OPPIOIDI Farmacologia Indicazioni Effetti collaterali Linee guida EAPC 2005 P. Maurizi Cortona, 10 febbraio 2007

TIPO DI DOLORE Scelta terapeutica nel dolore oncologico Nocicettivo Neuropatico Misto Incident non incident Breakthrough pain CARATTERE DEL DOLORE DISTRIBUZIONE DEL DOLORE CARATTERISTICHE DEL PAZIENTE PERSONALIZZAZIONE DELLA TERAPIA

PERSONALIZZAZIONE DELLA TERAPIA Il paziente che soffre di dolore “related cancer”spesso ha una lunga esperienza su vari tipi di terapia fra cui operazioni chirurgiche o terapia mediche dolorose. Il ricordo di questi eventi condiziona tutte le esperienze successive sia nell’accettazione di ulteriori trattamenti terapeutici sia nella percezione del pain relief in seguito alle terapie stesse. PERSONALIZZAZIONE DELLA TERAPIA Il medico deve calarsi nella soggettività del paziente, nella sua percezione del dolore e nella sua valutazione

Farmaci oppioidi Oppioidi deboli: Codeina, Tramadolo Oppioidi forti: Morfina, Meperidina, Metadone, Fentanyl, Ossicodone, Buprenorfina, Idromorfone Oppioidi Agonisti: •Morfina •Codeina •Meperidina •Metadone •Fentanyl •Ossicodone Idromorfone Oppioidi Agonisti Parziali: • Buprenorfina • Tramadolo Oppioidi Agonisti-Antagonisti: • Pentazocina Antagonisti: Naloxone

OPPIOIDI E RECETTORI -agonisti puri: stimolano il loro recettore che viene attivato al massimo; rapporto dose-effetto lineare e non presentano “effetto tetto” (fentanyl, morfina, metadone, meperidina, ossicodone, levorfanolo) -agonisti parziali:agiscono sul recettore in modo sub massimale, per limitata efficacia; presentano “effetto-tetto” (codeina, tramadolo) -agonisti-antagonisti: agiscono su più recettori,comportandosi come agonisti su un recettore e antagonisti su un altro (pentazocina, buprenorfina, butorfanolo, nalbufina,) -antagonisti: sono farmaci che occupano il recettore senza attivarlo; sono inoltre in grado di scalzare altri oppioidi agonisti occupando i loro siti; vengono pertanto utilizzati nei casi di sovradosaggio ( naloxone,naltrexone)

collateralmente di sedazione e miosi. RECETTORI - 2 • I recettori µ1 sono in sede sovraspinale con attività prevalentemente analgesica. • I recettori µ2 sono responsabili prevalentemente degli effetti collaterali attribuiti agli oppioidi (depressione respiratoria, effetti gastroenterici e cardiocircolatori) • I recettori K sono in sede spinale, corticale e viscerale e sono responsabili di effetti analgesici e cardiocircolatori e collateralmente di sedazione e miosi. • I recettori delta sono in sede spinale con attività analgesica • I recettori sigma sono responsabili di disforia, allucinazioni e stimolazione respiratoria e circolatoria (effetto antianalgesico)

I

Ridotto peso molecolare Passaggio della BEE Ridotto peso molecolare Lipofilia ( transito più rapido per molecole liposolubili) Basso grado di ionizzazione Scarso grado di legame proteico ( la frazione libera supera la BEE)

Passaggio della BEE e Lipofilia Sistema vascolare Sistema nervoso Centrale MORFINA idrofila MORFINA FENTANYL lipofilo FENTANYL

EFFETTI SUL COMPORTAMENTO Soggetto con dolore: sedazione-sonnolenza-euforia (aumentata vigoria fisica e lucidità mentale)-sensazione di benessere-senso di pesantezza alle gambe e alle braccia Soggetto senza dolore: stato disforico-ansia-paura-nausea-capogiri dolori addominali e sudorazione( a dosi elevate apatia-vuoto mentale-difficoltà alla concentrazione)

Effetti collaterali indotti dagli oppioidi in fase di induzione o di aumento di dose • Nausea/vomito • Sedazione/sonnolenza • Secchezza delle fauci • Stipsi • Prurito Effetti indotti dagli oppioidi in fase di mantenimento • Ritenzione urinaria Effetti neurotossici • sedazione • allucinazioni • iperalgesia, allodinia • mioclono • alterazioni cognitive • disforia • depressione respiratoria • miosi

Sintomi causati da comorbidità o da altri farmaci che possono simulare tossicità da oppioidi Evento avverso Comorbidità/Effetti indotti da altri farmaci CONFUSIONE MENTALE METASTASI ALK SNC TURBE COGNITIVE ALTERAZIONI METABOLICHE DISIDRATAZIONE/DISIONIA ISUFF. RENALE/EPATICA SEPSI FARMACI ATTIVI SUL SNC NAUSEA, VOMITO IPERTENSIONE ENDOCRANICA INSUFF. RENALE/EPATICA IPERCALCEMIA OCCLUSIONE INTESTINALE CHEMIOTERAPIA/RADIOTERAPIA STIPSI FARMACI: CALCIOANTAGONISTI, TRICICLICI, ALCALOIDI

Depressione respiratoria Il più famoso mito sugli oppioidi è la depressione respiratoria E’ la complicanza peggiore degli oppioidi, ma è molto rara Depressione respiratoria • Non si manifesta se gli oppioidi sono adattati correttamente • C’è un antitodo: il naloxone (Narcan) • In caso di iperdosaggio l’attività dei diversi centri del respiro viene influenzata in maniera progressiva, e l’interessamento della corteccia avviene prima del tronco cerebrale. Prima che i livelli di oppioidi divengano sufficientemente elevati da inibire il centro divengano, il pz sviluppa uno stato stuporoso e di scarsa reattività. • Attenzione a quando la causa del dolore viene rimossa, un dosaggio di oppioidi che era ben tollerato può risultare sedativo !

Strategia per il controllo degli effetti collaterali da oppioidi 1. Riduzione della dose • di circa 10-20 % della dose precedente • valutando il quadro clinico nell’ambito delle 24-48 ore • considerare la modalità di rilascio del farmaco (IR/SR) • Attenzione ai pz anziani, disidratati, con funzionalità epatica e/o renale ridotta. 2. Idratazione del paziente • se pz disidratato con oligo-anuria è necessario un immediato ripristino del bilancio idrico, iniziando per via endovenosa, ma proseguendo anche per ipodermoclisi nei giorni successivi fino alla certezza di un recupero delle capacità di assunzione dei liquidi per os. 3. Sospensione di 1-2 somministrazioni • utile soprattutto quando si usa il metadone • eventualmente aumentando l’intervallo di tempo tra le somministrazioni • rivedendo il dosaggio complessivo giornaliero

