Dott. A. Andrisani Clinica Ginecologica e della Riproduzione Umana La placenta e la fisiologia dell’unità feto-placentare Ipertensione in gravidanza, Preeclampsia ed Eclampsia Diabete gestazionale Dott. A. Andrisani Clinica Ginecologica e della Riproduzione Umana

Placenta La placenta è un organo di origine FETALE dalla struttura semplice (superficie di scambio interposta tra la circolazione materna e quella fetale) ma dalle funzioni poliedriche e complesse, indispensabili alla regolare evoluzione della gravidanza ed al normale ed armonico sviluppo del feto

Formazione della placenta CARATTERISTICHE DELLA PLACENTA Organo emocoriale  Proliferazione estesa del tessuto coriale  Elevato sviluppo vascolare delle componenti materna e fetale  Le 2 circolazioni risultano no giustapposte ma fisicamente esiste separazione tra flusso sanguigno materno e fetale Formazione della placenta

La placenta si forma dalla fusione della decidua basale (lato materno) con il chorion frondosum (lato fetale)

Placenta umana Nella placenta emocoriale umana i “villi” di sinciziotrofoblasto, contenenti involucri di tessuto mesodermico, nei quali scorrono vasi sanguigni, penetrano profondamente nel tessuto materno a formare un’intensa rete.  Ogni vaso sanguigno villoso, con una progressiva ramificazione, è separato da un sottile strato di sincizio-trofoblasto. Alla punta del villo terminale i capillari sono dilatati e formano circonvoluzioni tortuose tali da garantire un flusso rallentato per favorire lo scambio di metaboliti con il sangue materno.

Placenta umana in ogni lobulo si gettano le arterie spiraliformi  Le proiezioni terminali dei villi si insinuano in “bacini fenestrati” (nella parte centrale e periferica) ▼▼ Ogni bacino è chiamato LOBULO FETALE in ogni lobulo si gettano le arterie spiraliformi la pressione del sangue determina la sua circolazione attraverso le pareti fenestrate del lobulo verso i sottili villi terminali Più di 200 lobuli formano la PLACENTA UMANA MATURA spessa 3 cm e di diametro 15-20 cm

La faccia materna è formata da 16-20 Cotiledoni La faccia fetale è ricoperta dalla membrana amniotica e su di essa sono riconoscibili i vasi che confluiscono nel funicolo ombelicale

Versante fetale Versante materno

Placenta Per il feto la placenta svolge le funzioni che nell’individuo adulto vengono svolte da: Apparato respiratorio Apparato gastro-intestinale Fegato Reni ed inoltre la placenta svolge insostituibili funzioni endocrine (corrispondenza con ormoni prodotti nell’adulto da ipotalamo, ipofisi, surrene e ovaio), metaboliche, immunologiche, enzimatiche e di deposito di scorte energetiche (glicogeno)

Produzione di ormoni Grazie alla produzione di ormoni la placenta esercita un controllo delle funzioni materne e fetali, quali: Modificazioni dell’attività endocrina Impianto Tono dell’umore e comportamento alimentare Funzioni cardiovascolari Timing del parto Crescita fetale

Produzione di ormoni steroidei in gravide a termine rispetto alle non gravide Livelli prodotti (mg/24h) ORMONE STEROIDEO Non gravide Gravide a term. 17 b-Estradiolo 0.1-0.6 15-20 Estriolo 0.02-0.1 50-150 Progesterone 0.1- 40 250-600 Aldosterone 0.05-0.1 0.25-0.60 Deossicorticost. 0.05-0.5 1-12 Cortisolo 10-30 10-20

Produzione di ormoni Inoltre la placenta produce altri ormoni : HCG HPL PRL Ossitocina Relaxina TRH tireotropin releasing hormon hCT tireotropina corionica umana GnRH CRF corticotropin releasing factor NPY (Neuropeptide Y) Fattori di crescita ( inibina, activina, IGF o somatomedina, EGF, PDGF, FGF, TGF, NGF) Peptidi vasoattivi (calcitonin-gene related peptide, ANP, prorenina, renina, angiotensina, ACE, adrenomedullina)

Gonadotropina corionica (1) Glicoproteina costituita da 2 subunità: alfa (identica alla subunità alfa di LH, FSH e TSH) e beta specifica del BhCG. Prodotta dal sinciziotrofoblasto Picco alla 10 sg (10.000-200.000), poi scende sino alla 18-20 sg per poi rimanere costante sino alla fine di gravidanza Metabolizzazione renale Emivita di 36 ore Regolazione: stimolato da GnRH, activina, EGF; inibito da inibina, prostaglandine, catecolamine

Gonadotropina corionica (2) Ruoli: controllo della funzione luteale (corpo luteo gravidico), secrezione di Pg. Nelle prime fasi di gravidanza: modulazione dell’immunità materna con prevenzione del rigetto del feto, grazie l’inibizione specifica dei linfociti materni Regolazione della steroidogenesi fetale (hCG stimola produzione di DHEAs da parte di surrene e testicolo) Stimola la funzione tiroidea materna

