LINEE GUIDA NELLA TERAPIA DEL DOLORE IL DOLORE CRONICO IN MEDICINA INTERNA Corso FADOI-ANIMO Area Vasta Sud LINEE GUIDA NELLA TERAPIA DEL DOLORE Dott. Pierdomenico Maurizi Medicina del Dolore e Cure Palliative Azienda USL 8 Arezzo Grosseto, 30 settembre 2006

EPIDEMIOLOGIA DEL DOLORE ITALIA - 2004 Indagine (aprile e giugno) Intervista random 30.000 persone. Prevalenza di dolore cronico: 13,4% - 3/4 di loro ritengono il dolore scarsamente controllato. La metà degli intervistati ritenevano che il loro dolore sarebbe durato per sempre. Fonte: paineurope 2005

Epidemiologia del dolore 25-30% della popolazione dei paesi industrializzati: 70-74% degli ultrasessantacinquenni Cronico Cronico addominale 20% della popolazione generale Rachideo 30-40% della popolazione adulta europea 27-33% della popolazione pediatrica Sindrome lombare post-chirurgica 24% dei dei soggetti operati per ernia discale Fibromialgia 28% della popolazione giovanile Infezioni da HIV 25% dei sieropositivi, 50% dei malati con AIDS conclamato

Prevalenza del Dolore Cronico: studi di popolazione 15-45% lombalgia cronica popolazione generale Andersson (Gran Bretagna) 1999 47% dolore da più di 3 mesi (> 25 anni) Elliot 21,5% dolore cronico in 15 Paesi del mondo Gureje 1998 15% dolore pelvico cronico (donne 18-50 anni) Mathias (USA) 1996 37% (18-75 anni) Papageorgiu 1995 (Gureye O et al, JAMA 1998) European Federation IASP Chapter Indagine in 16 Paesi Europei Prevalenza: 20% della popolazione generale adulta Tempo di durata medio: > di 7 anni 1:5 > di 20 anni Fonte: paineurope 2004

La Giornata Nazionale del Sollievo 2002: Rilevazione del dolore su 15.397 pz ricoverati in ospedali italiani Grave (8-10) 24% Moderato (4-7) 42% Assente (0) 13% Lieve (1-3) 21 % 1a “Giornata del sollievo” 26/5/02 Ministero della Salute

Dolore e cancro Quanto dolore? Nella Comunità Europea 9 milioni di nuovi casi di tumore Il dolore è presente nella fase iniziale della malattia 30-40% dei pazienti nella fase terminale della malattia 60-80% dei pazienti Nonostante le cure attuali i malati di tumore hanno Dolore moderato o grave 40-50% Dolore molto grave 25-30% in ogni stadio clinico 47% durante le cure 51% fase avanzata 72%

Prevalenza dei tipi di dolore nel paziente oncologico Nocicettivo “puro” 49% Neuropatico “puro” 10% MISTO 41% Quindi in 1 caso su 2 di dolore oncologico va trattata una componente neuropatica. Pazienti con dolore Fase di malattia avanzata/terminale 111.300 (70%) Prevalenza del dolore neuropatico 30% Pari a 33.339 pazienti Caraceni A. et al, Pain 1999

Dolore e AIDS Persone infette da HIV Ricoveri ospedalieri Dolore presente nel 23% degli asintomatici 55,6% AIDS correlato 80% AIDS conclamato (Singer Pain 1993; 54 (1) 15-19) Ricoveri ospedalieri 50% necessità di cure per il dolore 30% il dolore è il sintomo primario 30% sono Sindromi da Neuropatie Sensoriali Periferiche (Lebovitz Clin J Pain 1989, 5: 245 -8)

Il Dolore grave “… Il paziente con dolore “Tragico” non è necessariamente la persona malata di cancro, come è invece nell’opinione corrente, spesso anche fra gli addetti ai lavori

Review su 105 Studi Epidemiologici Variabilità tra i due sessi Morbosità femminile per Dolore Acuto e Cronico Gravità di patologia Review su 105 Studi Epidemiologici La sensibilità neurobiologica al dolore è diversa per la popolazione femminile L’attenzione medica al dolore femminile è inferiore (Unruth Pain 65 (96) 123-167 / Mc Donald Res Nurs Health 17 (94) 45-49)

• Il Dolore nel paziente anziano UK 463 pazienti con Dolore significativo1 Assistenza Domiciliare/ ospedali geriatrici • 63% - 65 e 74 anni • 74% - 75 e 84 anni Interferenze significative 50%: sonno / mobilità / postura Almeno un terzo dei pz associava la sensazione di depressione con il dolore 30%: Comunicazione / Cognizione Francia in un campione di anziani istituzionalizzati il 24% avvertiva dolore costantemente2 Il dolore cronico affligge il 74,4% dei soggetti >65 anni3 1 Jenq GY et al. Timing in the communication of pain among nursing home residents, nursing staff and clinicians. Arch Intern Med 2004; 164: 1508-1512. 2 Ferrell BA,1990 3 Brochet, 1991

un netto incremento nella I pazienti affetti da AD non differiscono dai soggetti normali nella percezione e soglia del dolore, mentre presentano un netto incremento nella tolleranza al dolore. Benedetti F, et al. Pain threshold and tolerance in Alzheimer’s disease. Pain 1999; 80 (1-2): 377-82 Sintomi somatici e Mild dementia Nelle prime fasi del decadimento cognitivo i pazienti lamentano più sintomi somatici > dolori > dolori che non avevano mai lamentato prima Cognition and the perception of physical symptoms in the community-dwelling elderly. Frisoni GB, Fedi V, Geroldi C, Trabucchi M.

