi anni della menopausa La perdita di massa ossea riprende dopo la sospensione della terapia estrogenica Per una conservazione durevole nel tempo della massa ossea si richiedono non meno di 7 anni di terapia estrogenica Rimane da valutare l’uso della HRT in associazione a terapie mirate in caso di osteoporosi conclamata e la possibilità di continuare l’intervento preventivo con altri farmaci alternativi dopo 10 anni di HRT

TRATTAMENTO ORMONALE Recentemente una serie di studi ha dimostrato l’efficacia anche di dosi più basse, specie nella tarda menopausa ; tali dati, per ottenere una EBM, necessitano comunque di ulteriori conferme. L’impiego di Progestinici, necessario nelle donne non isterectomizzate, sembra non modificare la risposta agli Estrogeni dell’osso.

TRATTAMENTO ORMONALE Oltre che alla dose, l’effetto positivo degli Estrogeni sull’osso è legato alla durata della terapia. Infatti la riduzione del rischio di frattura scompare dopo un certo numero di anni dalla sospensione dell’HRT.

TRATTAMENTO ORMONALE Non essendo consigliabile usare tale terapia per periodi eccessivamente prolungati (5-10 anni) se ne consiglia l’impiego nei primi anni post-menopausali, anche per la sua maggiore efficacia sull’osso , riservando ad altre terapie le successive fasi (strategia a staffetta).

RISCHIO OSTEOPOROTICO E HRT Pur confermata la validità della HRT nella prevenzione del rischio di fratture, il suo impiego necessariamente limitato nel tempo e la eventuale presenza di controindicazioni ci portano a prendere in considerazione altre strategie terapeutiche. Non potendo modificare il fattore genetico, è molto importante per la donna arrivare alla menopausa con una buona struttura ossea, mediante una corretta alimentazione, una regolare attività fisica durante la sua età fertile e sane abitudini di vita.

CONCLUSIONI Pur confermata la validità della HRT nella prevenzione del rischio di fratture, il suo impiego necessariamente limitato nel tempo e la eventuale presenza di controindicazioni ci portano a prendere in considerazione altre strategie terapeutiche.

Con un analogo estrogenico come il tibolone, che ha anche proprietà progestiniche, sono stati ugualmente riportati significativi benefici in termini densito- metrici, ma non sono ancora ben noti gli effetti in termini di prevenzione delle fratture e di bilancio rischi/benefici extrascheletrici.

Gli studi a conferma di tale efficacia sono insufficienti. FITOESTROGENI I Fitoestrogeni , derivati dalla soia, sono dotati di effetti estrogeno-simili deboli. La sua azione sull’osso risulterebbe confermata in modo indiretto dall’osservazione che l’osteoporosi è più rara in popolazioni con elevato consumo di soia. Gli studi a conferma di tale efficacia sono insufficienti.

RALOXIFENE Il Raloxifene è un SERM. Il goal di questi agenti è quello di massimizzare gli effetti benefici degli Estrogeni sull’osso e ridurre o antagonizzare gli effetti negativi su endometrio e mammella. L’incremento del BMD risulta inferiore rispetto a quello ottenibile con gli Estrogeni.

Evidenze di efficacia Il SERM più studiato attualmente nel campo dell'osteoporosi postmenopausale è il raloxifene che ha l'indicazione di prevenzione e trattamento dell'osteoporosi. Il raloxifene infatti, grazie ad un grande studio clinico condotto su 7705 donne (MORE, Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation), ha adeguate documentazioni di efficacia nel prevenire le fratture vertebrali, già dopo 1 anno di trattamento specie in donne osteoporotiche non ancora fratturate per le quali è stata dimostrata, dopo 3 anni di trattamento, anche una riduzione molto elevata del rischio di fratture vertebrali multiple. Non altrettanto si può dire per ora per la capacità preventiva nei confronti delle fratture non vertebrali e in particolare per quelle del femore, forse anche a causa della casistica indagata non abbastanza anziana.