Ormone lattogeno placentare(1) Polipeptide prodotto dal sinciziotrofoblasto Omologia con GH e PRL Secreto dopo 5-10 giorni dall’impianto della blastocisti I suoi livelli aumentano nel corso della gravidanza, per poi diminuire dopo il parto Emivita di 15 minuti Degradazione ad opera di fegato e rene materni

Ormone lattogeno placentare(2) Influenza il metabolismo materno, assicurando un costante apporto energetico al feto. Come? Riduce la sensibilità all’insulina endogena ed esogena Determina un’intolleranza ai carboidrati (↑ zuccheri circolanti, disponibili per il feto) Aumenta la secrezione di insulina dopo carico orale di glucosio Stimola la lipolisi, inducendo rilascio di acidi grassi liberi e glicerolo Riduce il metabolismo proteico materno, aumentandone l’apporto fetale Attività mammotropica/lattogenica (accrescimento delle cartilagini) CONTINUO APPORTO GLUCIDICO AL FETO

Flusso sanguigno placentare GITTATA CARDIACA  incremento del 25% in risposta al carico periferico FLUSSO SANGUIGNO MATERNO  irrora la placenta attraverso l’arteria uterina e ovarica; costituisce il 10% della gittata cardiaca totale a termine di gravidanza  ARTERIA UTERINA  percorre le pareti laterali dell’utero dando da 9 a 14 rami, ognuno dei quali penetra fino al terzo distale del miometrio  ANASTOMOSI  tra i rami dell’arteria ovarica e uterina e da queste si dipartono una serie di arterie arcuate che, percorrendo la parete anteriore e posteriore del miometrio, creano un ricircolo. Da questo nascono arterie radiali che irrorano l’endometrio basale; a questo punto le arterie basali diventano arterie spirali che nutrono la decidua endometriale.

Flusso sanguigno placentare CIRCOLO A BASSA PRESSIONE  Le cellule trofoblastiche migrano attivamente nelle terminazioni erose delle arterie spirali (TROFOBLASTO ENDOVASCOLARE) ostruendole parzialmente e così abbassando la velocità di flusso sanguigno materno  Anche il flusso fetale è diminuito per l’aumento dell’area occupata dalla profusione dei rami e dalla dilatazione dei capillari  la circolazione fetale opera a bassa pressione N.B. i capillari fetali non colassano essendo bassa anche la pressione di perfusione materna (4-10mmHg) dentro gli spazi intervillosi

La circolazione a livello delle lacune sanguigne placentari è priva di rete capillare e pertanto è un tipo di circolazione a “basse resistenze”. Questa peculiarità si traduce in un abbassamento della pressione diastolica materna.

I villi pescano nelle lacune sanguigne dove giunge il sangue arterioso materno direttamente dalle arteriole terminali uterine

Il flusso ematico utero-placentare va aumentando con l’età gestazionale.

La circolazione fetale ha quindi le seguenti caratteristiche: bassi valori pressori basse resistenze periferiche e di conseguenza la frequenza cardiaca fetale è notevolmente maggiore di quella della circolazione materna

Funzioni di scambio materno-fetali Diffusione semplice (O2, CO2) Diffusione facilitata (il substrato è spostato secondo gradiente con velocità maggiore alla diff. semplice e grazie a proteine vettrici di membrana) e trasporto attivo (contro gradienyte e grazie proteine vettrici di membrana) Pinocitosi (la sostanza è inglobata in una invaginazione della membrana trofoblastica) Degradazione Sintesi placentare

Trasporto dei nutrienti Il trasporto di glucosio è saturabile, stereospecifico, competitivo e senza consumo di energia, mediante diffusione facilitata (GLUT 1) i sistemi di trasporto degli aminoacidi (aa) sono sodio dipendenti e indipendenti, richiedono energia e sono diversi a seconda delle caratteristiche degli aa, del metabolismo e del consumo placentare di aa e dalle capacità della placenta di modificarli e sintetizzarne di nuovi Gli acidi grassi attraversano velocemente la placenta (diffusione semplice)

Un capitolo a parte: passaggio trans- placentare dei farmaci Peso molecolare Indirettamente proporzionale al grado di ionizzazione Direttamente proporzionale al grado di liposolubilità Proporzionali alla concentrazione ematica materna

I normali scambi transplacentari interessano solo il 50% circa della membrana di scambio, svolgendo la restante parte una funzione di riserva da utilizzare in caso di necessità e soprattutto in travaglio di parto.

La membrana di scambio placentare a termine di gravidanza misura 18-20 metri quadrati, mentre il suo spessore va progressivamente assottigliandosi con il progredire della gravidanza (nel primo trimestre è di circa 25 micron, a termine di gestazione è di circa 5 micron). Finalisticamente tali modificazioni rendono gli scambi più facili ma meno selettivi con il progredire della gestazione e con l’aumentare dei fabbisogni fetali.