Dolore nei Soggetti Anziani - Oncologici Studio multicentrico retrospettivo in pz anziani istituzionalizzati: - Dolore quotidiano: 25-40% dei pz oncologici - Nessun trattamento: 26% - Morfina o equivalente: 26% (4000 pz totali) Il 13% di pz > 85 aa riceve trattamento vs 38% di pz 65-74 aa Bernabei R et al, JAMA 1998

Il Dolore non trattato: COMPLICANZE Possibile cronicizzazione Squilibrio del metabolismo muscolare Complicanze polmonari e vascolari Contrazione della diuresi ed ileo Prolungata immobilizzazione Prolungata ospedalizzazione Ritardata riabilitazione Impatto psicologico negativo e riduzione della qualità di vita Possibile cronicizzazione 1 Coda B. Considerazioni basilari sul dolore acuto. In Bonita’s Managment of Pain. pg 223-240 2 Korttila K. Eur J. Anaest. 2002; 19 Suppl-25, 21-23

ma troppo importante da abbandonare Incidenza e Costi I costi da disabilità per Dolore sono altissimi Stati Uniti: 50-100 miliardi di dollari / anno Frymore - Orthop. Clin. N. Am.’91; 22: 263-71 Regno Unito: 680 milioni di sterline / spese sanitarie 52 milioni di sterline / giornate di lavoro perse (Evans 93) Paesi Bassi: 10.000 nuovi casi/ anno di disabilità per dolore (Anderson Clin J Pain) (1993) 174-182 La valutazione dell’ invalidità correlata al dolore costituisce sostanzialmente una sfida, in quanto si tratta della ragione più comune di invalidità lavorativa, genericamente intesa, e della più soggettiva. Talvolta sembra di trovarsi di fronte al dilemma di avere un compito troppo difficile da svolgere, ma troppo importante da abbandonare

La prevenzione della cronicità e della disabilità

I pazienti con dolore cronico manifestano significative patologie concomitanti Difficoltà di dormire Mancanza di energia Sonnolenza Difficoltà di concentrazione Depressione Ansia Questo studio è stato effettuato per valutare la qualità di vita correlata alla salute e il peso della patologia dovuti al dolore ed al suo trattamento in 126 pazienti con dolore neuropatico associato ad una lesione dei nervi o della radice periferica. I pazienti sono stati reclutati in due cliniche multidisciplinari per il dolore in Svezia. Ai pazienti è stato richiesto di valutare il grado di fastidio di 25 sintomi associati al dolore e/o effetti collaterali del farmaco in trattamento durante la settimana precedente (valutato da 1=nessun disturbo a 7=disturbo molto grave). Questa diapositiva mostra la percentuale di pazienti che ha valutato i propri disturbi da 4 (moderato) a 7 (molto grave). Sono riportati in questa diapositiva i dati di 7 dei 10 sintomi dovuti a condizioni di comorbidità riportati più frequentemente. Globalmente, l’88% dei pazienti ha riportato disturbi di qualche grado associati con il dolore o il suo trattamento.   I punti chiave da discutere in questa diapositiva sono i seguenti: Il sintomo più fastidioso era la difficoltà di dormire ed era di intensità da moderata a molto severa nel 60% dei pazienti. Molti individui hanno riportato anche mancanza di energia, sonnolenza e difficoltà di concentrazione. Sono stati riportati livelli da moderati a molto severi dal 35% (1 paziente su 3), e ansia dal 27% (1 paziente su 4). Questi dati indicano che disturbi del sonno, ansia e depressione e sintomi associati sono diffusi nei pazienti con dolore neuropatico periferico. Meyer-Rosberg et al. Eur J Pain. 2001 ; 5 :379-389. Scarso appetito 10 20 30 40 50 60 70 % di pazienti con disturbi da moderati a molto gravi (n=126) Modificata, da:” Rosberg et al. Eur J Pain. 2001;5:379-389”

La qualità percepita Cosa desideri adesso per provare sollievo femmine maschi Sentire meno dolore Presenza di persone care Ricevere informazioni chiare sulle cure Ricevere sostegno psicologico Ricevere aiuto morale Ricevere assistenza sanitaria a casa Ricevere aiuto economico per le cure Luogo di cure più confortevole Dare un senso alla mia sofferenza Comunicare la mia sofferenza Essere più libero nel prendere decisioni per le cure 0,0 10,0 20,0 30,0 40,0 50,0 60,0 70,0

Dolore e comorbidità Ansia 283 pazienti valutati in Centri per il dolore1 - 63% con sintomi significativi di ansia (DSM-III) - 56% con sintomi significativi di depressione (DSM-III) Depressione 71 pazienti con dolore lombare cronico2 - 44% con depressione maggiore, - 11% con depressione minore (SADS-L) 1. Fishbain DA et al. Pain 1986;26:181-197 2. Krishnan KR et al. Pain 1985;22:279-287

Dolore e depressione Dolore e comorbidità

La sofferenza nel paziente con Dolore Cronico Stato psicologico Depressione Dolore Nocicettivo Dolore Neuropatico Dolore Acuto Rapporti con la famiglia: crisi di credibilità Dolore CRONICO DISABILITÀ Secondaria Sofferenza Paure di Malattie cancro / SM Influenze sociali: perdita del lavoro invalidità fisica difficoltà economiche Raffaeli W.- ISAL 1998 - modifica da Dolore Totale da cancro

istituzionalizzazione DOLORE: Fragilità Indotta DOLORE Comorbilità grave Alto rischio di ospedalizzazione istituzionalizzazione FRAGILITÀ Polifarmacoterapia complessa Rischio o presenza di dipendenza funzionale Stato Socio-ambientale critico

Anziani e consumo di farmaci 25-30% della spesa farmaceutica 60-90% assume in media da 2 a 4 differenti farmaci Mediamente 13 prescrizioni annue Consumo di farmaci 3 volte superiore rispetto ai giovani/adulti Una prescrizione eccessiva di farmaci può portare ad un aumento della morbilità piuttosto che ad un miglioramento della qualità di vita Gli anziani sono usualmente sotto politrattatmento farmacologico per la contemporanea presenza di più patologie (le più comuni: osteoarticolari, cardiovascolari, metaboliche, broncopolmonari, psichiatriche etc.). L’assunzione di più farmaci rappresenta un costo notevole per il SSN, spesso senza un riscontro effettivo sul miglioramento della qualità di vita del paziente.