4. Utilizzo farmaci antagonisti degli oppioidi • utile in situazioni di sovradosaggio (errore posologico) o di accumulo acuto e grave con rischio di depressione respiratoria • grave bradipnea • stato di coscienza obnubilato • miosi • iperidrosi • cianosi 5. Eliminazione o riduzione di farmaci concomitanti che interagiscono con gli oppioidi • morfina + BDZ: interazioni con lo stato cognitivo e riduzione dell’effetto analgesico • metadone + carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, rifampicina: crisi di astinenza • tramadolo + carbamazepina: aumenta il metabolismo del tramadolo che comporta la necessità di aumentare le dosi

6. Somministrazione di farmaci sintomatici sugli effetti indesiderati • Stipsi: incremento dell’idratazione e somministrazione di farmaci lassativi (lassativi osmotici e derivati della senna) • Nausea/vomito: utilizzo di antiemetici (alizapride cloridrato, metoclopramide, alloperidolo, scopolamina, ondansetron) • Depressione respiratoria: da trattare con naloxone ev 7. Cambiamento della via di somministrazione degli oppioidi • quando dati per os gli oppioidi possono dare con maggiore frequenza la comparsa di effetti GE poiché raggiungono direttamente ed in misura più considerevole i recettori lì collocati • il cambiamento della via di somministrazione in particolare da orale a parenterale o transdermica può ridurre la tossicità indotta dagli oppioidi anche per la dimostrata minore produzione dei metaboliti attivi

8. Rotazione degli oppioidi o switching: quando ? • Dolore controllato, ma vi sono effetti collaterali intollerabili per il paziente. • Il dolore non è adeguatamente controllato ed è impossibile aumentare la dose di oppioide a causa degli effetti collaterali. • Il dolore non è adeguatamente controllato, nonostante il continuo incremento della dose di oppioide che comunque non produce effetti collaterali severi. perché ? • migliorare il rapporto analgesia/tollerabilità in relazione all’esistenza di una tolleranza crociata incompleta tra i diversi oppioidi come ? • da un oppioide agonista ad un altro oppioide agonista da un oppioide forte ad un altro oppioide forte • si deve valutare la dose a cui inserire il nuovo oppioide (dose equivalente meno il 30 %)

Vantaggi: conveniente, relativamente sicura, economica ORALE Vantaggi: conveniente, relativamente sicura, economica Limiti: inizio d’azione lento, vari fattori possono influenzare la velocità e l’entità dell’assorbimento, effetto di primo passaggio (le sostanze assorbite dal tratto GI passano direttamente al fegato attraverso il circolo portale; alcuni farmaci sono prontamente estratti ed intensamente metabolizzati nel corso del “primo passaggio” attraverso il fegato, cosicché quantità molto piccole di farmaco attivo raggiungono il circolo sistemico) ENDOVENOSA INTRAMUSCOLARE/ SOTTOCUTANEA SUBLINGUALE RETTALE TRANSDERMICA TRANSMUCOSALE EPIDURALE/ INTRATECALE

ORALE Vantaggi: inizio d’azione rapido, controllo della grandezza e della durata della risposta, aggira l’effetto di primo passaggio Limiti: durata d’azione più breve, aumentato rischio di effetti collaterali, necessità di asepsi Per questa via di somministrazione non contano lipofilia e la grandezza della molecola; può essere somministrata qualsiasi sostanza, con il limite della solubilità nel solvente. ENDOVENOSA INTRAMUSCOLARE/ SOTTOCUTANEA SUBLINGUALE RETTALE TRANSDERMICA TRANSMUCOSALE EPIDURALE/ INTRATECALE

BIODISPONIBILITA’: ammontare dell’assorbimento di un farmaco somministrato per una determinata via di somministrazione, in confronto con la somministrazione endovenosa.

dolore susseguente all’iniezione. ORALE Vantaggi: consentono la somministrazione efficace di farmaci che non possono essere somministrati per via orale (es: quelli altamente polari) Limiti: può verificarsi ritardo nell’assorbimento in presenza di rallentamento del circolo (es: ipertermia, ipovolemia, vasocostrizione periferica), con comparsa del picco analgesico più lunga rispetto alla via endovenosa (ma più breve della via orale), dolore susseguente all’iniezione. ENDOVENOSA INTRAMUSCOLARE/ SOTTOCUTANEA SUBLINGUALE RETTALE TRANSDERMICA TRANSMUCOSALE EPIDURALE/ INTRATECALE

ORALE Vantaggi: inizio rapido d’azione (superficie di assorbimento riccamente vascolarizzata dalla quale i farmaci possono passare direttamente in circolo col processo di diffusione passiva), minima inattivazione epatica “di primo passaggio” (l’assorbimento avviene nel circolo venoso sistemico e non nel circolo portale) Limiti: solo per molecole liposolubili, irritazione della mucosa a seguito di somministrazioni ripetute ENDOVENOSA INTRAMUSCOLARE/ SOTTOCUTANEA SUBLINGUALE RETTALE TRANSDERMICA TRANSMUCOSALE EPIDURALE/ INTRATECALE

ORALE Vantaggi: può essere utilizzata nel paziente che non collabora o con perdita di coscienza, ridotta inattivazione epatica di “primo passaggio” (il sangue che defluisce dalla parte inferiore del retto evita in gran parte il fegato). Limiti: sebbene il retto sia fornito di una ricca rete vascolare, l’assorbimento è lento (per assenza dei villi e per la superficie di assorbimento limitata) ed erratico. ENDOVENOSA INTRAMUSCOLARE/ SOTTOCUTANEA SUBLINGUALE RETTALE TRANSDERMICA TRANSMUCOSALE EPIDURALE/ INTRATECALE

ORALE Vantaggi: comodità di somministrazione, minima oscillazione dei livelli ematici, ridotto effetto di “primo passaggio” Limiti: - il farmaco deve essere notevolmente liposolubile e a basso PM - all’inizio della terapia il farmaco si accumula a livello cutaneo per cui si verifica un ritardo di - costo ENDOVENOSA INTRAMUSCOLARE/ SOTTOCUTANEA SUBLINGUALE RETTALE diverse ore TRANSDERMICA TRANSMUCOSALE EPIDURALE/ INTRATECALE

buprenorfina fentanil

Limiti: possibile solo con farmaci altamente liposolubili ORALE Vantaggi: assorbimento rapido, passa la BBB in 3-5 minuti, comodità di somministrazione, minimo effetto di “primo passaggio”, Limiti: possibile solo con farmaci altamente liposolubili ENDOVENOSA INTRAMUSCOLARE/ SOTTOCUTANEA SUBLINGUALE RETTALE TRANSDERMICA TRANSMUCOSALE EPIDURALE/ INTRATECALE

ORALE Vantaggi: possibilità di generare analgesia profonda, possibilità di somministrare anche molecole poco lipofile che passano in minima quantità la BBB Limiti: difficoltà della manovra medica, possibili effetti collaterali (depressione respiratoria) ENDOVENOSA INTRAMUSCOLARE/ SOTTOCUTANEA SUBLINGUALE RETTALE TRANSDERMICA TRANSMUCOSALE EPIDURALE/ INTRATECALE

DISTRIBUZIONE Implica il passaggio di un farmaco dal compartimento vascolare ai tessuti, attraverso la barriera sangue-tessuto costituita dalla parete dei capillari (strato di cellule endoteliali e membrana basale sottostante). È influenzato da: 1) legame con le proteine plasmatiche I farmaci si legano alle proteine plasmatiche (ALBUMINA lega i farmaci acidi, 1-GLICOPROTEINA ACIDA o AAG lega quelli basici). Maggiore è la lipofilia, maggiore sarà il legame con le proteine plasmatiche. I livelli di proteine plasmatiche influenzano la cinetica: - livelli di proteine plasmatiche ridotti: maggior quantità di farmaco libero capace di raggiungere il sito effettore. livelli di proteine plasmatiche elevati: minor quantità di farmaco libero. La concentrazione di AAG aumenta in seguito a trauma, interventi chirurgici, tumori e malattie infiammatorie croniche.