Scambio dei gas respiratori Nella circolazione fetale non è funzionante il circolo polmonare in quanto gli scambi respiratori avvengono a livello placentare

Il sangue proveniente dalla cava inferiore (+ossigenato) passa direttamente nell’atrio sn. e quindi in circolo, mentre quello proveniente dalla cava superiore passa nel ventricolo destro e quindi nell’arteria polmonare

I valori della saturazione di ossigeno nel sangue fetale va diminuendo mano mano che ci si allontana dalla placenta

Scambio dei gas respiratori O2 e CO2 attraversano la placenta per diffusione semplice e a livello dello spazio intervilloso materno e dei capillari fetali raggiungono l’equilibrio La differenza della P parziale dell’O2 tra sangue materno (spazio intervilloso ) e fetale (villi coriali) regola il trasferimento dell’O2 Il consumo di O2 della placenta è superiore di 4-5 volte rispetto al consumo di O2 fetale, che è doppio rispetto al consumo di O2 dell’adulto.

Scambio dei gas respiratori La placenta umana non offre un sistema di scambio di O2 molto efficiente, quindi ad una bassa pressione parziale delle vene uterine corrisponde una bassa pressione parziale dell’O2 a livello della vena ombelicale. Nel feto normale l’adeguato apporto di O2 è assicurato da una Hb molto affine all’O2 e ad un adeguato flusso ematico uterino ed ombelicale

Curve di dissociazione in vitro dell’HbO2 fetale e materna

Scambio dei gas respiratori Affinchè una insufficienza funzionale placentare e la conseguente riduzione degli scambi possano incidere in modo apprezzabile sulle caratteristiche di crescita intrauterina e di ossigenazione fetale si ritiene che essa debba riguardare almeno il 30-40% della placenta

Scambio dei gas respiratori Per comprendere l’importanza di una normale ossigenazione transplacentare del feto si deve tenere presente che il metabolismo fetale è quasi totalmente glicidico e che il fabbisogno di ossigeno del feto aumenta con l’età gestazionale. Infatti… Se una molecola di glucosio viene metabolizzata per via aerobia attraverso il Ciclo di Krebs si otterranno 38 legami pirofosforici (ATP) e H2O e CO2 come cataboliti Se la stessa molecola di glucosio venisse invece metabolizzata per via anaerobia si otterrebbero 2 soli legami pirofosforici e 2 molecole di ac.lattico come cataboliti quindi…..

Scambio dei gas respiratori ….Per ottenere la stessa “quantità” di energia sarebbe necessario bruciare 19 volte + substrato con il conseguente rapido impoverimento delle scorte di glicogeno e un notevole pericoloso accumulo di scorie.

Benessere fetale Attualmente il monitoraggio del benessere fetale viene diagnosticato attraverso : Ecografia Flussimetria Doppler Stati comportamentali fetali Cardiotocografia

Sindromi ipertensive in gravidanza

Le sindromi ipertensive complicanti la gravidanza sono abbastanza frequenti (3,7% delle gestazioni) ed assieme alle complicanze di tipo emorragico ed infettivo formano la classica “triade” che determinano gli attuali tassi di morbilità e mortalità materne. Attualmente il 16% delle morti materne legate alla gravidanza è dovuta alle complicanze ipertensive.

Attualmente si definiscono “Ipertensioni gestazionali” quelle sindromi che un tempo venivano denominate “gestosi ipertensive” o “tossicosi gravidiche” o “EPH-gestosi” o più recentemente “ipertensioni indotte dalla gravidanza” e con questo termine si comprendono tutti i casi in cui l’ipertensione compare durante la gravidanza in una paziente che era precedentemente normotesa.

Le ipertensioni gestazionali si distinguono in: Ipertensioni gestazionali propriamente dette (le pregresse ipertensioni indotte dalla gravidanza comprese le ipertensioni transitorie) Preeclampsia Eclampsia Preeclampsia sovrapposta ad un’ipertensione cronica Ipertensioni croniche

Ipertensioni gestazionali: Criteri diagnostici Ipertensioni gestazionali: P.A. > o = 140/90 mm.Hg rilevati per la prima volta in gravidanza Assenza di proteinuria, P.A. normalizzata entro 12 sett. dopo il parto La diagnosi definitiva può, quindi, essere fatta solo dopo il parto Possono essere presenti altri sintomi quali il dolore epigastrico e/o la piastrinopenia

Criteri diagnostici per la Preeclampsia: Criteri di minima: P.A. > o = 140/90 mm. Hg dopo la 20^ S.G. Proteinuria > o = 300 mg/24 h. Criteri di certezza: P.A. > o = 160/110 mm.Hg Proteinuria > 2 gr./24h. Creatinina serica >1.2 mg/dl. Piastrine < 100.000/mmc. Segni di emolisi microangiopatica (LDH >) ALT e AST elevate Cefalea persistente o altri disturbi cerebrali o visivi Persistente dolore epigastrico

Criteri diagnostici per l’Eclampsia: Comparsa di convulsioni non altrimenti giustificabili in una paziente in cui era già presente una preeclampsia.