Prevalenza di uso di farmaci nell’anziano Geriatric-Gastroenterology Study Group 3154 pazienti, M=1246, F=1908, età media=74.4, Range=65-98 Prevalenza di uso farmaci: 96.4%, n° di farmaci/persona: 3.06 Cardiovascolari 70 67 FANS + ASA 33,4 * 25,8 Neuro-psichiatrici 30,4 * 19 Gastrointestinali 21,6 19,5 *p=0.0001 Antiaggreganti 12,3 * 17,2 Maschi Femmine Pneumologici 10,3 12,6 10 20 30 40 50 60 70 80 % Pilotto, Drugs Aging 2003; 20:701-10

ADR responsabili di Ricovero in Ospedale LO STUDIO GIFA 28.411 Pazienti Anziani, 81 Ospedali in Italia, 1988-1997 964 CASI 18,7 DIGOXINA (28), FANS (22), Ca++ Antagonisti (20), ANTIBIOTICI (17) 20 18 16 14 9,4 8,9 12 DIURETICI (38), Ipoglicemizzanti Orali(19), INSULINA (15), CORTICOSTEROIDI (10) % 10 8 6 4 ASA-Antiaggreganti (40) FANS (20) ANTICOAGULANTI (9) CORTICOSTEROIDI (9) 2 Gastrointestinali Metaboliche Emorragie Onder, JAGS 2002; 50: 1962-8

Incidenza di ADR in pazenti ospedalizzati: meta-analisi di 39 studi prospettici negli USA,1966-1996 62.480 pazienti: Prevalenza ADR severe=6.7%, ADR fatali=0.32% ≈ 6.7% ≈ ADR-In ADR avvenute in pazienti mentre erano ricoverati in ospedale ADR-Ad ADR che hanno indotto ricovero in ospedale Lazarou, JAMA 1998; 279:1200-5

28 casi: 0.15% di tutti i ricoveri, 2 Ospedali in UK DECESSI causati da ADR in Ospedale: analisi prospettica per 6 mesi di 18.820 pazienti 28 casi: 0.15% di tutti i ricoveri, 2 Ospedali in UK Aspirina (13), FANS (6), Dipiridamolo (2), SSRI (2), Warfarin(1), Steroidi (1) Diuretici (5), ACE-inibitori (4), Calcio carbonato (1) Aspirina (4), Warfarin (2), FANS (1) Pirmohamed, BMJ 2004; 329: 15-19

Prevalence of potentially inappropriate medication use in Europe according to Beers 2003 Criteria 2.707 elderly home care patients aged > 65 years Overall Inappropriate drug prescriptions = 16.9% 30 Fialova, JAMA 2005;293:1348-58 25 20 % 15 25,7 25,3 10 20,3 15,1 14,7 13,5 12,6 5 5,8 Italy Czech Rep Finland Iceland Norway U.K. Holland DK

Use of inappropriate prescription drugs by older people 3,234 elderly subjects aged > 65 years Inappropriate drug prescriptions = 21% 16 14 Inappropriate Appropriate 12 10 7,5 1 0,5 % 8 8 6 2 0,9 2,5 8,5 8,7 4 6,5 2 4,2 4 4 3,5 Drug class Digoxin CCB ACE H2B NSAID BZD AD Inhib. Hanlon, JAGS 2002; 50:26-34

ADR severe responsabili di Ricovero in Ospedale suddivise per Classe di Farmaci (STUDIO GIFA) ACE-inibitori 7 8 Insulina 10 Antipsicotici 11 Ca++Antagonisti 12 Steroidi 13 Antibiotici 14 Antineoplastici 14 Digoxina 17 Diuretici ASA - Antiaggreganti 22 FANS 27 5 10 15 20 25 30 Onder, JAGS 2002; 50: 1962-8

Frequency of ADEs by Drug Class in 30.397 Older Ambulatory Persons 4,5 PREVENTABLE ADEs Ansiolytics 1,5 3,6 NONPREVENTABLE ADEs Antidepressants 3 6,7 Opioids 4,2 2,6 Steroids 6,3 10,9 Hypoglycemics 5,2 10,2 Anticoagulants 7,1 15,4 NSAID 10,4 22,1 Diuretics 10 3,1 Antibiotics 19,1 24,5 Cardiovascular 26,6 5 10 15 20 25 30 Gurwitz, JAMA 2003; 289: 1107-16.