DISTRIBUZIONE 2) accumulo nei tessuti Dal sangue, la frazione di farmaco non legata alle proteine plasmatiche si distribuisce ai compartimenti tissutali come i muscoli scheletrici ed il tessuto adiposo. I due fattori che influenzano questo processo sono: - perfusione tissutale: un rallentamento del circolo può determinare una diminuita captazione tissutale e conseguenti concentrazioni plasmatiche di un farmaco eccessivamente elevate. - lipofilia del farmaco: è un fattore critico nel determinare la velocità e il grado di equilibrio del farmaco con i tessuti; a differenza dei farmaci acidi, le sostanze debolmente basiche hanno quantità apprezzabili della forma non ionizzata a pH fisiologico, con marcato accumulo tissutale.

METABOLISMO Le caratteristiche lipofile che promuovono il passaggio dei farmaci attraverso le membrane biologiche ostacolano la loro eliminazione dall’organismo. Le reazioni metaboliche (di biotrasformazione) danno origine a prodotti più polari prontamente escreti dall’organismo. In generale, all’interno di una determinata serie omologa di sostanze, l’aumento della liposolubilità è associato ad un maggior contributo del metabolismo epatico all’eliminazione, cui corrisponde un minor contributo dell’escrezione renale.

Il metabolismo converte farmaci lipofili in metaboliti più idrosolubili, facilitando quindi il processo di eliminazione. Reazioni di fase I ossidazione riduzione idrolisi Reazioni di fase II acetilazione glucuronidazione solfatazione metilazione Il metabolismo può anche: convertire profarmaci in composti terapeuticamente attivi formare metaboliti tossici

CITOCROMO P450 Rappresenta una superfamiglia di enzimi microsomiali deputati al metabolismo dei farmaci; sono gli enzimi che catalizzano il metabolismo di fase I. Sono coinvolti nell’80% del metabolismo ossidativo dei farmaci e nell’eliminazione del 50% dei farmaci utilizzati. Si trovano a livello epatico, ma anche il duodeno e digiuno e, in misura minore, l’ileo contengono quantità significative di alcune isoforme del CYP450. Sono sottoposti a polimorfismo genetico.

CITOCROMO P450 - CYP450 1A2 CYP450 2B6 CYP450 2C9 CYP450 2D6 CYP450 2E1 CYP450 3A - Sono state identificate 78 varianti di questo enzima Presenza di 3 fenotipi: 1) metabolizzatori lenti (due alleli con funzionalità assente o ridotta); avranno alte concentrazioni plasmatiche ed una più alta incidenza ADR 2) estensivi (portatori di geni omozigoti od eterozigoti per il gene WT) 3) ultrarapidi (portatori di geni duplicati o multiduplicati; da 3 a 13 geni); avranno basse concentrazioni plasmatiche, e quindi una minor efficacia.

3% degli afro-americani: metabolizzatori lenti CYP2D6 3% degli afro-americani: metabolizzatori lenti 1-7% dei caucasici e >25% degli etiopici: metabolizzatori rapidi 75% della popolazione: metabolizzatori ultrarapidi

ESCREZIONE Gli oppioidi, dopo essere stati convertiti in molecole maggiormente idrosolubili, vengono escreti a livello renale. Alcuni oppioidi vengono in piccola parte escreti dal rene in forma immodificata. Gli oppioidi ed i loro metaboliti possono accumularsi nella bile per passaggio attraverso la membrana delle cellule parenchimali epatiche, seguito da secrezione attiva nelle vie biliari. L’eliminazione con le feci è favorita dalla elevata polarità dei composti, che riduce al minimo l’entità del riassorbimento passivo attraverso la parete intestinale (CIRCOLO ENTEROEPATICO); questo processo è più rilevante per i farmaci sotto forma di coniugati di fase II facilmente idrolizzabili (può ritardare l’eliminazione della morfina)

FATTORI CHE INFLUENZANO LA FARMACOCINETICA Neonati e bambini - immatura funzionalità degli enzimi epatici ridotta quantità di proteine plasmatiche elevata percentuale di acqua corporea e bassa percentuale di tessuto adiposo modifiche nella funzione gastrointestinale funzione renale immatura maggior sensibilità agli oppiodi

FATTORI CHE INFLUENZANO LA FARMACOCINETICA Anziani ridotta percentuale di acqua corporea ed aumento della percentuale di tessuto adiposo riduzione dei livelli di albumina ed aumento dell’1-glicoproteina acida minor potere legante delle proteine plasmatiche riduzione della funzionalità epatica e renale modifiche dell’affinità e della popolazione recettoriale diminuita produzione di neurotrasmettitori

FATTORI CHE INFLUENZANO LA FARMACOCINETICA MALATTIE EPATICHE - riduzione del flusso ematico al fegato (cirrosi, insufficienza cardiaca congestizia) riduzione della capacità farmaco-metabolizzante (epatite, cirrosi, carcinoma epatocellulare, avvelenamento da metalli pesanti) riduzione delle proteine plasmatiche circolanti Aumento delle concentrazioni degli oppioidi con aumento dell’effetto farmacologico e possibile tossicità (per i profarmaci si ha invece mancanza di attività). MALATTIE RENALI - insufficienza renale (riveste un ruolo più importante dopo somministrazione continua di farmaco per l’accumulo di metaboliti che possono essere tossici: normeperidina e M6G).

