LA TERAPIA TRASFUSIONALE Corso di Ematologia Medicina e Chirurgia V° anno Prof. G. Cella Dr.ssa F. Polese

COMPONENTI DEL SANGUE “emocomponenti” Globuli rossi concentrati Concentrati piastrinici Plasma fresco congelato

GLI EMOCOMPONENTI  Provengono dai donatori di sangue  Ottenuti mediante centrifugazione dal sangue intero o mediante aferesi “produttiva” con l’impiego di separatori cellulari

DERIVATI DEL SANGUE “emoderivati”  Ottenuti dal frazionamento industriale del plasma dei donatori: Albumina Concentrati dei fattori della coagulazione Immunoglobuline Concentrati del C1-inibitore …  Considerati più sicuri rispetto agli emocomponenti poiché sottoposti a processi di inattivazione virale

SISTEMA ABO Gli Ag del sistema ABO sono H, A, B L’Ag H rappresenta il precursore sul quale agiscono le glicosiltransferasi attaccando molecole di zuccheri che danno la specificità A o B L’Ag H è espresso completamente sulle emazie di gruppo O, mentre è parzialmente espresso sulle emazie A e B. Rari i soggetti Oh (fenotipo Bombay) che mancano del gene H e hanno sempre Anticorpi anti-H nel siero

COMPATIBILITA’ ABO Il sistema ABO è l’unico in cui gli anticorpi sono sempre presenti nel siero indipendentemente da una precedente esposizione ai corrispondenti Ag (anticorpi naturali) La trasfusione di sangue ABO incompatibile può causare la sindrome emolitica acuta

DETERMINAZIONE DEL GRUPPO ABO TEST DIRETTO: testo le emazie con antisieri anti-A, anti-B e anti-AB TEST INDIRETTO: testo il siero con emazie di gruppo noto A e B (gli anticorpi naturali iniziano a comparire a 6 mesi di vita) GRUPPO O: globuli rossi universali GRUPPO AB: plasma universale

SISTEMA Rh Il sistema Rh comprende circa 50 diversi Ag Il più importante è il D la cui presenza o assenza condiziona la definizione Rh + o Rh – E’ MOLTO IMMUNOGENO. Alcuni soggetti presentano un D weak (Rh debolmente positivo), ma positivo! Gli altri Ag importanti sono C, c, E, e di cui soprattutto l’E e il c sono immunogeni.

SISTEMA Kell SISTEMA KELL: Ag Kell presente nel 9% della popolazione Ag k (cellano) presente nel 99,8% della popolazione KK: 0,2% Kk: 8,8% kk: 91% Sia K che k sono molto IMMUNOGENI, secondi solo al D  Gli anticorpi anti-D, anti-K o anti-k possono dare la Malattia Emolitica Neonatale (MEN) e reazioni emolitiche trasfusionali immediate e ritardate

MNS, LEWIS, DUFFY E KIDD SISTEMA MNS: importante l’anti S e anti s perché possono causare MEN e reazione emolitica trasfusionale SISTEMA LEWIS: Lea e Leb. Gli anti- Lea possono dare reazione trasfusionale SISTEMA DUFFY (Fya e Fyb) e SISTEMA KIDD (jka e jkb) i cui anticorpi sono in grado di dare MEN e reazioni emolitiche trasfusionali

INDICAZIONI ALLA TRASFUSIONE DI GRC: ANEMIA, CHIRURGIA, EMORRAGIA Valori di Hb < a 7 g/dl, se cardiopatia Hb < 8 g/dl Criteri clinici: paziente sintomatico (tachicardia, astenia grave, dispnea…); insorgenza acuta o cronica dello stato anemico; febbre, pneumopatia Pazienti in shock con una variazione di almeno 20 mm Hg di pressione arteriosa dal clino all’ortostatismo (shock emorragico)

INDICAZIONE ALLA TRASFUSIONE DI PIASTRINE Piastrinopatia o piastrinopenia con sintomi emorragici (trasfusione per terapia) o a rischio di sanguinamento (trasfusione per profilassi). Le PLT devono essere: >10.000/mcl in tutti i casi >20.000/mcl se febbre >50.000/mcl manovre invasive, chirurgia >100.000 chirurgia del SNC e dell’occhio

VALUTAZIONE DELLA EFFICACIA TRASFUSIONALE PIASTRINICA Valutare dopo 1 e dopo 24 ore dalla trasfusione il numero di PLT calcolando l’Incremento Corretto della Conta: ICC= N PLT post-trasf. – N PLT pre-trasf. N PLT trasfuse - Refrattarietà per alloimmunizzazione se ad 1 ora ICC < 7.500 - Consumo patologico se a 24 ore ICC < 7500 (febbre, splenomegalia, CID) X sup.corporea