Risk Factors for ADEs in 1229 Older patients Age > 80 years 1.5 Comorbidity: 1-2 3-4 ≥ 5 2.3 5.2 7.5 N° of Drugs 5-7 > 8 2.4 3.1 2.0 Diuretics NSAIDs Anticoagulant Anti-seizure 3.0 6.0 0.2 1 4 8 12 Field, JAGS 2004; 52: 1349-54

Fattori di rischio di ricovero per emorragia digestiva in 5 Fattori di rischio di ricovero per emorragia digestiva in 5.888 anziani Età 65-69 3.3 Età ≥ 80 2.0 Comorbilità 1.9 IADL Limit. 2.9 Farmaci  7 2.6 Anticoagulanti 0.5 1 2 3 4 Kaplan, JAGS 2001; 49: 126-33

Modalità di utilizzo di FANS in anziani con emorragia digestiva 75 53,8 60 45 % 28,2 30 17,9 15 Occasionale Acuto Cronico Pilotto, Dig Dis Sci, 1997; 42:586-91

Interazioni tra IPP ed Altri Farmaci - Fenitoina (CYP2C9) diazepam (CYP2C19) warfarin (CYP2C9) Esomeprazolo Diazepam (CYP2C19) Rabeprazolo Pantoprazolo Teofillina (CYP1A2) Lansoprazolo Omeprazolo Interazione che provoca una diminuzione dei livelli del farmaco Interazione che provoca un aumento dei livelli del farmaco IPP Dalla letteratura è possibile evincere che anche omeprazolo e esomeprazolo possono interferire con il metabolismo della Warfarina attraverso l’inibizione del sistema CYP2C9. La variazione della clearance della Warfarina (-9%) è talmente modesta che non ha riflessi pratici sulla rilevanza clinica. Lansoprazolo e pantoprazolo sembrano privi di tale interazione (o almeno tale interazione non è stata osservata in vitro su epatociti di origine animale o umana). Dekel et al, Drugs 2004; 64: 277-295 (modificato)

Uso di SSRI e rischio di sanguinamento GI 26.005 pz in trattamento con antidepressivi Danimarca, 1991-1995 7.1 - 19.5 12.2 SSRI + FANS 3.2 - 8.0 5.2 SSRI + Basse Dosi ASA 2.7 - 4.7 3.6 SSRI 1.5 - 3.4 2.3 Antidepressivi Non-SSRI 95% IC Rischio Relativo Un altro importante caso di inibizione enzimatica è responsabile dell’interazione tra SSRI e FANS che porta ad un aumentato rischio di sanguinamento gastrointestinale per trattamenti combinati, come è stato osservato in un grande studio clinico danese su 26.000 pazienti. Dalton, Arch Intern Med 2003; 163: 59-64

Benzodiazepine use and hip fractures in the elderly Cohort members=125.203, hip fractures=2.312 No BZD 1.24 Any BZD Long half-life BZD 1.13 Short half-life BZD 1.27 1.18 Continued BZD New BZD ≤ 15 days 2.05 0.2 1 1.5 2 2.5 Wagner, Arch Intern Med 2004; 164: 1567-72

tipologia del dolore DOLORE NOCICETTIVO NEUROPATICO SOMATICO VISCERALE superficiale SOMATICO NOCICETTIVO profondo VISCERALE DOLORE PERIFERICO NEUROPATICO CENTRALE

spiacevolezza/dolore DOLORE NOCICETTIVO DOLORE NEUROPATICO persiste per periodi prolungati indipendentemente dal processo di guarigione spiacevolezza/dolore non risponde al trattamento con FANS e può non rispondere agli oppioidi diminuisce nel tempo dal momento dell’insulto elevata sensibilità al trattamento con FANS e oppioidi

SCALA OMS per il dolore cronico LIBERTA’ DAL DOLORE !? 3 OPPIOIDI per dolore moderato-severo ± NON OPPIOIDI ± ADIUVANTI DOLORE CHE PERSISTE O CRESCE 2 OPPIOIDI per dolore lieve-moderato ± NON OPPIOIDI ± ADIUVANTI DOLORE CHE PERSISTE O CRESCE 1 NON OPPIOIDI ± ADIUVANTI

1° gradino: PARACETAMOLO Meccanismo d’azione: Il Paracetamolo diversamente dai FANS, è dotato di una spiccata attività inibitoria sulle cicloossigenasi cerebrali ma non inibisce la sintesi periferica delle prostaglandine. Il Paracetamolo possiede una potenza analgesica paragonabile all’acido acetilsalicilico e risulta essere un efficace analgesico quando viene utilizzato per dolore di origine non infiammatoria. Dosaggio: PO, 1000mg (6-12 mg kg) ogni 4/6 ore, dose max 4g die Farmacocinetica: Inizio dell’azione analgesica: PO, 5-30 min, Picco d’effetto analgesico: PO, 0,5-2,0 ore, durata d’azione analgesica: PO, 3-7 ore Effetti collaterali: Anemia, danno renale, disturbi gastrointestinali, cianosi, metaemoglobinemia, necrosi epatica, nausea, vomito, dolore addominale, eccitazione, delirio, ipotensione, ecc. Antidoto: N-acetilcisteina: PO 70mg ogni 4 ore per 17 dosi

FANS vie di somministrazione 400 7 sì no ++ +++ NIMESULIDE 3000 6 METAMIZOLO 1250 + NAPROXENE 300 3 KETOPROFENE 3200 4 IBUPROFENE 200 DICLOFENAC 120 ++++ KETOROLAC 4000 PARACETAMOLO 8000 ACETILSALICILATI ASPIRINA dose die (mg) durata effetto (ore) rettale ev im per os attività antipiretica attività analgesica attività antiinfiammatoria FANS

Trattamento farmacologico: 1° gradino FANS “classici” e selettivi anti-COX2 BLOCCO CICLOOSSIGENASI inibizione produzione di prostaglandine e trombossani AZIONE ANTIINFIAMMATORIA EFFETTI COLLATERALI Le prostaglandine non sono solo mediatori dell’infiammazione, ma esercitano molti effetti protettivi sull’organismo. I trombossani sono i responsabili della fisiologica aggregazione piastrinica.