Inibitori 2D6 Inibitori 3A4 Induttori 3A4 Chinidina Fluoxetina, Paroxetina Aloperidolo Clomipramina [D] Inibitori 3A4 Azoli Macrolidi (escluso Azitro) Diltiazem, Verapamil Antiretrovirali (Delviradina, Indinavir, Ritonavir, Saquinavir) Induttori 3A4 Rifamicine Anticonvulsivanti (Carbamazepina, Fenitoina, Fenobarbitale) (Efavirenz, Nevirapina) [D]

RALLENTANO IL METABOLISMO DI: FARMACI CHE INFLUENZANO IL METABOLISMO Chinidina Fluoxetina Paroxetina Aloperidolo Clomipramina RALLENTANO IL METABOLISMO DI: Codeina Ossicodone Tramadolo

Azoli (Fluconazolo, Itraconazolo) Macrolidi (escluso Azitromicina) FARMACI CHE INFLUENZANO IL METABOLISMO Azoli (Fluconazolo, Itraconazolo) Macrolidi (escluso Azitromicina) Diltiazem Verapamil Antiretrovirali (Delvirdina, Indinavir, Ritonavir, Saquinavir) RALLENTANO IL METABOLISMO DI: Codeina Fentanil Meperidina Buprenorfina Metadone

Anticonvulsivanti (Carbamazepina, Fenitoina, Fenobarbitale) FARMACI CHE INFLUENZANO IL METABOLISMO Rifamicina Anticonvulsivanti (Carbamazepina, Fenitoina, Fenobarbitale) Antiretrovirali (Efavirenz, Nevirapina) ACCELERANO IL METABOLISMO DI: Codeina Fentanil Meperidina Buprenorfina Metadone

morfina-3-glucuronide (50%) morfina-6-glucuronide (5-15%) glucuronide-O Morfina GLUCURONIL TRANSFERASI morfina-3-glucuronide (50%) Fase II Eliminazione renale morfina Fase II GLUCURONIL TRANSFERASI Metabolita attivo glucuronide-O morfina-6-glucuronide (5-15%)

GLUCURONIL TRANSFERASI H morfina Codeina 10% Reazioni di Fase II CYP2D6 Fase I H CYP3A4 Fase I Eliminazione renale codeina norcodeina 80% Fase II GLUCURONIL TRANSFERASI codeina-6-glucuronide glucuronide-O

Metaboliti minori (non attivi) norfentanil Fentanil Maggior metabolita (non attivo) CYP3A4 Eliminazione renale 8% IDROSSINORFENTANIL Metaboliti minori (non attivi) DESPROPRIONILFENANIL IDROSSIFENTANIL

meperidina buprenorfina norbuprenorfina normeperidina CYP3A4 Stimolante del SNC, può produrre convulsioni nell’uomo (T1/2 = 8-12 h, si può accumulare) H normeperidina Eliminazione renale meperidina Metabolita attivo H norbuprenorfina CYP3A4 buprenorfina Metabolita attivo

Maggior metabolita (non attivo) CYP 3A4 Maggior metabolita (non attivo)

CYP 2D6 (Metabolita attivo) CYP 2D6

TRAMADOLO CYP 2D6 Metabolita attivo (affinità recettoriale 200 volte maggiore del tramadolo) Eliminazione renale

raccomandazioni E.A.P.C. (2005) Gli oppioidi raccomandazioni E.A.P.C. (2005)

Regole di base Attenzione alla comunicazione Intervalli di somministrazione regolari Spiegazione e prevenzione effetti indesiderati Gradimento del Paziente Costi

Oppioidi deboli (per dolore da lieve a moderato) Codeina Tramadolo

Codeina Debole agonista usato anche come calmante della tosse o come antidiarroico Spesso associato a paracetamolo (Co-efferalgan, Tachidol) 30 – 60 mg. ogni 4 ore per os Effetto tetto

Tramadolo Debole agonista parziale, agisce anche sul re-uptake di serotonina e noradrenalina Può dare (raramente) allucinazioni Abbassa la soglia epilettogena Effetto tetto Disponibile in molte formulazioni commerciali (Contramal, Prontalgin, Fortradol, Fraxidol, Tradonal, Tramadolo, Tralodie, Adamon)

TRAMADOLO es.: Contramal cps 50 mg, supp. 100 mg, f. 50-100 mg, gtt. 10 ml/100 mg, gtt. 30 ml 10%, cpr SR 100 - 150 - 200 mg Tralodie cpr 100-150-200 mg RP Adamon cpr 150-200 cpr RP effetto tetto 400 mg CODEINA (30 mg) + PARACETAMOLO (500 mg) Co-Efferalgan cpr, cpr eff. Tachidol scir., bust. effetto tetto 6-8 cpr/bust

prima scelta nel dolore oncologico da moderato a forte Morfina

via di somministrazione ottimale: orale a rilascio normale – (titolazione) a rilascio lento – (mantenimento)

In Italia solo il 28% delle confezioni di oppioidi forti commercializzati per la cura del dolore moderato- severo contiene farmaci dalla formulazione orale, mentre il mercato risulta dominato dai preparati transdermici (71%). Questi dati contrastano decisamente con le Linee Guida diramate da OMS (Organizzazione Mondiale della Sanità) ed EAPC (European Association for Palliative Care), secondo cui la via di somministrazione di prima scelta è quella orale, definita efficace ed agevole. dati IMS Healthcare relativi al realizzo dell’industria farmaceutica nell’anno 2006 (IMS YTD Dic 2006)

CONSUMO DI OPPIOIDI MAGGIORI AREZZO ORALI 17 % Morfina solfato (MS Contin, Oramorph, Twice) 1.684 Ossicodone (Oxycontin) 958 Ossicodone (Depalgos) 684 TRANSDERMICI 83 % Fentanyl (Durogesic) 8.177 Buprenorfina (Transtec) 1.141 dati IMS Healthcare relativi al realizzo dell’industria farmaceutica nell’anno 2006 (IMS YTD Dic 2006)

Calcolo del dosaggio Morfina a rilascio normale ogni 4 ore (es. 10 mg.) Stessa dose secondo necessità in caso di riesacerbazione del dolore In seguito, definizione della dose di mantenimento in base alla quantità di farmaco utilizzata nelle prime 24-48 ore

Mantenimento E’ sempre bene che il Paziente possa avere la disponibilità di una dose “di soccorso” (dolore incidente, breaktrough pain) = 1/6 dose totale giornaliera Quando il dolore si ripresenta costantemente prima che sia ora di prendere una dose di mantenimento, è molto probabile che sia tempo di aumentare il dosaggio

Paziente non in grado di assumere farmaci per os La via alternativa più valida ed efficace è quella dell’infusione sottocutanea continua La via endovenosa potrebbe essere preferibile nei casi seguenti: - sistemi e.v. a permanenza - edema generalizzato o compromissione del circolo periferico - intolleranza all’infusione s.c. (eritemi, ascessi…)

La via i.m. non è indicata, a meno che…

Via rachidea (peridurale o subaracnoidea) Utile per Pazienti che manifestano analgesia non adeguata o eccesso di effetti collaterali con l’uso di analgesici per via sistemica Consente l’utilizzazione di anestetici locali, clonidina e/o altri adiuvanti oltre agli oppioidi

TAVOLA CONVERSIONE MORFINA 300 mg. X os 100 mg EV (1/3) 10 mg peridurale (1/30) 1 mg intratecale (1/300)

Morfina solfato a rilascio immediato Oramorph (Molteni) Soluzione orale: 1 ml = 20 mg Gocce: 8 gtt = 10 mg Sciroppo: 1 ml = 2 mg Contenitori monodose 5 ml = 10 - 30 - 100 mg Morfina cloridrato a rilascio protratto Ticinan (Grunenthal Formenti) 20 cpr 10 mg 20 cpr 30 mg 20 cpr 60 mg 20 cpr 100 mg 20 cpr 200 mg