Criteri diagnostici x Preeclampsia sovrapposta ad ipertensione cronica: Comparsa di proteinuria > 300 mg/24h. in una paziente già ipertesa ma senza proteinuria prima della 20^ s.g. Improvviso aumento della proteinuria o dei valori pressori o comparsa di una trombocitopenia (<100.000/mmc.) in una paziente con ipertensione e proteinuria già presenti prima della 20^s.g.

Criteri diagnostici per Ipertensione Cronica: P.A. > o = 140/90 mm.Hg prima della gravidanza o diagnosticata prima della 20^ s.g. non attribuibile a malattia trofoblastica Ipertensione arteriosa diagnosticata dopo la 20^ s.g. che persiste dopo 12 settimane dal parto.

La proteinuria è un segno di una sottostante lesione glomerulare, ma entrambi questi fenomeni si evidenziano in una fase tardiva del processo patologico che inizia subito dopo l’impianto dell’uovo fecondato. La diagnosi di preeclampsia quindi deve essere posta sulla base dell’ipertensione e di una minima proteinuria e verrà poi confermata con l’aggravarsi dei sintomi suddetti.

Valutazione della gravità delle sindromi ipertensive PARAMETRO forma media forma grave ___________________________________________ P.A. diastolica < 100 mm/Hg > o = 110 mm/Hg Proteinuria Tracce o 1 + > o = 2 + Cefalea assente presente Disturbi visivi assenti presenti Dolore epigastrico assente presente Oliguria assente presente Convulsioni assenti possibili Creatinina serica normale elevata Trombocitopenia assente presente Aumento enzimi epatici minimo marcato I.U.G.R. assente costante Edema polmonare assente presente

La differenziazione delle preeclampsie in forme medie e gravi può essere gravemente fuorviante, in quanto una forma media può tramutarsi rapidamente in una forma grave e talvolta anche in una eclampsia.

Cause di ipertensione cronica. Ipertensioni essenziali familiari Obesità Anomalie renali Ipertensioni nefrovascolari Coartazione dell’aorta Endocrinopatie Diabete mellito S. di Cushing Aldosteronismo primario Feocromocitoma Tireotossicosi Glomerulonefriti (acute e croniche) Ipertensioni da insufficienza renale Glomerulonefriti croniche Insufficienza renale cronica Nefropatia diabetica Malattie connettivali Lupus eritematoso Sclerosi sistemica Periartrite nodosa Rene policistico Insufficienza renale acuta

Indipendentemente dalla sua durata un’ipertensione cronica può portare ad un’ipertrofia ventricolare, ad uno scompenso cardiaco, ad accidenti cerebrovascolari ed a danni renali. Questi rischi sono tutti aumentati in gravidanza allorchè si sovrappone una preeclampsia, complicanza che si manifesta nel 25% delle pazienti ipertese prima della gravidanza.

Nelle preeclampsie sovrapposte è significativamente aumentato il rischio di distacco intempestivo di placenta normalmente inserta

I.U.G.R. Parto prematuro Morte perinatale I feti di madri affette da ipertensione cronica sono più soggetti a: I.U.G.R. Parto prematuro Morte perinatale Allorchè si sovrappone una preeclampsia questi rischi sono tanto maggiori quanto più precoce è la sovrapposizione.

Ipertensione: Incidenza Le ipertensioni gestazionali colpiscono più frequentemente le nullipare, soprattutto se attempate, dal momento che l’ipertensione cronica diventa sempre più frequente con il passare degli anni. L’incidenza globale è circa del 5% e sembra essere favorita in alcune circostanze: (parità, razza, etnicità Afro-Americana condizioni socio-economiche, gravidanze plurime, ipertensioni croniche, età materna, obesità )

INCIDENZA IPERTENSIONI GESTAZIONALI Body-mass: 4.3% nelle p. < 19,8 Kg/mq 13.3% nelle p. > 35 Kg/mq Gravidanze gemellari: 13% nelle gemellari 5% nelle singole Il fumo di sigarette e la presenza di una placenta previa sembrano invece ridurre l’incidenza.

Etiologia della preeclampsia Le teorie possono essere diverse ma non possono prescindere dai seguenti fattori: Paz. esposte per la prima volta ai villi coriali Paz. esposte ad un eccesso di villi coriali come per le grav. gemellari o per la mola vescicolare Paz. con preesistenti vasculopatie Paz. predisposte a manifestare una ipertensione gestazionale

Etiologia delle preeclampsie Indipendentemente dalla causa scatenante, la cascata di eventi che porta al manifestarsi della preeclampsia è: Anomala risposta dell’organismo materno ai villi coriali che, a sua volta, determina: un danno vescolare endoteliale vasospasmo trasudazione plasmatica ischemia trombosi

Potenziali possibili cause dell’Eclampsia Anormale invasione dei vasi uterini da parte del trofoblasto Intolleranza di tipo immunologico tra madre e tessuti feto-placentari Maladattamento materno alle modificazioni cardiocircolatorie o infiammatorie della gravidanza normale Deficit nutrizionali Influenze genetiche