EFFETTI COLLATERALI DEI FANS disturbi gastrointestinali (nausea, epigastralgia, ulcere, emorragie) alterazioni funzionalità renale reazioni pseudoallergiche o allergiche alterazioni funzionalità piastrinica alterazioni ematopoietiche Inoltre … alto rischio di interazione con altri farmaci (anticoagulanti orali e antidiabetici orali) per elevato legame alle proteine plasmatiche aumentato rischio di patologia gastrointestinale in associazione con i corticosteroidi

ACIDO ARACHIDONICO FANS COXIBs PG costitutive con effetti fisiologici (stomaco, rene, piastrine) PG indotte pro-infiammatorie GASTROLESIVITA’ ATTIVITA’ INFIAMMATORIA

Inibizione della Sintesi delle Prostaglandine I FANS producono lesioni a carico del tratto GI attraverso un meccanismo identico a quello con cui esercitano la loro azione antinfiammatoria Effetti Desiderati Effetti Indesiderati Effetto antinfiammatorio Tratto Gastrointestinale Inibizione della Sintesi delle Prostaglandine Effetto analgesico Emostasi È noto che i FANs attraverso l’inibizione della sintesi delle prostaglandine producono effetti terapeutici che consistono in effetti antinfiammatori, analgesici ed antipiretici ed effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale, dell’emostasi e della funzionalità renale. Effetto antipiretico Rene

PGE2 PGI2 PGD2 PGE2 effetti delle PG sullo stomaco effetti delle PG sul rene PGE2 PGI2 PGD2 PGE2  secrezione HCl secrezione di muco  secrezione di bicarbonato  flusso ematico alla mucosa  flusso ematico renale  filtrazione glomerulare  produzione renina ( escrezione di potassio) La NEFRITE INTERSTIZIALE da FANS è correlata ad allergia, non si spiega con il blocco della cicloossigenasi L’ASMA da FANS è una REAZIONE PSEUDOALLERGICA (fino al 10% di pz atopici può presentare questa intolleranza farmacologica) Causa =  sintesi di leucotrieni

Rischio di ulcera peptica in 3111 anziani Età media= 80.2 anni, range=65-102 anni USO DI FANS= n° 676 CONTROLLI= n°2435 RR 95% CI 1.40-2.75 1.60-6.80 1.09-6.40 3.60-13.8 2.90-17.2 2.80-18.6 4.50-15.6 3.40-20.5 ASA < 300 1,95 ASA > 300 3,3 Nimesulide 2,6 Ketorolac 7,0 Ketoprofen 7,1 Piroxicam 7,2 Diclofenac 8,3 Due FANS 10,5 Pilotto, Aliment Pharm Ther 2004; 20: 1091-7

Rischio relativo di emorragia e/o perforazione: metanalisi di 5 studi LOW DOSE HIGH DOSE RR 95% CI RR 95%CI IBUPROFENE 1.6 0.8 - 3.2 4.2 1.8 - 9.8 (1200 - 2400 mg) NAPROXENE 3.7 1.7 - 7.7 6.0 3.0 - 12.2 (500 - 1000 mg) INDOMETACINA 3.0 2.2 - 4.2 7.0 4.4 - 11.2 (75 - 100 mg) Henry, BMJ 1996; 312: 1563-6

FANS e Patologia Gastrointestinale Rischio Relativo di sanguinamento 23.7 (7.6 - 74.2) Ketoprofene 13.7 (7.1 - 26.3) Piroxicam 11.3 (6.3 - 20.3) Indometacina 9.1 (5.5 - 15.1) Naproxene 4.2 (2.6 - 6.8) Diclofenac 2.0 (1.4 - 2.8) Ibuprofene Odds Ratio (95% CI) FANS Langman MJ et al., Lancet 1994; 343: 1075–1078

FANS e Patologia Gastrointestinale Rischio di sanguinamento dose-correlato OR (95% CI) Dose/die(mg) 9.0 (2.1, 39.2) 12.0 (6.5, 22.1) 79.0 (9.9, 931.8) ≤ 10 11-20 ≥ 21 Piroxicam 2.2 (0.8, 5.8) 3.2 (1.9, 5.5) 12.2 (5.6, 26.7) < 75 75-149 ≥ 150 Diclofenac 1,1 (0.6, 2.0) 1.8 (0.8, 3.7) 4.6 (0.9, 22.3) < 1200 1200-1799 ≥ 1800 Ibuprofene 1.2 (1.0, 1.4) 1.2 (0.8, 1.7) 1.0 (0.5, 1.9) < 2000 2000-3999 ≥ 4000 Paracetamolo Occorre tenere presente che il rischio di danno da FANS aumenta progressivamente con l’aumento del dosaggio e ciò si verifica anche con l’ibuprofene, che è il meno tossico. Solo il paracetamolo non sembra essere influenzato dal dosaggio. Hawkey et al, Gut 52:600-608, 2003