INDICAZIONE ALLA TRASFUSIONE DI PLASMA Carenza di singolo fattore della coagulazione con emorragia Carenza multipla di fattori della coagulazione con emorragia (CID, TAO, circolaz. extracorp.,…) Porpora trombotica trombocitopenica

VALUTAZIONE DEL TRATTAMENTO CON PLASMA: Se il plasma è stato infuso per causa emorragica, sarà la risposta clinica il migliore indice di efficacia terapeutica Se il plasma è stato infuso per correggere dei parametri coagulativi, si dovrà valutare il grado di correzione dei test di coagulazione.

RICHIESTA TRASFUSIONALE - 1 La trasfusione di emocomponenti ed emoderivati costituisce una pratica terapeutica NON esente da rischi infettivi: HIV1-2 rischio 1: 2.000.000/unità trasfuse HBV rischio 1: 250.000/unità trasfuse HCV rischio 1: 200.000/unità trasfuse Yersinia, malaria, altro 1: 1.000.000/unità

RICHIESTA TRASFUSIONALE - 2 Il sangue per uso trasfusionale è una risorsa terapeutica limitata poiché di esclusiva origine umana  Per ridurre i rischi ed evitare le carenze: fare una TERAPIA TRASFUSIONALE APPROPRIATA

RICHIESTA TRASFUSIONALE - 3 Deve essere debitamente compilata e firmata dal medico richiedente la trasfusione Necessario il consenso informato del paziente Se esiste un pericolo imminente di vita del paziente il medico è autorizzato a trasfondere anche senza il consenso Il consenso viene espresso dal paziente mediante la firma dello specifico modulo dopo aver ricevuto adeguate informazioni sui rischi e benefici della terapia trasfusionale

COMPLICANZE TRASFUSIONALI A seconda di quando insorgono e del meccanismo implicato si dividono in: COMPLICANZE IMMEDIATE (entro min./ore) Immunologiche Non immunologiche COMPLICANZE RITARDATE (dopo gg)

REAZIONI IMMEDIATE immunologiche Reazione emolitica acuta Reazione febbrile non emolitica Reazione allergica TRALI transfusion-related-acute-lung-injury non immunologiche Reazione da contaminazione batterica Sovraccarico di circolo

REAZIONE EMOLITICA ACUTA Complicanza rarissima, ma potenzialmente letale (10%) Dovuta alla reazione antigene-anticorpo quasi sempre da incompatibilità ABO (errata identificazione del paziente). Talvolta da alloimmunizzazione del ricevente verso un altro antigene eritrocitario (Rh, Kell, Duffy…) indotta da pregresse trasfusioni o gravidanze Gravità varia dipendente da:  Quantità di sangue incompatibile trasfuso  Caratteristiche e concentrazione degli anticorpi anti-eritrociti presenti nel ricevente

REAZIONE EMOLITICA ACUTA meccanismo fisiopatologico I complessi antigene-anticorpo attivano: il Fattore XII -> cascata coagulativa -> CID il Sistema Nervoso Simpatico -> catecolamine -> tachicardia, vasocostrizione spt. rene, polmone, nausea, vomito il Complemento con produzione di C3a C5a (anafilotossine) -> vasodilatazione, aumento permeabilità capillare, vasodilatazione, liberazione di istamina, serotonina -> ipotensione -> shock

REAZIONE EMOLITICA ACUTA diagnosi e terapia SINTOMI: febbre con brividi, dolore lombare, ipotensione, sudorazione profusa, dispnea, dolore toracico, nausea, vomito, anuria, shock… Nel paziente anestetizzato emorragia persistente dalle ferite e dai punti di sutura (emorragia a nappo). LABORATORIO: indici di emolisi e di CID, ripetere gruppo e prove di compatibilità TERAPIA: Interrompere immediatamente la trasfusione, mantenendo l’accesso venoso Correggere l’ipotensione e ripristinare il circolo renale (somministrare liquidi e diuretici), se CID infondere PFC

RACCOMANDAZIONE Opportuno trasfondere lentamente (15 gocce al minuto) nei primi 10-15 minuti monitorare i parametri vitali del paziente ( temperatura, pressione arteriosa, frequenza cardiaca, frequenza respiratoria) Attenzione ai primi segni di una possibile reazione trasfusionale