Morfina solfato a lento rilascio: MS Contin (Mundipharma) - 16 discoidi da 10 - 30 - 60 - 100 mg Twice (Angelini) - 16 cps 10-30-60-100 mg R.P. Morfina cloridrato iniettiva: Morfina cloridrato Molteni: 1 - 5 f. da 10- 20 mg/ml Morfina cloridrato Monico: 1 - 5 f. da 10 - 20 mg/ml 10 f. da 40 mg/ml 5 f. da 10 ml = 400 mg

Oppioidi “alternativi” Metadone Ossicodone Buprenorfina Fentanyl

Metadone Difficile da utilizzare per emivita lunga forti differenze interindividuali Uso consigliabile da parte di Medici con specifica esperienza

Ossicodone Derivato semisintiteco della morfina, simile ad essa ma: - potenza circa doppia della morfina orale più efficace nel dolore neuropatico (?) minori effetti di nausea-vomito (?) dotato di una cinetica che consente un più rapido raggiungimento della dose analgesica

Ossicodone Formulazioni in commercio: Rilascio normale: DEPALGOS cp. 5 – 10 – 20 mg. Rilascio controllato: OXYCONTIN cp. (10 - 20 – 40 – 80 mg.)

DEPALGOS - Molteni

Ossicodone cloridrato a rilascio controllato OxyContin® Ossicodone cloridrato a rilascio controllato

Farmacocinetica T/2 di assorbimento di ossicodone IR : 0,4h. (24 min) (monofasico) Le compresse di OxyContin® hanno un andamento bifasico: Una fase rapida, del 38% della dose disponibile, con un T/2 di assorbimento di 37 minuti Una fase lenta, del 62% della dose disponibile, con un T/2 di assorbimento di 6,2 ore Mandema et al. 1996

Farmacocinetica Vantaggi della Farmacocinetica di OxyContin® Assorbimento bifasico: Rapida comparsa dell’analgesia, con sollievo del dolore entro l’ora seguente la sua somministrazione Meccanismo di rilascio prolungato, che offre un’analgesia duratura e permette al paziente di sperimentare un sollievo continuato del dolore con somministrazioni ogni 12 ore

Concentrazione media (ng/mL) Farmacocinetica Biodisponibilità di OxyContin® vs soluzione orale IR Ossicodone a rilascio immediato 20 mg OxyContin® 10 mg (2 compresse) 40 35 30 25 20 15 10 5 0,0 2,5 7,5 12,5 17,5 22,5 27,5 32,5 5,0 Concentrazione media (ng/mL) ore Mandema et al. 1996

Farmacocinetica Livelli plasmatici stabili Steady state La concentrazione plasmatica di ossicodone raggiunge la stabilità nel giro di 24 h. Questo, unito al rapido incremento iniziale dei livelli plasmatici di ossicodone, significa che si può titolare rapidamente la dose con un prodotto da somministrare ogni 12 ore Levy et al. 2001

Farmacocinetica Effetto degli alimenti sulla Farmacocinetica L’assorbimento di ossicodone dalle compresse di OxyContin® non è condizionato dagli alimenti Benzinger et al. 1996

OxyContin® Dosi raccomandate Dose iniziale Dose iniziale usuale nei pazienti naive o nei pazienti con dolore severo che non rispondono al trattamento con oppioidi deboli: 10 mg/12 ore In alcuni pazienti possono essere necessarie dosi più alte Sono state somministrate anche dosi superiori a 1000 mg Scheda tecnica

Dosi raccomandate La dose giornaliera per pazienti trattati preventivamente con morfina orale dovrebbe essere calcolata secondo il rapporto: 2 a 1 20 mg di morfina orale equivalgono a 10 mg di ossicodone Dose nell’anziano = dose nell’adulto Pazienti anziani (> 65 anni): l’eliminazione di ossicodone è lievemente ridotta, con conseguente incremento dei livelli plasmatici di circa 15%, rispetto agli adulti giovani. Questo incremento, però, non richiede aggiustamento dei dosaggi. (Kaiko et al. 1996) Non si deve somministrare a pazienti < 18 anni Bruera et al. 2004 Scheda tecnica

Dosi raccomandate 400 mg di codeina Equianalgesia 400 mg di diidrocodeina 400 mg di codeina Un cerotto da 35 µcg/h di buprenorfina 5,3 mg di idromorfone Un cerotto da 25 µcg/h di fentanyl 40 mg di morfina 20 mg di ossicodone Twycross et al 1998 Jacox et al 1994

Fentanyl transdermico Dosi raccomandate Equianalgesia Ossicodone orale (mg/díe) 200 449-508 225-254 175 389-448 195-224 150 329-388 165-194 125 269-328 135-164 100 209-268 105-134 75 149-208 75-104 50 89-148 45-74 25 <88 <44 Fentanyl transdermico (mcg/h) Morfina orale Monferrer Bort M.A et al, 1999 Levy MH, 2001

Dosi raccomandate Equianalgesia Dosi/die: mg/24 ore 52,5 μg/h. 1,2 mg 2 x 70 μg/h. 3,2 mg 2,4 mg 70 μg/h. 1,6 mg Buprenorfina transdermica Buprenorfina sublinguale Buprenorfina parenterale 240 mg 80 mg 120 mg 40 mg Morfina orale Morfina parenterale 60 mg Ossicodone orale Dosi/die: mg/24 ore César S et al, 2004 Levy MH, 2001

Dosi raccomandate Equianalgesia 5.3 153 600 400 480 40 Dosi orale (mg) 3.78 Idromorfone 0.13 Tramadolo 0.03 Destropropossifene 0.05 Diidrocodeina 0.042 Codeina 0.5 Morfina solfato CR Morfina solfato IR Dose equianalgesica di Ossicodone orale Fattore di conversione Oppioide orale: César S et al, 2004 Levy MH, 2001

Titolazione della dose OxyContin® Titolazione della dose Si deve ottenere il controllo del dolore senza che il paziente soffra per gli effetti secondari che non possono essere controllati Se possibile, gli incrementi di dose dovrebbero essere del 25 - 50% Se un paziente necessita di farmaco al bisogno più di 2 volte al giorno, si dovrebbe aumentare la dose di OxyContin® Scheda tecnica

Dolore oncologico Eventi avversi Mucci-LoRusso P, 1998 2 Allucinazioni Allucinazioni 7 1 Secchezza bocca 5 4 Prurito Vomito 8 6 Nausea 10 Sonnolenza Stipsi Morfina CR N=52 OxyContin® Compresse N=48 Incidenza di eventi avversi simile per OxyContin® e per Morfina CR, salvo che nel caso di prurito, allucinazioni e vomito che è superiore per la morfina CR Mucci-LoRusso P, 1998

Dolore oncologico Conclusioni Nel dolore oncologico, OxyContin®: Comparabile e preferibile a ossicodone a rilascio immediato (12 h vs 4 h) Approssimativamente il doppio più potente di Morfina CR a parità di mg (Ratio 1:2) 20 mg OxyContin® compresse = 40 mg Morfina CR Incidenza di eventi avversi simile a Morfina CR Minore incidenza di vomito, allucinazioni e prurito