Anormala invasione trofoblastica Nell’impianto normale le arterie spiraliformi della decidua e del miometrio uterini vanno incontro ad un esteso rimodellamento ed ad un’invasione endovasale da parte delle cellule trofoblastiche Nella preeclampsia questa invasione trofoblastica invece è “incompleta” poiché avviene solo nei vasi deciduali ma non in quelli miometriali. La gravità della preeclampsia sarebbe direttamente proporzionale all’ampiezza della mancata invasione trofoblastica e nei vasi “non invasi” si formerebbero lesioni simili all’aterosi che porterebbe ad un’ostruzione degli stessi vasi e quindi ad una diminuzione della perfusione placentare che sarebbe poi la vera causa della preeclampsia.

Fattori immunologici della preeclampsia Le modificazioni microscopiche a livello dell’interfaccia materno-placentare sono suggestive di una specie di “crisi acuta di rigetto” La preeclampsia è facilitata da situazioni in cui è diminuita la formazione di anticorpi bloccanti i siti antigenici placentari: Mancata “immunizzazione” da una precedente gravidanza (primigravità o paz. con precedenti partners diversi) Presenza di un maggior numero di siti antigenici placentari (gravidanze plurime) Diminuito rapporto di leucociti T-helper (Th1 ) con una dominanza di Th2, che sono mediati dall’adenosina ( > nel siero delle paz. preeclamptiche). I T-helper linfociti secernono citochine specifiche che favoriscono l’impianto mentre una loro carenza favorirebbe la preeclampsia. Presenza di anticorpi anti-cardiolipine, associati a b2-glicoproteina I. Presenza di Immunocomplessi e di anticorpi anti-cellule endoteliali

Patogenesi delle preeclampsie L’endotelio intatto ha capacità anticoagulanti e riesce ad opporsi alla contrattura della muscolatura liscia vascolare mediante la liberazione di acido nitrico. Le cellule endoteliali danneggiate o attivate secernono invece sostanze che promuovono la coagulazione, aumentano la sensibilità ai vasopressori e producono grandi quantità di prostacicline.

Fisiopatologia della preeclampsia Sebbene l’etiologia della preeclampsia rimanga ancora sconosciuta, le modificazioni fisiopatologiche correlate alla sindrome iniziano precocemente in gravidanza e tendono ad aggravarsi, man mano che la gravidanza progredisce, esitando in un coinvolgimento multi-organo che può manifestarsi, dal punto di vista clinico, in uno spettro di situazioni molto ampio che va da piccoli disturbi materni sopportabili a situazioni gravissime che possono mettere in pericolo la stessa vita della madre e/o del feto.

Nella preeclampsia le alterazioni fisiopatologiche a carico dei vari organi ed apparati sono tutte una conseguenza di: Vasospasmo generalizzato Disfunzioni endoteliali Ischemia

Alterazioni cardio-circolatorie nella preeclampsia Aumentata gittata cardiaca dovuta all’ipertensione Capacità residua cardiaca che può risultare alterata per la diminuizione della ipervolemia gravidica (tipica della preeclampsia) o aumentata per cause iatrogene (somministrazione endovenosa di cristalloidi o soluzioni oncotiche) Attivazione endoteliale con stravaso di liquidi negli spazi extracellulari soprattutto a livello polmonare Aumento della massa ventricolare Diminuzione del volume sanguigno rispetto alla gravidanza normale (3.500 ml. Vs. 5.000 ml.) soprattutto nelle primigravide

Alterazioni del sangue nella preeclampsia Trombocitopenia materna (<100.000/mmc.), non costante ma talvolta pericolosa per la vita, regredisce in 3-5 gg. dopo il parto; Tempo di Trombina allungato (in un 1/3 dei casi) Antitrombina III diminuita Fibronectina aumentata Aumentata emolisi (> LDH), particolarmente nelle “HELLP SYNDROME”

Alterazioni dell’omeostasi nella preeclampsia Livelli di renina, angiotensina II, ed aldosterone ridotti rispetto a quelli della gravidanza normale e quasi come i livelli pregravidici Aumento del volume dei liquidi extracellulari (edema) conseguente al danno endoteliale Riduzione della pressione oncotica plasmatica Dopo una crisi eclamptica il pH ed i bicarbonati si abbassano a causa dell’acidosi metabolica

Alterazioni renali nella preeclampsia Riduzione della perfusione renale e della filtrazione glomerulare rispetto alla gravidanza normale; Aumento dell’uricemia; Creatininemia almeno raddoppiata rispetto alla gravidanza normale (1,0 mg/dL vs. 0,5 mg/dL) e livelli ancora più elevati (2-3 mg/dL) nelle forme più gravi; Oliguria (nelle forme più gravi); Proteinuria Modificazioni anatomiche: Ingrossamento glomerulare (fino al 20%) Endoteliosi capillare glomerulare Lesioni tubulari talvolta con ostruzioni da cilindri proteici Necrosi tubulare acuta (solo nelle forme con shock ipovolemico e nelle “HELLP syndrome”); raramente la necrosi è irreversibile.

