Gli studi clinici controllati (la sperimentazione D.O.C.G.*) Scuola Toscana di Formazione (*) Denominazione di Origine Controllata e Garantita

Insieme di individui che hanno uno o più caratteri in comune Che cosa si intende con il termine popolazione ? POPOLAZIONE Insieme di individui che hanno uno o più caratteri in comune Esempio: la popolazione dei soggetti affetti da ipertensione arteriosa comprende tutte le persone che hanno l’ipertensione arteriosa.

In uno studio statistico-epidemiologico, indipendente-mente dagli obiettivi proposti, è raramente possibile esaminare ogni singolo individuo dell’intera popolazione (necessità di enormi risorse economiche, di personale e di laboratorio, etc.) Esaminare ogni singolo individuo della popolazione CENSIMENTO L’esame di un campione invece dell’intera popolazione consente di superare questi problemi. Esaminare gli individui di un campione INDAGINE ( o inchiesta o sondaggio )

Il campionamento inferenza studio del campione campionamento campione POPOLAZIONE campionamento campione inferenza Il principale obiettivo di un campionamento è quello di raccogliere dati che consentiranno di generalizzare all’intera popolazione i risultati ottenuti dal campione . Questo processo di generalizzazione è detto inferenza.

Caratteristiche del trial Sperimentale Controllato Randomizzato

Sperimentale perché: I ricercatori, sottoponendo solo alcuni soggetti all’intervento, hanno introdotto una sperimentazione.

Controllato perché: I due gruppi differiscono tra loro solo per il fatto di essere sottoposti all’intervento oppure no: quindi nessun altro fattore può giustificare le eventuali differenze riscontrate nei risultati. Le interferenze sono quindi controllate.

Randomizzato perché: La similitudine tra i due gruppi è garantita solo quando l’assegnazione all’uno o all’altro gruppo avviene tramite una procedura casuale (random), senza l’intervento del ricercatore nell’assegnazione dei pazienti a ciascun gruppo.

R.C.T. (Randomised Controlled Trial ) INTERVENTO eleggibilità Randomizzazione Cecità. CONTROLLI

Studio sperimentale controllato randomizzato È diventato l’unico modo accettabile per giudicare l’efficacia di un trattamento. Comparando due gruppi simili di pazienti, se coloro che hanno ricevuto il trattamento, migliorano più degli altri, si ha una prova indiscutibile a favore del trattamento.

Tre sono le possibili cause: Nei risultati dei due bracci è impossibile che non vi sia una qualche differenza. Tre sono le possibili cause: Variabilità casuale dei fenomeni biologici Effetto dell’intervento sperimentale Errori metodologici (bias di sistema)

Con i test di significatività statistica. Variabilità casuale dei fenomeni biologici Come valutare questa variabilità biologica o stocastica o dovuta al caso? Con i test di significatività statistica.

IPOTESI NULLA Si parla di ipotesi nulla per indicare l’ipotesi di base che considera che non vi siano differenze tra i due gruppi.

TEST DI SIGNIFICATIVITA’ La significatività statistica IPOTESI NULLA (Ho) non esiste alcuna differenza fra i gruppi esaminati in base al parametro considerato. valore “p” test “χ2 “ TEST DI SIGNIFICATIVITA’ + - accetto Ho rifiuto Ho

Test di significatività statistica Valore di “ p “ Esprime la probabilità che un evento sia avvenuto per caso.

La cecità È necessaria per evitare l’errore sistematico (bias) di misurazione. Sia lo sperimentatore, sia il paziente ripongono speranze di beneficio nella sperimentazione a cui partecipano. Giudizi e misure possono essere alterati.

studi clinici: in doppio cieco in cieco semplice quando né il medico, né il paziente possono identificare il trattamento assegnato. in cieco semplice se l’identificazione del trattamento è nascosta solo a colui che deve valutarlo.

Il placebo L’intervento del medico (ma anche del mago e dello stregone) determina comunque un beneficio: l’effetto placebo. Questo effetto deve essere sottratto al beneficio ottenuto dall’intervento sperimentale. Quando è possibile un trattamento standard non è etico confrontare un nuovo farmaco con il placebo. Deve essere confrontato con il gold standard attuale.

End Point Rappresenta il fine ultimo della sperimentazione, lo scopo per cui la sperimentazione viene intrapresa. La dimostrazione di questo indicherà la validità o meno di un dato trattamento, di un dato comportamento ecc.