Minimi Eventi Avversi: allucinazioni 1.4% Morfina 1.2% Ossicodone 1.0% Placebo 0.8% % con allucinazioni 0.6% 0.4% 0.2% Reder and associates conducted a meta-analysis using data from a large number of studies. Discuss morphine hallucinations. They found a low incidence of hallucinations with both active analgesics and no hallucinations with placebo. The incidence was only 1/3rd as much with oxycodone as compared with morphine. 0.0% 76 1164 454 P.0.08 nr di pz per ciascun trattamento EFIC 1997; 366

Dolore nocicettivo somatico e viscerale Staahl C et al. 2006 Morfina e Ossicodone sono risultati equipotenti a livello della cute e dei muscoli, mentre a livello viscerale ossicodone è risultato significativamente più potente (p<0.001) Conclusioni: Il risultato ottenuto indica che ossicodone è più efficace di morfina sul dolore viscerale. Dal punto di vista clinico, questo spiega l’efficacia di ossicodone (azione  agonista) in casi di dolore resistente a morfina e ad altri analgesici oppioidi, come il dolore viscerale

Farmaci ad alta evidenza Preg/GBP Periferico e Centrale TCA Cannabinoidi solo Centrale SNRI solo PPN AED-SCB solo TN Farmaci inefficaci o con insufficiente evidenza Fentanyl cerotto Nessun trial ufficiale Topiramato Inefficace nel Periferico SSRI inefficaci nel Periferico Antagonisti NMDA Inefficaci nel Periferico Mexiletina Inefficace in tutto Capsaicina Insufficiente evidenza

Finnerup NB et al. 2005 - è possibile valutare l’efficacia clinica di diversi trattamenti farmacologici usando parametri semplici - i risultati di questo studio hanno permesso di realizzare un algoritmo per il trattamento del dolore neuropatico periferico Prima linea: gabapentin/pregabalin Seconda linea: oppioidi, in particolare ossicodone o tramadolo gli oppioidi sono stati usati poco per paura di dipendenza, deperimento cognitivo, tolleranza questi sono timori infondati, non esiste evidenza clinica di questi effetti! 4

Pazienti e metodi Questo studio retrospettivo, a gruppi paralleli è stato condotto su pazienti ricoverati presso strutture hospice e aveva lo scopo di valutare l’efficacia e la tollerabilità di un trattamento ad alte dosi con ossicodone CR in pazienti oncologici terminali. Lo studio ha avuto la durata di due anni e, complessivamente, sono stati trattati 97 pazienti. I pazienti sono stati suddivisi in 3 gruppi che differivano tra loro per il dosaggio di ossicodone CR giornaliero assunto: gruppo bassi dosaggi 0 – 30 mg ossicodone CR/die gruppo medi dosaggi 31 – 150 mg ossicodone CR/die gruppo alti dosaggi oltre i 150 mg ossicodone CR/die

Risultati  Novantasette pazienti (44 maschi e 53 femmine), con un’età media di 73,3 anni (+ 12,8), sono stati trattati con Ossicodone CR secondo la seguente suddivisione: Gruppo N° Pz % totale Dosaggi/die bassi dosaggi 34 35% 19,4 + 1,4 mg medi dosaggi 45 46% 62,2 + 28,3 mg alti dosaggi 18 19% 231,1 + 74,9 mg  Il gruppo degli alti dosaggi è stato rappresentato maggiormente da pazienti di sesso maschile ma la differenza non è risultata statisticamente significativa

Risultati Effetti collaterali Sopravvivenza  Per tutti gli effetti collaterali analizzati, si è dimostrata una proporzionalità tra il numero dei pazienti con e senza effetti collaterali tra i diversi gruppi di trattamento Non si è riscontrata nessuna differenza significativa, tra i vari gruppi, per quello che riguarda l’incidenza di anoressia, sonnolenza, nausea, vomito e costipazione. Sorprendentemente, il gruppo trattato con bassi dosaggi, ha avuto una maggior incidenza di pazienti con secchezza della bocca (p=0,014) Sopravvivenza  La media dei giorni di sopravvivenza è risultata essere 12 + 1,6 giorni senza nessuna differenza statistica tra i tre gruppi (Long Rank test p=0,12, Breslow test p=0,37)

Correlazione tra le Dosi di Ossicodone CR e Qualità di Vita

Discussione  I risultati di questo studio hanno confermato che l’ utilizzo di Ossicodone CR ad alti dosaggi risulta un trattamento efficace e appropriato in tutti quei pazienti che non hanno una risposta completa con dosaggi medio – bassi del farmaco. I risultati suggeriscono, inoltre, come l’utilizzo di alti dosaggi di Ossicodone CR è in grado, non solo di garantire un miglior controllo del dolore, ma di migliorare la qualità di vita del paziente, senza problematiche di effetti collaterali non tollerabili. Infine, in termini di sopravvivenza, è stato dimostrato come l’utilizzo di alti dosaggi non acceleri la morte del paziente.

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Buprenorfina agonista parziale analgesico circa venti volte più potente della morfina disponibile per via transdermica (si può tagliare per aggiustare la dose), sublinguale, parenterale non necessita di aggiustamento posologico in caso di insuff. renale (attenzione nell’insuff. epatica) sarebbe (?) meglio tollerato del fentanyl nell’anziano darebbe (?) minori effetti di dipendenza-assuefazione allucinazioni effetto tetto ad alte dosi (sembra che a basse dosi non si manifesti)

Buprenorfina Preparazioni commerciali Temgesic cp. s.l.(0,2 mg.) Temgesic f. (0,3 – 0,6 mg.) Transtec t.d. (35 – 52,5 – 70 mcg/ora) Dose max 140 mcg/h

Temgesic (SCHERING PLOUGH) cpr s.l. 0,2 mg e f. 0,3 - 0,6 mg BUPRENORFINA Temgesic (SCHERING PLOUGH) cpr s.l. 0,2 mg e f. 0,3 - 0,6 mg effetto tetto 0,8 mg e 2,4 mg

Buprenorfina transdermica Progetto FederDolore/ISAl: Dolore cronico non da cancro. Registro Italiano per il buon uso degli Oppioidi. Dati preliminari inerenti la Buprenorfina TDS Italian Journal of Pein Management & palliative Care. 2005 William Raffelli:Gli Oppiacei nel dolore cronico non da cancro:ruolo di buprenorfina transdermica: Minerva Medica, pag. 9-20, Vol.95. Suppl.1N 3.Giugno 2004 Hannah C. and Stephanie E. Easthope: Transdermal Buprenorphine.Adis Drug Profile: Drugs 2003, 199-2010, 63 (19). Buprenorfina transdermica Progetto FederDolore/ISAl: Dolore cronico non da cancro. Registro Italiano per il buon uso degli Oppioidi. Dati preliminari inerenti la Buprenorfina TDS Italian Journal of Pein Management & palliative Care. 2005 William Raffelli:Gli Oppiacei nel dolore cronico non da cancro:ruolo di buprenorfina transdermica: Minerva Medica, pag. 9-20, Vol.95. Suppl.1N 3.Giugno 2004 Hannah C. and Stephanie E. Easthope: Transdermal Buprenorphine.Adis Drug Profile: Drugs 2003, 199-2010, 63 (19).