Alterazioni epatiche nella preeclampsia Le alterazioni epatiche conseguenti ad una ipertensione gestazionale sono in genere quelle deducibili da reperti autoptici in pazienti decedute per eclampsia: Focolai di infarcimento emorragico periportali Innalzamento delle transaminasi Formazione di ematomi sottocapsulari (HELLP syndrome)

Alterazioni cerebrali nella preeclampsia I sintomi cerebrali più frequenti sono le cefalee, gli scotomi, i fosfeni e le convulsioni (solo nelle eclampsie) Le alterazioni cerebrali descritte sono: Emorragie cerebrali, edema, iperemia, ischemia, trombosi (reperti autoptici) Aree ipodense corticali (emorragie ed infarcimenti petecchiali), aree di infarcimento emorragico, edema (reperti TAC o RNM) Aumentata pressione di perfusione cerebrale controbilanciata da un aumentata resistenza cerebrovascolare con conseguente nessuna modifica del flusso ematico cerebrale. Nell’eclampsia si apprezza una iperperfusione (perdita dell’autoregolazione del flusso ematico cerebrale) ( reperti ultrasonografici-Doppler)

Possibili alterazioni cerebrali nell’Eclampsia Amaurosi (transitoria da 4 h. a 8 gg.) dovuta in genere ad un edema dei lobi occipitali Danni visivi permanenti fino alla cecità dovuti infarcimenti emorragici cerebrali, ischemia ed infarto dell’art. retinica, distacco di retina Segni di edema cerebrale diffuso (letargia, stato confusionale, macchie visive, coma) Alterazioni dell’ EEG (generalmente transitorie) che compaiono entro 48 h. dalla crisi eclamptica e persistono per 1-12 settimane

Alterazioni del flusso ematico utero-placentare nella preeclampsia La perfusione utero-placentare è sicuramente interessata dal vasospasmo generalizzato che determina un’aumentata incidenza della morbilità e della mortalità perinatali. BROSENS et Coll. hanno riscontrato che il diametro delle arterie spirali miometriali è ridotto da 500 mm a 200 mm. Alla flussimetria-Doppler la resistenza a livello delle arterie uterine spiraliformi risulta aumentata

Metodi di screening per la preeclampsia Roll-over Test (predittivo solo nel 33% dei casi) Iperuricemia (predittivo solo nel 33% dei casi e non universalmente confermato) Fibronectina (predittivo solo nel 12-29% dei casi) Ratio PAI-1/PAI-2 aumentato (plasminogen activator inhibitors) Iperomocisteinemia (fattore aterosico) Aumento PCR (dovuto alle citochine, scarsamente predittivo) Peptidi placentari (CRH, HCG, Activina A, Inibina A, fattori angiogenici placentari VEGF e PIGF sFlt1) Riconoscimento nel siero materno di DNA fetale Velocimetria-Doppler sulle arterie uterine a 18-22 s.g. (valore predittivo solo nel 28%)

Metodi di prevenzione delle preeclampsie Dieta (iposodica, con supplementazione di Ca, con supplementazione di olio di pesce) (tutte inefficaci) Aspirina in basse dosi (soppressione del tromboxano e prevalenza delle prostacicline endoteliali) (efficacia non confermata da studi multicentrici randomizzati) Vitamine E e C come antiossidanti per prevenire l’attivazione endoteliale (risultati promettenti in corso di verifica su un ampio studio randomizzato)

Terapia delle preeclampsie Gli obiettivi da raggiungere sono: Interrompere la gravidanza con il minor trauma possibile per la madre e per il feto Nascita di un neonato vivo e vitale Completo recupero delle condizioni di salute della madre

Terapia della preeclampsia Diagnosi precoce (P.A. >140/90 mm. Hg, aumento P.C. > 500 gr./sett., proteinuria, disturbi visivi, dolori epigastrici) Espletamento del parto: è l’unica vera cura della preeclampsia, aspettando, se possibile, un’età gestazionale favorevole per il feto Attento monitoraggio seriato delle condizioni fetali: NST Profilo biofisico sec. Manning AFI Flussimetria-Doppler Farmaci antipertensivi (solo per guadagnare tempo per migliorare l’outcome perinatale) ACS (per accelerare la maturità fetale)

Diabete in gravidanza

Alterazioni del metabolismo glucidico PRECEDENTI ALLA GRAVIDANZA Diabete tipo 1 (IDD) Diabete tipo 2 (NIDD) Ridotta tolleranza glucidica (IGT) RILEVATE IN GRAVIDANZA Diabete gestazionale (DG) Diminuita tolleranza glucidica in gravidanza(IGT)

Diabete tipo 1 (IDDM) Insorgenza improvvisa in giovane età Carenza d’insulina, insulino-dipendente Predisposizione genetica per anticorpi diretti contro le isole pancreatiche Tendenza alla chetosi Difficile controllo glicemico, rischio di ipoglicemia in gravidanza Complicato da vasculopatia, nefropatia, retinopatia Senza obesità