Effetti collaterali più rilevanti 1 Effetti sul metabolismo lipidico: il raloxifene induce un miglioramento del profilo lipidico. Si ha infatti la diminuzione della colesterolemia totale ed LDL in particolare, senza l'aumento della trigliceridemia osservato invece con il trattamento estrogenico per os. Recenti dati di revisione dello studio MORE a 4 anni dimostrano che il raloxifene riduce il rischio di eventi cardiovascolari del 40% Effetti sull'incidenza del cancro al seno: l'incidenza del carcinoma mammario primario è risultata significativamente più bassa nel gruppo di donne trattate con raloxifene rispetto a quelle trattate con placebo. Se si considerano i soli casi di carcinoma con recettori estrogenici positivi, l'incidenza nel gruppo in raloxifene è quasi annullata.

Effetti collaterali più rilevanti 2 Effetti sui sintomi climaterici: il trattamento con raloxifene può peggiorare le vampate di calore, i crampi e l'edema agli arti inferiori; per tali motivi è un trattamento non sempre proponibile nei primi anni dalla menopausa. Effetti sul tromboembolismo venoso: al pari del trattamento estrogenico sostitutivo il raloxifene aumenta il rischio relativo di incidenti trombo-embolici venosi; il rischio in termini assoluti rimane comunque basso in donne adeguatamente selezionate.

Razionale fisiopatologico Il ruolo terapeutico della correzione con androgeni sostitutivi di un ipogonadismo causa di osteoporosi secondaria maschile è fuori discussione e qui non ci soffermerà; gli eventuali dubbi si limitano al bilancio rischi/benefici extrascheletrici della correzione di una carenza ormonale da andropausa. Il significato della carenza di androgeni nella donna in postmenopausa non è ancora ben noto ma alcuni studi fanno ritenere che possa avere un ruolo nella patogenesi dell'osteoporosi senile.

Il nandrolone decanoato è un anabolizzante con attività simil androgenica, la cui somministrazione in menopausa è stata associata ad una riduzione degli indicatori di rimodellamento osseo e ad un aumento dei livelli di osteocalcina in condizioni di soppressione per trattamento cortisonico. Attualmente, tuttavia, il razionale più evidente sembra derivare dagli effetti riportati di aumento della massa muscolare, il cui ruolo nella prevenzione delle fratture, grazie alla potenziale riduzione del rischio di caduta, può essere più rilevante dell'aumento della densità minerale in alcuni condizioni cliniche caratterizzate da ipotrofia muscolare senile o corticosteroidea.

Evidenze di efficacia I risultati densitometrici riportati da alcuni studi condotti con nandrolone decanoato sono modesti e alcuni contestati per strumentazione inadeguata. Più convincenti sono quelli riportanti un aumento significativo della massa magra. La posologia indicata è di 25-50 mg i.m. ogni 3 settimane. Alcune osservazioni retrospettive indicherebbero un possibile ruolo del nandrolone decanoato nella prevenzione della frattura di femore. Non esiste sinora alcuno studio clinico randomizzato prospettico adeguato che documenti una riduzione del rischio di fratture.

SURVEILLANCE BIAS We follow women who use HRT more closely than those who do not Women on HRT are more likely to have mammograms, physician breast examinations and to be instructed in breast self examination Women who are not HRT users, may not see their physicians as frequently, are less likely to undergo regular mammography, or be instructed in self breast examination It would be expected, given this increased surveillance that more cancers would be found in the HRT group In addition, women in this group in whom cancers are discovered tend to have smaller, less aggressive tumors and are more likely to survive their disease.

K McPherson. Breast cancer and hormonal supplements in postmenopausal women. British Medical Journal 1995 311: 699-70

RISK OF HORMONE REPLACEMENT THERAPY AND OTHER FACTORS ON BREAST CANCER HRT 2.3% increase per year of use Late Menopause 2.8% increase for each year of delay Body Mass Index 3.1% increase for every additional Kg/m2 Alcohol Consumption 60% increase if alcohol consumption exceeds 18g/day or 2 drinks/day Lack of regular exercise 60% increase