L’Aspirina determina un rischio GI, anche quando è presa a basse dosi o in formulazioni tamponate o enteriche RR globale da ASA Aspirina normale Aspirina Tamponata Aspirina Enteric- coated Aspirin carries an upper GI risk, even when taken at low dose or in buffered or enteric formulations Aspirin is used widely as a prophylactic therapy for the prevention of cardiovascular diseases. A systematic review of epidemiological studies has shown that, even at low thromboprophylactic doses, this use carries a risk of upper GI complications.54 The overall relative risk of upper GI complications associated with aspirin use was 2.2 for cohort and nested case-control studies, and 3.1 for non-nested case-control studies. Although analgesic/anti-inflammatory doses (>300 mg daily) carry a greater risk than for cardioprotective doses (300 mg daily), users of low-dose aspirin nevertheless present a two-fold increased risk of upper GI complications, with no clear dose–response effect apparent under 300 mg daily. Furthermore, the relative risk associated with aspirin is not reduced by buffered and enteric-coated formulations. 1 2 3 4 5 6 Rischio Relativo di serie complicanze Gastrointestinali Garcia Rodriguez et al 2001

Rischio di emorragia digestiva in pazienti anziani trattati con Coxibs o FANS non-selettivi 43.969 in terapia con FANS vs 100.000 controlli Età  65 anni, Apr 2000-Mar 2001, Ontario (Canada) RR 95% CI 0.7 - 1.6 CELECOXIB (N° 18.908) 1,0 ROFECOXIB (N° 14.583) 1,9 1.3 - 2.8 DICLOFENAC + MISOPROSTOL (N° 5.087) 1.6 - 6.5 3,2 FANS non-selettivi (N° 5.391) 4,4 2.3 - 8.5 Mamdani, BMJ 2002; 325: 624-9

Rischio Cardiovascolare associato all’uso di Inibitori Cox-2 (Coxibs) Tre trials randomizzati, doppio-cieco, controllati vs placebo Eventi RR 95% CI Rofecoxib 25 mg N° 2.586 Eventi CV maggiori: IM,Ictus,TIA,TVP,EP 1.19-3.11 1.92 Morte CV: IM, Ictus,CHF Celecoxib 200-400 mg N° 2.035 3.40 1.4-7.8 Parecoxib IV+Valdecoxib O N° 1.671 Eventi CV maggiori: IM, Ictus, Embolismo 1.90 1.7 - 2.1 Bresalier, NEJM 2005; 352 Solomon, NEJM 2005; 352 Nussmejer, NEJM 2005; 352

Incidenza di edema e ipertensione arteriosa con celecoxib, rofecoxib, diclofenac, ibuprofene e naprossene nei trial CLASS e VIGOR Studio CLASS Celecoxib Diclofenac Ibuprofene Dose 800 mg/die 150 mg/die 2400 mg/die N° pazienti 3987 1996 1985 Edemi periferici 2,8 - 2,9% 3,4 - 3,5% 3,4 - 3,5% Ipertensione 1,6 - 1,7% 2,1 - 2,3% 2,1 - 2,3% Studio VIGOR Rofecoxib Naprossene Dose 50 mg/die 1000 mg/die N° pazienti 4047 4029 Edemi periferici 3,4% 3,0% Ipertensione 8,0% 5,0% Appel GB, Clin Exp Rheum, 2001

Incidenza di IMA da FANS e Coxib Utilizzatori abituali Eventi RR (95% IC) P Ibuprofene 190 0,91 (0,78 - 1,06) N.S. Naproxene 245 0,93 (0,82 - 1,06) N.S. Celecoxib 74 0,96 (0,76 - 1,21) N.S. Rofecoxib < 25 mg 55 1,03 (0,78 - 1,35) N.S. Rofecoxib > 25 mg 13 1,70 (0,98 - 2,95) 0,058 Nuovi utilizzatori Eventi RR (95% IC) P Ibuprofene 52 1,01 (0,77 - 1,33) N.S. Naproxene 72 0,92 (0,73 - 1,16) N.S. Celecoxib 55 0,88 (0,67 - 1,16) N.S. Rofecoxib < 25 mg 47 1,02 (0,76 - 1,37) N.S. Rofecoxib > 25 mg 12 1,93 (1,09 - 3,43) 0,024 Ray WA et al., The Lancet, 2002

DIFFERENZE TRA DIVERSI FARMACI ANTIINFIAMMATORI NON STEROIDEI LE REVISIONI SISTEMATICHE DI STUDI CONTROLLATI E RANDOMIZZATI A OGGI DISPONIBILI NON HANNO DOCUMENTATO DIFFERENZE SIGNIFICATIVE NELLA EFFICACIA DEI DIVERSI FARMACI ANTINFIAMMATORI NON STEROIDEI O TRA DIVERSI DOSAGGI DELLO STESSO FARMACO. CLINICAL EVIDENCE 2001

I FARMACI ANTINFIAMMATORI: FANS Non vi è evidenza , finora, che gli Inibitori Selettivi della Cicloossigenasi –2 (Coxib) presentino vantaggi terapeutici sostanziali nel trattamento del dolore cronico. Sono quindi necessari ulteriori studi clinici per definire il ruolo dei nuovi fans rispetto ai “vecchi”nel dolore maligno. Vi è dibattito, in letteratura, sul fatto se il trattamento con fans debba essere proseguito anche con i farmaci del II e III gradino, con l’effetto di poter utilizzare dosaggi ridotti di oppioidi con azione sinergica sul dolore, in particolare quello meno sensibile agli oppioidi. Di converso, in pazienti politrattati, un farmaco in più può contribuire ad aumentare le tossicità iatrogene. Clinical evidence, 2001

FANS: RISCHIO RELATIVO DI EVENTI AVVERSI GASTROINTESTINALI RISCHIO PIÙ BASSO: COX2 SELETTIVI: CELECOXIB, ROFECOXIB. BASSO RISCHIO (NON COX 2 SELETTIVI): IBUPROFENE 1, ASPIRIN 1.6, DICLOFENAC 1.6, SULINDAC 2.1, NABUMETONE, ETODOLAC. MEDIO RISCHIO: DIFLUNISAL 2.2, NAPROXENE 2.2 , INDOMETACINA 2.4 ALTO RISCHIO: PIROXICAM 3,8 KETOPROFENE 4,2 , FLURBIPROFENE BMJ 1997, “Variability in risk of gi complication:results of a collaborative meta-analysis”