Diabete tipo 2 (NIDDM) Insorgenza in età più avanzata Ereditarietà e predisposizione razziale Diminuita sensibilità all’insulina, IGT Non insulino-dipendente Pauci-sintomatico e non tendente alla chetosi Frequente obesità Curato con ipoglicemizzanti orali

Forme di diabete importanti in gravidanza: Diabete che insorge in gravidanza (Diabete gestazionale) Ereditarietà e predisposizione razziale Diminuita sensibilità all’insulina Non tendente alla chetosi Paucisintomatico Con o senza obesità Maturity Onset Diabetes of Young People Diabete preesistente alla gravidanza (Spesso Tipo I o conseguente ad una gravidanza precedente IGT : imperfetto metabolismo glucidico

Diabete secondario Secondario a: acromegalia, Cushing, iperprolattinemia, dialisi, farmaci, agenti chimici, trapianti d’organo, anomalie recettoriali per l’insulina, fibrosi cistica, alcune sindromi genetiche

Valutazione pre-concezionale della donna diabetica Classificazione di White (1949), modificata Diabete gestazionale = Classe A1 - A2 Nefropatia = classe F Trapianto renale = classe T Retinopatia = classe R Coronaropatia = classe H

Programmazione della gravidanza Buon compenso metabolico significa : Glicemia a digiuno 60 – 100 mg/dl Glicemia post-prandiale < 140 mg/dl HbA1c < 6% Educazione all’autocontrollo

Consigli preconcezionali alla donna diabetica Programmazione della gravidanza Nei tre mesi precedenti è auspicabile un buon controllo metabolico mediante dieta, attività fisica, terapia insulinica, vitamine Se il diabete è instabile è utile il microinfusore d’insulina e il monitoraggio continuo della glicemia

Modificazioni metaboliche della gravidanza Insulino-resistenza causata da progesterone HPL, prolattina, cortisolo, inattività, obesità, incremento ponderale Ipoglicemia a digiuno, iperglicemia post-prandiale, aumento del glucagone Lipolisi, tendenza alla chetoacidosi

Screening del diabete in gravidanza Il diabete complica 2 – 3 % delle gravidanze Nel 90% si tratta di diabete gestazionale Glicemia a digiuno per lo più normale Rischio di diabete 5 anni dopo la gravidanza Frequente nelle pazienti a rischio

Rischio di diabete gestazionale Familiarità diabetica Precedente morte fetale non spiegata Precedente nato malformato, poliabortività Precedente nato macrosoma, polidramnios Obesità, eccessivo incremento ponderale Ipertensione, pre-eclampsia Età superiore a 35 anni Glicosuria e/o chetonuria persistenti

Screening del diabete gestazionale Basso rischio screening a 24-28 s.g. con Minicarico orale di glucosio (con 50 gr di glucosio a digiuno seguito da una glicemia dopo 1h la quale se >140mg/dl impone l’esecuzione del Carico orale di glucosio (test diagnostico o OGTT). Alto rischio screening alla prima visita con Minicarico orale di glucosio se positivo si fa l’ OGTT se negativo si ripete a 24-28 s.g. o quando compaiono sintomi di iperglicemia oppure si esegue direttamente OGTT.

Screening del diabete gestazionale La positività allo screening indica maggior rischio di: polidramnios, taglio cesareo, distocia di spalla, paralisi ostetrica, sindrome da aspirazione di meconio, aumento della morbilità perinatale Screening positivo con oGTT negativo = rischio di macrosomia fetale

Diagnosi di diabete gestazionale (limiti superiori della glicemia) NDDG Carpenter & Coustan A digiuno 105 95 1 ora 190 180 2 ore 165 155 3 ore 145 140

Norme per l’OGTT in gravidanza Nei tre giorni precedenti la prova: Dieta con almeno 250 grammi di glucidi Attività fisica normale Esecuzione digiuno da 8-12 ore 100 grammi di glucosio in 400 ml d’acqua, da bere in 5 minuti Criterio diagnostico Diabete gestazionale: 2 o più valori sopra i limiti superiori IGT (intolleranza glucidica in gravidanza): un solo valore sopra i limiti superiori

Norme in gravidanza Controllo della glicemia lungo tutto l’arco della giornata mediante self monitoring per arrivare a: Glicemia a digiuno 60-90mg/dl Prima dei pasti 60-105 mg/dl Due ore dopo i pasti < 120 mg/dl Durante la notte > 60 mg/dl

50-60% di glucidi complessi 12-20% di proteine 10% di grassi saturi Norme in gravidanza Dosaggio mensile dell’HbA1c, che non deve superare il 7% Dieta con circa 300 calorie in più: 50-60% di glucidi complessi 12-20% di proteine 10% di grassi saturi 10% di grassi insaturi