REAZIONE FEBBRILE NON EMOLITICA Reazione trasfusionale più frequente Tipica del paziente politrasfuso Insorge durante o subito dopo la trasfusione Si manifesta con brividi e febbre Dovuta ad anticorpi del paziente contro leucociti dell’emocomponente trasfuso o alle citochine rilasciate dai leucociti dell’emocomponente durante la conservazione Si risolve con cortisone e antipiretici Si previene con emocomponenti leucodepleti

REAZIONE ALLERGICA Da ipersensibilità del ricevente verso le proteine del plasma del donatore Eritema, orticaria, prurito generalizzato Reazioni anafilattiche molto rare (tosse, broncospasmo, nausea, crampi addominali, vomito, diarrea, shock, in assenza di febbre): nei deficit di IgA con anti-IgA per effetto dell’attivazione del complemento con liberazione di anafilotossine e sostanze vasoattive Terapia: anti-istaminici. Cortisone e adrenalina Prevenzione: emocomponenti lavati

TRALI (transfusion-related acute lung injury)-1 Insufficienza respiratoria in assenza di sofferenza cardiaca Si manifesta con febbre, brividi, cianosi, tosse, dispnea, ipotensione anche dopo un volume ridotto di emocomponente trasfuso Rx tipico dell’edema polmonare (addensamenti bilaterali a chiazze) Entro 4-6 ore dalla trasfusione

TRALI (transfusion-related acute lung injury)-2 Presenza nell’emocomponente trasfuso di anticorpi anti leucociti del ricevente o presenza nel ricevente di anti-leucociti del donatore Aggregati leucocitari che intrappolati nel microcircolo polmonare rilasciano granuli danneggiando l’endotelio dei capillari polmonari (edema alveolare e interstiziale)

REAZIONE DA CONTAMINAZIONE BATTERICA-1  La reazione febbrile può essere provocata anche da contaminazione batterica dell’emocomponente (endotossine prodotte da GRAM – tipo Pseudomonas, E.Coli)  Brividi, febbre alta, DIC, insufficienza renale, nausea, vomito, diarrea, dolori muscolari, dispnea…  Terapia: antibiotici, steroidi, vasopressori, plasma-expander…terapia intensiva

REAZIONE DA CONTAMINAZIONE BATTERICA-2 Prevenzione: accurata disinfezione cute donatore mantenere sterilità durante la preparazione degli emocomponenti conservazione a temperatura idonea, ispezione dell’emocomponente prima di trasfonderlo (coaguli, colore anomalo?)

SOVRACCARICO DI CIRCOLO Dovuto alla somministrazione rapida e/o eccessiva di emocomponenti Può causare uno scompenso cardiaco congestizio con edema polmonare acuto A rischio i pazienti con sistema cardiovascolare compromesso o con anemia cronica grave con aumentato volume plasmatico Possibile anche nei neonati

REAZIONI RITARDATE immunologiche Reazioni emolitiche ritardate GVHD Effetto immunomodulatore Alloimmunizzazioni non immunologiche Sovraccarico di ferro Trasmissione di agenti patogeni

REAZIONI EMOLITICHE RITARDATE In pazienti precedentemente immunizzati Il titolo degli anticorpi è basso e le prove di compatibilità negative Risposta anticorpale anamnestica che porta all’emolisi Entro 3-7 gg calo Hb e aumento indici emolisi

GVHD Attecchimento dei linfociti trasfusi che reagiscono contro i tessuti del ricevente Complicanza rara, ma grave Febbre, rash cutaneo, epatite, diarrea, ipoplasia midollo… Emocomponenti irradiati negli immunodepressi (a rischio)

EFFETTO IMMUNOMODULATORE La trasfusione di sangue comporta una significativa depressione della risposta immunitaria Vantaggio per i trapiantati Svantaggio per maggiore suscettibilità alle infezioni e alle recidive tumorali

ALLOIMMUNIZZAZIONE Le trasfusioni possono determinare immunizzazione verso Ag eritrocitari o leuco-piastrinici Le piastrine esprimono sulla superficie Ag dei sistemi HLA di classe I, Ag piastrino specifici e Ag del sistema ABO Refrattarietà alle piastrine in genere per Ab anti-HLA-A, B Emocomponenti leucodepleti

SOVRACCARICO DI FERRO Ogni unità di emazie contiene circa 250 mg di ferro Pazienti politrasfusi (talassemie, mielodisplasie…) Emosiderosi: accumulo di ferro su cuore, fegato, pancreas, sistema endocrino…