Gli oppiacei modulano il sistema immunitario tramite: OPPIOIDI E SISTEMA IMMUNITARIO Gli oppiacei modulano il sistema immunitario tramite: 1. Attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene 2. Attivazione dei recettori degli oppioidi espressi dai linfociti e dai fagociti mononucleati La maggior parte degli oppiacei esercita un effetto soppressivo sul sistema immunitario. La buprenorfina non ha effetti immunosoppressivi, per cui potrebbe essere il farmaco ottimale per il trattamento del dolore in pazienti oncologici e specialmente in quelli che ricevono o che necessitano una terapia immunosoppressiva. Budd K. Pain, The immune system and oppioidimmunotoxicty . Rewies in Analgesia 2004; 8:1-10

Buprenorfina TDS nell’insufficienza renale cronica Le concentrazioni plasmatiche di buprenorfina e del metabolita attivo (norbuprenorfina) non variano in pazienti emodializzati (età media 63 anni) trattati con Buprenorfina TDS fino a 70 µg/die Filitz J et Al – Eur J Pain, 2006 Buprenorfina è somministrabile nel paziente nefropatico (Mercadante S e Arcuri E, 2004). La farmacocinetica di buprenorfina non si modifica nei pazienti sottoposti a dialisi: il farmaco può essere somministrato senza adeguamento posologico a differenza di fentanyl e morfina

Fentanyl transdermico Alternativa valida, in Pazienti con esigenze stabili, cioè con un dolore già ben controllato con altro oppioide, ma per i quali non è possibile usare altra via di somministrazione (non si può tagliare) Seconda scelta nelle linee guida E.A.P.C. Minor effetto costipante

Fentanyl transdermico Preparazioni commerciali Durogesic t.d. (25 – 50 – 75 – 100 mcg./ora) Dose max 300 mcg/h

Rotazione degli oppioidi Può risultare utile in ragione della tolleranza crociata parziale tra i diversi oppioidi Dolore ben controllato, ma eccessivi effetti indesiderati Dolore che persiste nonostante un dosaggio che comporta comunque effetti indesiderati rilevanti dose adeguata = dose teorica – 30%

Switching morfina -fentanyl TTS equipotenza 100:1 Fentanyl 25 mcg/h = 0,6 mg / die = morfina 60 mg Fentanyl 50 mcg/h = 1,2 mg / die = morfina 120 mg Fentanyl 75 mcg/h = 1,8 mg / die = morfina 180 mg Fentanyl 100 mcg/h = 2,4 mg / die = morfina 240 mg (Ahmedzai, 1997; Donner, 1996; Payne, 1992)

citrato di Fentanyl transmucoso orale Nuova formulazione per implementazione terapia cronica nel controllo di dolore incidente e nel breaktrough pain 200 – 400 – 600 – 800 – 1200 - 1600 mcg.

OTFC nel trattamento del DEI facilità d'uso La dose ottimale di OTFC non può essere prevista in relazione al trattamento oppioideo di base (ATC). La dose efficace va determinata attraverso una titolazione.

OTFC nel trattamento del DEI Iniziare con una dose di 200 mcg Il paziente consuma OTFC nell’arco di 15 minuti Il paziente attende 15 minuti. Se l’analgesia è inadeguata, il paziente consuma una seconda unità di OTFC dello stesso dosaggio Il paziente prova questa dose di OTFC per 2-3 episodi consecutivi di Dolore Episodico Intenso 400 mcg 600 mcg 800 mcg 1200 mcg 1600 mcg Il paziente ha ottenuto un adeguato sollievo dal dolore con una unità di OTFC? Sì No Dose ottimale determinata Passare alla concentrazione immediatamente superiore Zeppetella G, Italian journal of pain management & palliative care. supp. Settembre 2005

Potenza relativa OTFC vs. Morfina Fentanyl OT (OTFC) Morfina EV 10:1 Morfina Orale 3:1 200 mcg OTFC 2 mg Morfina EV 6 mg Morfina Orale 800 mcg OTFC 8 mg Morfina EV 24 mg Morfina Orale 1) Lichtor JL, Sevarino FB, Girish PJ, et al. Anesth. Analg. 1999;89(3);732-738 2) Jacox A, Carr DB, Payne R., et al. AHCPR Publication No. 94-0592. Rockville. MD. Agency for Health Care Policy and Research. U.S. Dep.of Health and Human Sevices, Public Health Service, March 1994

Dolore Cronico - Trattamento Controllo costante del dolore Dose fissa a orari fissi ATC - Around The Clock Medication Controllo costante del dolore Dolore Persistente Tempo ATC - 1° somministrazione Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care.1998 Jan-Feb:15(1)

Dolore Episodico Intenso - Trattamento Dose fissa a orari fissi DEI – non controllato Dolore Persistente Tempo ATC - 1° somministrazione Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care.1998 Jan-Feb:15(1)

Over Medication: trattamento inadeguato Controllo del dolore con effetti iatrogeni e tossici Over Medication Terapia analgesica di base - ATC DEI Dolore Persistente Tempo Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care.1998 Jan-Feb:15(1)

DEI - Trattamento corretto Trattamento “al bisogno” Terapia di base e terapia al bisogno Trattamento “al bisogno” Terapia analgesica di base - ATC Dolore Persistente Tempo Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care.1998 Jan-Feb:15(1)

Dolore Episodico Intenso Trattamento con oppiacei a pronto rilascio per os Oppiacei a pronto rilascio per os Dolore Persistente Tempo Terapia analgesica di base - ATC Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care.1998 Jan-Feb:15(1)

Profilo del Dolore Episodico Intenso Pain relief gap 10 Intensità dolore Profilo della Morfina a pronto rilascio Over Medication Risk Profilo DEI 5 30 60 Tempo (minuti) J Gudin

Fentanil citrato orale transmucosale OTFC

Absorption of opioids from oral cavity 20 40 60 80 % Absorbed Fentanyl was chosen for administration via the OT route because it is very potent and readily absorbed from the oral cavity. Under conditions of controlled pH and minimal swallowing, sublingual absorption of 1 mL aliquots of various opioids was recorded in healthy volunteers over a 10-minute period, with 10 to 35 volunteers receiving each test drug.2 Drugs tested included morphine sulfate, oxycodone, levorphanol, hydromorphone, naloxone, methadone (2 concentrations), heroin, fentanyl, and buprenorphine. Overall, lipophilic drugs were better absorbed than hydrophilic drugs. Morphine was only 18% bioavailable. Methadone (34% absorbed), fentanyl (51%), and buprenorphine (55%) were absorbed to a significantly greater degree than morphine. Buprenorphine is only a partial mu-agonist and is not a good choice as a step 2 opioid. It also exhibits a depot effect when administered sublingually, and it has a prolonged duration of action. The pharmacokinetics of methadone preclude its use as a breakthrough pain medication. Heroin Naloxone Morphine Fentanyl Oxycodone Methadone Levorphanol Hydromorphone Buprenorphene Weinberg DS, et al. Clin Pharmacol Ther. 1988;44:337.