Achille Caputi, Presidente della Società Italiana di Farmacologia: “Il 6,5% delle ospedalizzazioni, casistica australiana, è dovuto a reazioni avverse dei farmaci. Al primo posto vengono i FANS, medicinali da banco. Nei consumatori abituali raddoppiano il rischio di ritenzione idrica acuta. In soggetti trattati con ACE-inibitori possono raddoppiare il rischio di insufficienza renale. Coloro che assumono diuretici raddoppiano la possibilità di insufficienza cardiaca.” www.cartadelfarmaco.it

KETOROLAC SALE DI TROMETAMOLO TORADOL, LIXIDOL Indicazioni per via I.M. o E.V. 1. Trattamento a breve termine (massimo 2 giorni) del dolore acuto post-operatorio di grado moderato-severo 2. Dolore dovuto a coliche renali

Controindicazioni: 1. Dolore lieve o di tipo cronico 2. Sindrome completa o parziale di poliposi nasale, angioedema, broncospasmo 3. Asma 4. Ulcera peptica o sanguinamento gastroenterico pregressi, in atto o sospetti 5. Sanguinamento cerebrovascolare pregresso, in atto o sospetto 6. Ipovolemia o disidratazione 7. Insufficienza renale di grado moderato o grave (creatinina sierica > 1,8 mg/dl) 8. Cirrosi epatica o epatiti gravi 9. Diatesi emorragica 10. Disordini della coagulazione 11. Pazienti che hanno subito interventi chirurgici ad alto rischio emorragico o emostasi incompleta 12. Pazienti in terapia anticoagulante 13. Trattamento concomitante con: altri FANS, sali di litio, probenecid, pentossi- fillina

Controindicazioni: 14. Pazienti in terapia diuretica intensiva 15. Profilassi analgesica chirurgica e durante gli interventi chirurgici, perché inibisce la funzione piastrinica ed aumenta il rischio di sanguinamento 16. Bambini e adolescenti di età inferiore ai 16 anni 17. Gravidanza 18. In prossimità del parto e durante il parto 19. Allattamento

Interazioni: FANS: > effetti collaterali METOTRESSATO: < clearance del metotressato LITIO: < clearance litio FUROSEMIDE: < azione diuretica PENTOSSIFILLINA: > rischio di sanguinamento PROBENECID: < clearance del probenecid

In una sacca per fleboclisi per somministrazione E.V. è COMPATIBILE con Aminofillina Xilocaina Morfina Meperidina Dopamina Insulina Eparina

In una siringa, NON PUO’ ESSERE MISCHIATO a: Morfina Meperidina Prometazina Idrossizina

Posologia e modalità di assunzione SOLUZIONE INIETTABILE: non deve essere somministrata per via epiduraleo intratecale, perché contiene etanolo. VIA PARENTERALE: la durata della terapia non deve superare i 2 giorni in caso di somministrazione in bolo e 1 giorno in caso di somministrazione continua. La dose somministrata deve essere la più bassa dose efficace in relazione alla severità del dolore e alla risposta del paziente.

Posologia e modalità di assunzione: SOMMINISTRAZIONE INTRAMUSCOLARE: Adulti: iniziare con 10 mg, seguiti da 10-30 mg da ripetersi ogni 4-6 ore, secondo necessità, fino ad un massimo di 90 mg/die, utilizzando la dose minima efficace. La durata della terapia non deve superare i 2 giorni. Nel giorno di passaggio dalla terapia parenterale a quella orale, non deve essere superata la dose totale giornaliera di 90 mg, ricordando che la dose orale massima non deve superare i 40 mg. La dose deve essere adeguatamente ridotta nei soggetti con peso < 50 Kg. Anziani (>/= 65 anni): la posologia deve essere attentamente stabilita dal medico, che dovrà valutare un’eventuale riduzione dei dosaggi sopraindicati. La dose massima giornaliera non deve comunque superare i 60 mg/die. Bambini: la sicurezza e l’efficacia nei bambini non è stata stabilita. L’uso del farmaco è pertanto controindicato al di sotto dei 16 anni.

Posologia e modalità di assunzione: SOMMINISTRAZIONE ENDOVENOSA: l’uso endovenoso del prodotto è riservato agli ospedali e alle case di cura. Adulti: in situazioni di dolore acuto intenso (es. terapia d’attacco del dolore post operatorio), è consigliata una dose iniziale di 10 mg, seguita da dosi di 10-30 mg che possono essere ripetute, in caso di necessità, dopo 4-6 ore, utilizzando la dose minima efficace. Se necessario, il trattamento può proseguire ad intervalli maggiori; non deve comunque essere superata la dose giornaliera di 90 mg. Anziani (>/= 65 anni): la dose massima giornaliera non deve comunque superare i 60 mg. Bambini: la sicurezza e l’efficacia nei bambini non è stata stabilita. L’uso del farmaco è pertanto controindicato al di sotto dei 16 anni. Coliche renali: la posologia consigliata è 1 fiala da 30 mg per IM e/o EV.