LA TERAPIA FERROCHELANTE-1 Desferrioxamina (Desferal): somministrazione parenterale 20-60 mg/kg La modalità di somministrazione più efficace è l’infusione continua, lenta per e.v. o s.c. (8-10 ore di infusione in pompa) Spesso l’emosiderosi si accompagna ad un deficit di vit. C: riduzione dell’efficacia del trattamento Effetti collaterali: lesioni oculari, dell’udito, simil-rachitismo…

LA TERAPIA FERROCHELANTE-2 Nuovi ferrochelanti per os: DEFERIPRONE (Ferriprox) Nella talassemia major se desferrioxamina è controindicata Monitorare gli indici epatici 25 mg/kg/peso x 3 /die (1 cpr= 500 mg)

EMOCOMPONENTI LEUCODEPLETI La leucodeplezione degli emocomponenti previene: 1- l’alloimmunizzazione (refrattarietà piastrinica) 2- le reazioni trasfusionali febbrili non emolitiche (rilascio di citochine) 3- le infezioni virali (CMV) Vengono usati appositi filtri al letto del paziente o in laboratorio (pre-storage)

EMOCOMPONENTI IRRADIATI - 1 Per la prevenzione della GVHD (Graft Versus Host Disease) associata a trasfusione di globuli rossi concentrati e piastrine Vengono allestiti irradiando l’unità di globuli rossi o di piastrine con una dose di raggi γ tale da impedire la replicazione dei linfociti senza alterare la funzionalità eritrocitaria e piastrinica

EMOCOMPONENTI IRRADIATI - 2 Le indicazioni sono: Trapianto di midollo osseo autologo: a partire dal 7° giorno prima della raccolta fino al III° mese dopo il trapianto Trapianto di midollo osseo allogenico: a partire dall’inizio del condizionamento fino al 6° mese dopo il trapianto Trasfusione intrauterina ed exanguino trasfusione Immunodeficienze congenite cellulo-mediate

EMOCOMPONENTI (globuli rossi) LAVATI Le emazie lavate sono utilizzate per il trattamento dei pazienti con ipersensibilità verso le proteine plasmatiche (allergia), come i soggetti con deficit di IgA Possono essere indicate anche nella terapia trasfusionale in epoca neonatale per ridurre la somministrazione di anticoagulante, di K+ extracellulare e di prodotti del metabolismo cellulare Si ottengono lavando l’unità di globuli rossi concentrati con soluzione fisiologica a 4°C per diminuire appunto il contenuto proteico

EMOCOMPONENTI CRIOPRESERVATI Vengono utilizzate soluzioni criopreservanti a base di diacilglicerolo Per fare scorta di emocomponenti di gruppo raro

L’AUTOTRASFUSIONE - 1  Tra le strategie per evitare, o almeno limitare l’impiego del sangue allogenico  In particolare viene utilizzato negli interventi di chirurgia elettiva Esistono tre forme: 1- il PREDEPOSITO 2- l’EMODILUIZIONE pre-operatoria 3- il RECUPERO OPERATORIO

L’AUTOTRASFUSIONE - 2 1- Il predeposito (donazione da parte del paziente nelle settimane che precedono l’intervento chirurgico delle unità di sangue/plasma necessarie) Unica possibilità per chi ha un gruppo sanguigno raro o presenta anticorpi che rendono difficile reperire sangue compatibile

L’AUTOTRASFUSIONE - 3 l’emodiluizione isovolemica preoperatoria (prelievo del sangue subito prima dell’intervento chirurgico e infusione di un volume uguale di soluzioni colloidi o cristalloidi) - Recupero intra e post operatorio (il sangue viene recuperato con dispositivi idonei dal campo operatorio e dai drenaggi per alcune ore dopo la fine dell’intervento, filtrato e poi reinfuso)

L’ERITROPOIETINA E’ considerato un preparato ricombinante con effetto anti-anemico per la sua capacità di accelerare e incrementare la produzione di nuovi eritrociti. Viene utilizzata: nel trattamento dell’anemia associata ad insufficienza renale nel trattamento dell’anemia e riduzione del fabbisogno trasfusionale in pazienti oncologici spt. se in chemioterapia nel trattamento dell’anemia in corso di mielodisplasie

L’ERITROPOIETINA E IL PAZIENTE CHIRURGICO L’Eritropoietina può essere usata per aumentare la quantità di sangue autologo raccolto in pazienti facenti parte di un programma di predeposito candidati ad interventi elettivi di chirurgia maggiore che richiedano un elevato quantitativo di sangue o con valori di Hb < 11 g/dl che di per sé non consentirebbero il predeposito Valutare sempre i depositi di ferro dell’organismo (dosaggio ferritinemia)

GLI EMODERIVATI Sono ricavati per frazionamento industriale del plasma I procedimenti adottati per la loro preparazione e le tecniche di inattivazione virale impiegate (trattamento al calore, con solvente-detergente..) consentono di ottenere prodotti più “sicuri” degli emocomponenti Notevolmente concentrati e purificati permettono di ottenere un risultato terapeutico somministrando volumi ridotti di preparato e da non rendere necessarie l’esecuzione di prove di compatibilità.