Fisiologia Mucosa Orale Grande superficie Temperatura uniforme Alta permeabilità Molto vascolarizzata Assorbimento elevato e rapido

Consumo totale annuo di analgesici oppioidi in mg ITALIA 2,85 Spagna 8,83 Olanda 16,20 Finlandia 18,21 Irlanda 18,45 Francia 32,28 Svizzera 36,78 Svezia 39,41 UK 43,08 Danimarca 100,52 Austria 159,24 Germania 215,60 Ims-Mat marzo 2006; Istat censimento 2005

Confronto prezzi terapia giornaliera (al mese di settembre 2006) Fentanyl TTS 25 mcg/h (Durogesic) 1,04 Fentanyl TTS 50 mcg/h 1,89 Fentanyl TTS 75 mcg/h 2,61 Fentanyl TTS 100 mcg/h 3,21 Morfina solfato 10 mg (MS Contin) 0,38 Morfina solfato 30 mg 0,73 Morfina solfato 60 mg 1,36 Morfina solfato 100 mg 1,81 Buprenorfina TTS 35 mcg/h (Transtec) 1,31 Buprenorfina TTS 52,5 mcg/h 1,93 Buprenorfina TTS 70 mcg/h 2,41 Ossicodone cloridrato (Oxycontin) 10 mg 0,71 Ossicodone cloridrato 20 mg 1,40 Ossicodone cloridrato 40 mg 2,49 Ossicodone cloridrato 80 mg 4,45

Cosa NON fare: 1. Associare un agonista con agonista parziale 2. Associare un agonista con un agonista/antagonista 3. Associare un oppioide debole con un oppioide forte 4. Associare due oppiodi deboli

Paziente che non ha mai assunto oppioidi Dolore lieve-moderato: Codeina: 90 - 180 mg die Tramadolo: 100 - 400 mg die Morfina pronta per os: 4-6 mg x 4 o x 6 + AB Morfina S.C.: 5 mg x 3 + AB Ossicodone pronto: 5 mg x 4 o x 6 Buprenorfina TTS: 1/2 - 1 cerotto 35 mcg/h ogni 96 h

Paziente che non ha mai assunto oppioidi Dolore moderato-severo: Morfina pronta per os: 10 mg ogni 4-6 ore + 10 mg AB Morfina S.C.: 10 mg ogni 30-40’ e poi 10 mg ogni 6-8 h + 10 mg AB, poi Morfina protratta ogni 12 ore secondo la dose calcolata delle 24 h precedenti Ossicodone protratto: 10 mg ogni 12 h, aumentando di 10 mg mattino e sera ogni giorno fino ad ottenere l’effetto desiderato + Osscodone rapido 5-10-15 mg AB Buprenorfina TTS 35 - 52,5 - 70 mcg/h 1 cerotto ogni 96 h, fino ad una massimo di 140 mcg/h (secondo le indicazioni per la via TTS)

Pazienti che hanno già assunto oppioidi convertire da oppioide debole ad oppioide forte, usando dosi appropriate all’intensità del dolore prevedere dosi di soccorso: Morfina protratta: morfina rapida per os o parenterale, fentanyl OFTC Morfina parenterale: altra morfina parenterale, fentanyl OFTC

prevedere dosi di soccorso: Ossicodone protratto: ossicodone pronto, morfina pronta per os o morfina parenterale, fentanil transmucoso orale Fentanil TTS: fentanil transmucoso orale, morfina pronta per os o morfina parenterale Buprenorfina TTS: morfina pronta per os o morfina parenterale, fentanil transmucoso orale

Dolore nocicettivo somatico (cute, muscoli, ossa, articolazioni): Oppioidi preferibili in caso di: Dolore nocicettivo somatico (cute, muscoli, ossa, articolazioni): Codeina Tramadolo Morfina Ossicodone Fentanil Buprenorfina

Dolore nocicettivo viscerale: Oppioidi preferibili in caso di: Dolore nocicettivo viscerale: Ossicodone Morfina Fentanil Buprenorfina

Dolore neuropatico: Oppioidi preferibili in caso di: Tramadolo Ossicodone Buprenorfina Morfina EV o spinale

Paziente nefropatico: buprenorfina, ossicodone Oppioidi preferibili in caso di: Paziente anziano: tramadolo, ossicodone, buprenorfina Paziente nefropatico: buprenorfina, ossicodone Paziente epatopatico: tramadolo, ossicodone, Paziente Insuff. Respiratoria: tramadolo, buprenorfina Paziente immunodepresso: buprenorfina

Allucinazioni: ossicodone (e/o rotazione) Oppioidi preferibili in caso di: Paziente pediatrico: codeina, morfina Allucinazioni: ossicodone (e/o rotazione) Stipsi ostinata: fentanil, buprenorfina Vomito e/o impossibile deglutizione e/o occlusione intestinale: morfina S.C., morfina EV, fentanil TTS, buprenorfina TTS Necessità di azione rapida: morfina EV, fentanil OFTC

Qualche spunto di riflessione “…è lecito alleviare il dolore con i narcotici, anche se il risultato consiste in una diminuzione della coscienza o in una riduzione della vita, quando non esiste altro mezzo.” (Giovanni Paolo II: Evangelium vitae 1995) Ho riscontrato che quando non avevo dolore, riuscivo a dimenticarmi di avere un tumore” (affermazione di un Paziente affetto da dolore neoplastico)

QUESTIONARIO 10 FEBBRAIO 2007 1. I seguenti oppioidi hanno effetto tetto: a. Ossicodone b. Fentanyl c. Tramadolo 2. La seguente associazione non è corretta: a. Morfina + Codeina b. Morfina + Tramadolo c. Morfina + Fentanyl d. Codeina + Tramadolo e. Fentanyl + Codeina f. Fentanyl + Tramadolo 3. La Buprenorfina ha effetto tetto: a. a basse dosi b. ad alte dosi c. sempre

4. Nel dolore viscerale sembra avere migliore effetto: a. Morfina b. Ossicodone c. Fentanyl 5. Nel dolore neuropatico ha migliore effetto: a. Tramadolo b. Morfina c. Buprenorfina d. Fentanyl e. Ossicodone 6. Nel DEI (Dolore Episodico Intenso), l’evidenza di tipo A è per: a. Fentanyl transmucoso orale b. Morfina E.V. c. Morfina pronta per os .

7. Buprenorfina TTS ha una durata di azione: a. fino a 72 ore b. fino a 96 ore c. fino a 48 ore 8. Nell’occlusione intestinale inoperabile gli oppioidi sono: a. controindicati b. indicati c. indicati, ma a dosi ridotte 9. Nel paziente con insufficienza renale grave, è preferibile: a. morfina b. buprenorfina c. fentanyl

10. La rotazione degli oppioidi si effettua: a. Dose totale oppioidi A = Dose equivalente oppioide B b. Dose totale oppioide A = Dose equivalente oppioide B – 30% c. Dose totale oppioide A = Dose equivalente oppioide B + 30%