End Point vero Deve esprimere un risultato in grado di determinare un reale vantaggio per il paziente. Per esempio la guarigione di una malattia, la riduzione della mortalità, il miglioramento della qualità di vita ecc.

La dimostrazione di un end point vero richiede: gran numero di pazienti un lungo tempo di osservazione affinché eventuali differenze fra gruppi trattati e gruppi di controllo si rendano evidenti. Spesso però l’industria farmaceutica ha la necessità di recuperare velocemente gli investimenti della ricerca e soprattutto non può correre il rischio che dopo 5 anni di sperimentazione l’end point non venga raggiunto e che per esempio la sopravvivenza nel gruppo di controllo sia sovrapponibile al quella del gruppo trattato.

End Point surrogato Risultato realmente raggiunto dalla sperimentazione, con significatività statistica, ma tale risultato si correla solo indirettamente ad uno degli end point veri.

L’End Point surrogato. Caratteristiche: L’end point surrogato è un fattore non coinvolto direttamente nella patogenesi della malattia (la polmonite è caratterizzata da una leucocitosi ma un farmaco citotossico non rappresenta una terapia della polmonite). L’end point surrogato ha un ruolo patogenetico ma il modificarlo non determina alcun cambiamento dell’evento principale (l’ipertrigliceridemia ha un ruolo nello sviluppo dell’aterosclerosi ma la sua riduzione non determina una riduzione dell’incidenza di infarto).

L’End Point surrogato. Caratteristiche: L’intervento terapeutico agisce su un meccanismo fisiopatologico diverso da quello a cui si riferisce l’end point surrogato (terapia antiretrovirale e aumento dei CD4) L’intervento agisce contemporaneamente sull’end point vero e surrogato, dando la falsa impressione che modificando il primo si modifichi anche il secondo (nell’osteoporosi l’efficacia di un farmaco deve essere valutata sulla base della riduzione delle fratture e non sull’aumento della densità ossea).

L’End Point surrogato: i rischi Teorico. Lo studio è riuscito a dimostrare che un certo tipo di trattamento è in grado di ridurre significativamente la colesterolemia. Siccome il tasso di colesterolemia si correla in modo direttamente proporzionale al tasso di mortalità, posso dire che il trattamento in questione è in grado di abbassare la mortalità. Purtroppo, anche se ragionevole, un sillogismo aristotelico di questo tipo non può essere applicato a priori alla clinica. Le variabili in gioco sono tante: poniamo il caso che la sostanza in questione provochi un danno endoteliale, non verificabile dallo studio, con conseguenze fatali, tutto il castello delle deduzioni cade. Reale. Studio sul FARMACO X. La premessa era una mortalità post infartuale maggiore in coloro che all’Holter presentavano un’aritmia ventricolare. Era ragionevole pensare che la riduzione della comparsa di aritmie dovesse ridurre il numero dei morti. In realtà dopo 10 mesi di trattamento fu riscontrata una mortalità del 4,5% nei pazienti trattati contro l’1,2% in quelli non trattati.

End Point composto L’evento che viene ricercato non è unico ma è l’insieme di più eventi

Analisi a posteriori (post hoc analysis post hoc hypotesis) Tutte quelle analisi statistiche effettuate sui dati di un particolare studio dopo la conclusione dello studio stesso, che non hanno nulla a che vedere con gli end points fissati all’inizio.

Analisi a posteriori (post hoc analysis) E’ una metodica molto comune, favorita dall’uso di programmi statistici capaci di confrontare tutti i dati emersi dallo studio, ma spesso è un vero e proprio “trucco”, per cercare a tutti costi delle significatività mediante incroci a volte effettuati a caso. È così che magari un certo tipo di trattamento potrebbe apparentemente risultare più efficace nei soggetti di oltre 55 aa, fornendo un input per la prescrizione che non può essere preso per vero a priori perché lo studio non è stato impostato per ricercare quell’aspetto e non possiamo essere sicuri che il risultato non sia solo dovuto al caso.

Criteri semplici di validità di un trial Randomizzazione Confronto fra i dati Doppio cieco Numero dei pazienti trattati e loro rappresentatività Modalità del trattamento e riproducibilità Percentuale di interruzione del trattamento (drop out) Confronto fra incidenza dei dati dello studio e di altri studi