INDICAZIONE ALL’USO DI ALBUMINA-1 Patologie acute: Shock emorragico o non emorragico ARDS: dopo la normalizzazione della permeabilità dei capillari polmonari Interventi di chirurgia maggiore: dopo la normalizzazione della volemia Interventi di cardiochirurgia: può essere utile se il paziente è allergico ai colloidi sintetici Ustioni estese: sconsigliata nelle prime 24 ore Trapianto d’organo: può essere utile solo nel postoperatorio del trapianto di fegato Paracentesi: 4 g di albumina/litro di liquido ascitico estratto Ittero neonatale grave Plasma-exchange

INDICAZIONE ALL’USO DI ALBUMINA-2 Patologie croniche: Cirrosi epatica ascitica: in pazienti con albumina < 2,5 g/dl se non responsivi alla terapia diuretica: somministrazione intraospedaliera di 12,5 g/die di albumina eventualmente seguita da 25 g /settimana come terapia domiciliare Sindrome nefrosica: albumina solo nei pazienti con albuminemia < 2,5 g/dl con ipovolemia e/o edema polmonare

INDICAZIONI INAPPROPRIATE PER L’ALBUMINA Albuminemia > 2,5 g/dl A scopo nutritivo Per accelerare la cicatrizzazione di ferite Ipoalbuminemie croniche in assenza di edemi e/o ipotensione Ischemia cerebrale (unica scelta: le soluzioni cristalloidi) Dialisi

LINEE GUIDA PER L’USO CORRETTO DELL’ATIII-1 Per il difetto congenito di ATIII (indicazioni raccomandate): tromboembolia acuta trombosi refrattaria a terapia standard gravidanza, parto, aborto neonati profilassi perioperatoria in pazienti a rischio di trombosi

LINEE GUIDA PER L’USO CORRETTO DELL’ATIII-2 Per il difetto acquisito di ATIII (indicazioni parzialmente comprovate): resistenza a terapia eparinica CID legata a sepsi, trauma, ustione, gravidanza Insufficienza epatica con CID Neonati figli di madre con difetto congenito Profilassi durante la terapia con L-asparaginasi

LINEE GUIDA PER UN CORRETTO UTILIZZO DEL F. VIII E F. IX Nome commerciale del Fattore VIII: EMOCLOT (plasmaderivato) COGENATE (ricombinante) Indicazioni terapeutiche: EMOFILIA A N.B. Per l’uso del F.VIII ricombinante considerare: prima priorità: pazienti mai precedentemente trattati seconda priorità: pazienti già trattati con plasmaderivati, ma esenti da infezioni virali post-trasfusionali terza priorità: pazienti HIV positivi Nome commerciale del Fattore IX: AIMAFIX plasmaderivato BENEFIX ricombinante Indicazioni terapeutiche: EMOFILIA B

LINEE GUIDA PER UN CORRETTO UTILIZZO DEL F.VIII/F.von Willebrand Nome commerciale: Haemate P Indicazioni terapeutiche: Malattia da carenza di F.di V.W. N.B. La Desmopressina (DDAVP) dovrebbe essere usata, quando possibile, in preferenza ai prodotti plasmatici. Se DDAVP inefficace o controindicata (malattia di tipo IIB) l’Haemate P costituisce il prodotto di scelta.

LINEE GUIDA PER UN CORRETTO UTILIZZO DEL COMPLESSO PROTROMBINICO Nome commerciale: Uman Complex Indicazioni terapeutiche: Utile per carenze congenite singole di fattori del complesso protrombinico (F. II°, FIX° e F.X°). Utile per carenze acquisite singole o multiple di fattori del complesso protrombinico (epatopatie, TAO…)

UTILIZZO DEL FATTORE SETTIMO ATTIVATO Nome commerciale: NOVOSEVEN Indicazioni terapeutiche: Deficit di fattore VII° Tromboastenia di Glanzmann Emofilia congenita A o B con inibitore Emofilia acquisita Sindrome emorragica grave non gestibile altrimenti