Controllo ostetrico Ecografia ogni 4 settimane controllando, specialmente nelle obese: Difetti di chiusura del tubo neurale Cardiopatie congenite Flussi uterini e fetali (specie con HbA1c alta) Biometria fetale Volume del liquido amniotico

Controllo ostetrico Dosaggio alfa-fetoproteina a 16 settimane Cardiotocografia (computerizzata) due volte la settimana, a partire da 32 settimane Amniocentesi per fosfatidil-glicerolo e/o corpi lamellari se si prevede un parto pretermine

Effetti del diabete sulla gravidanza Aborto, morte fetale, malformazioni Polidramnios acuto o cronico Pre-eclampsia, distacco di placenta Parto pretermine spontaneo (16 %) Distocie da macrosomia

Effetti del diabete sulla gravidanza Malformazioni maggiori e minori 3-4 volte più frequenti: circa 6-10 % in caso di IDD, 5 % in caso di NIDD Difetti di chiusura del tubo neurale, cardiopatie, anomalie muscoloscheletriche, ipoplasia polmonare, malformazioni multiple Cause: iperglicemia, chetoacidosi, eccesso di radicali liberi dell’ossigeno, inibizione della somatomedina, carenza di acido arachidonico, obesità materna

Effetti del diabete sulla gravidanza Polidramnios Frequente = 15-20 %, non aumenta la mortalità e morbilità perinatale Causato da poliuria fetale, secondaria alla iperglicemia Dilatazione della vescica fetale

Effetti del diabete sulla gravidanza Pre-eclampsia Più frequente in caso di: scarso controllo glicemico, nulliparità, microalbuminuria pregravidica, durata del diabete, retinopatia O.R. aumenta di 1,6 per ogni incremento di 1% dell’HbA1c nella prima metà della gravidanza

Effetti del diabete sulla gravidanza Macrosomia fetale (obesità fetale) Causata, nel secondo trimestre, da eccesso di glucosio, NEFA, trigliceridi, aminoacidi neutri, C-peptide, insulina, leptina, IGF-1, LGA pregresso, obesità, astensione dal fumo N. B. anche con glicemia materna normale (HbA1c < 7%)

Effetti del diabete sulla gravidanza Immaturità polmonare Causata da inibizione della biosintesi del surfactant attraverso la via della citidin-difosfo-colina L’insulina riduce i glucidi necessari a fornire energia per la biosintesi

Effetti del diabete sulla gravidanza Morte improvvisa del feto Causata da ipossia e policitemia fetale, ipoglicemia o chetoacidosi materna L’ipossia dipende da: Alterazioni placentari (ispessimento dello stroma, dell’endotelio, del trofoblasto) Glicosilazione dell’Hb, che aumenta la sua affinità per l’ossigeno Aumento di consumo d’ossigeno del feto causato dall’iper-insulinemia

Programmazione del parto Spontaneo, a termine Glicemia media e HbA1c normali, feto AGA Programmato, pretermine Ipertensione, pre-eclampsia, P.R.O.M., macrosomia (peso stimato > 4000 g), insufficienza placentare, cattivo controllo metabolico Taglio cesareo dipendente anche dal fattore-medico e dall’imprecisione ecografica

Problemi neonatali Sofferenza fetale durante la gravidanza ed il parto da acidosi metabolica Ipoglicemia qualche ora dopo la nascita Ipocalcemia, ipomagnesiemia nelle prime 48 ore, con crisi d’apnea ed ipereccitabilità Policitemia, iperviscosità, da aumento dell’HbA1c Iperbilirubinemia

Problemi della gravida diabetica Il vomito causa ipoglicemia e chetosi Le infezioni causano insulino-resistenza e chetosi Dopo il parto, diminuisce transitoriamente il fabbisogno d’insulina Aggravamento di micro e macro-angiopatia, retinopatia, nefropatia, neuropatia

Punti chiave La gravidanza è una condizione diabetogena con aumento della glicemia post-prandiale La sensibilità all’insulina diminuisce, quindi aumenta l’increzione d’insulina Il diabete gestazionale predispone al diabete tipo 2 Le malformazioni congenite sono aumentate da 2 a 6 volte nel diabete tipo1 e tipo 2

Importante! Lo screening del diabete gestazionale deve essere generalizzato Il diabete gestazionale deve essere curato con la dieta, l’insulina serve in caso di iperglicemia a digiuno o post-prandiale Il monitoraggio fetale deve essere regolato caso per caso, in base alla gravità del diabete

Importante! Il parto deve essere ritardato considerando la maturità fetale In caso di sospetta macrosomia non si deve esagerare nel taglio cesareo Nelle diabetiche tipo 1 o tipo 2 è molto importante la programmazione della gravidanza, che riduce le malformazioni congenite e le morti intra-uterine del feto

Importante ! Il consiglio pre-concezionale comprende la discussione sulla trasmissibilità del diabete l’effetto della gravidanza sulle complicanze materne e fetali, la ricorrenza del diabete gestazionale (70%), la contraccezione fino al momento in cui si è raggiunto il controllo glicemico ottimale