Equianalgesia 400 mg di codeina Un cerotto da 35 µcg/h di buprenorfina 5,3 mg di idromorfone Un cerotto da 25 µcg/h di fentanyl 40 mg di morfina 20 mg di ossicodone Twycross et al 1998 Jacox et al 1994

Fentanyl transdermico Equianalgesia Ossicodone orale (mg/díe) 200 449-508 225-254 175 389-448 195-224 150 329-388 165-194 125 269-328 135-164 100 209-268 105-134 75 149-208 75-104 50 89-148 45-74 25 <88 <44 Fentanyl transdermico (mcg/h) Morfina orale Monferrer Bort M.A et al, 1999 Levy MH, 2001

Equianalgesia César S et al, 2004 Levy MH, 2001 52,5 μg/h. 1,2 mg 2 x 70 μg/h. 3,2 mg 2,4 mg 70 μg/h. 1,6 mg Buprenorfina transdermica Buprenorfina sublinguale Buprenorfina parenterale 240 mg 80 mg 120 mg 40 mg Morfina orale Morfina parenterale 60 mg Ossicodone orale Dosi/die: mg/24 ore César S et al, 2004 Levy MH, 2001

Dose equianalgesica di Ossicodone orale Fattore di conversione Equianalgesia 5.3 153 600 400 480 40 Dosi orale (mg) 20 mg 3.78 Idromorfone 0.13 Tramadolo 0.03 Destropropossifene 0.05 Diidrocodeina 0.042 Codeina 0.5 Morfina solfato CR Morfina solfato IR Dose equianalgesica di Ossicodone orale Fattore di conversione Oppioide orale: César S et al, 2004 Levy MH, 2001

Staahl C et al. 2006

Staahl C et al. 2006 Risultati: I due oppioidi sono risultati equipotenti a livello della cute e dei muscoli, mentre a livello viscerale ossicodone è risultato significativamente più potente (p<0.001) Conclusioni: Il risultato ottenuto indica che ossicodone è più efficace di morfina sul dolore viscerale. Dal punto di vista clinico, questo spiega l’efficacia di ossicodone (azione  agonista) in casi di dolore resistente a morfina e ad altri analgesici oppioidi, come il dolore viscerale

Oppiofobia Spesso gli oppiacei forti non sono prescritti, benché il loro uso sia chiaramente indicato, o sono prescritti in modo inadeguato (dosi insufficienti o a intervalli troppo lunghi). Le ragioni per questo atteggiamento sono: paura di abuso e dipendenza paura degli effetti collaterali (soprattutto depressione respiratoria) difficoltà nelle modalità di prescrizione

Oppiofobia Cio’ che fa paura al paziente: Oppiacei = allora sto morendo Oppiacei = allora diventerò un drogato

Oppiofobia cio’ che non fa paura a nessuno: gli anti-infiammatori la codeina il tramadolo

Oppiofobia Ciò che fa paura alla famiglia: Morfina = diventerà un drogato cosa dira’ la gente? potremo comunicare con lui? gli accorciano la vita? ma questi farmaci non si danno solo ai morenti o a chi soffre di cancro?

Oppiofobia Cio’ che fa paura al medico: prescrivere gli oppioidi usare il ricettario per stupefacenti prescrivere la morfina ….perchè: * causa dipendenza ed effetti collaterali… * accorcia la vita...

I pregiudizi che ancora limitano l’uso di oppioidi Possono causare dipendenza anche quando vengono usati in analgesia? Sono associati a tolleranza dell’effetto analgesico? Presentano una elevata incidenza di effetti collaterali severi? Possono determinare un deterioramento cognitivo e funzionale? Cicala R, 2004

Abbattere i pregiudizi sugli oppioidi Possono causare dipendenza quando usati per analgesia? Boston Collaborative Drug Surveillance Project: solo 4 casi di dipendenza iatrogena su 11.882 pazienti ospedalizzati e senza storia di precedente dipendenza US survey: nessun caso di dipendenza su oltre 10.000 pazienti Portenoy e Foley: 2 casi di dipendenza in 38 pazienti monitorati per 7 anni; entrambi avevano precedenti di abuso di sostanze Altra survey: nessun caso di dipendenza in 100 pazienti in terapia per 224 giorni (media) Cicala R, 2004

Abbattere i pregiudizi sugli oppioidi Sono associati a tolleranza dell’effetto analgesico? Tennant et al: survey di 12 anni su 52 pazienti; adeguata analgesia 88%, parziale analgesia 12%, nessun incremento di dose Zenz et al: 100 pazienti monitorati per 6 mesi; 51 pazienti con buon controllo del dolore e 28 con parziale controllo del dolore; stabilizzazione della dose per la maggioranza dei pazienti e per alcuni anche riduzione Roth et al: pazienti con severa osteoartrosi monitorati per 18 mesi; maggioranza dei pazienti con stabile controllo del dolore a dose stabile di una formulazione a rilascio controllato Cicala R, 2004

Abbattere i pregiudizi sugli oppioidi Presentano una elevata incidenza di effetti collaterali? La maggioranza dei pazienti sviluppa tolleranza a nausea e vomito nella prima settimana di trattamento I pazienti in terapia a lungo termine sviluppano rapidamente tolleranza agli effetti di depressione respiratoria; è più probabile che si verifichi depressione respiratoria in pazienti naive dopo somministrazione “acuta” di un oppioide Cicala R, 2004

Abbattere i pregiudizi sugli oppioidi Possono determinare un deterioramento cognitivo e funzionale? Solo nei primi giorni di assunzione e durante le prime ore dalla somministrazione esiste un potenziale rischio di effetti sulle funzioni cognitive e psicomotorie I pazienti in terapia con oppioidi, quando sono stabilizzati, non vanno incontro a disabilità cognitiva o disturbi psicomotori (è il dolore che ha effetti negativi su funzioni cognitive e psicomotorie) Studi epidemiologici hanno dimostrato che per i pazienti in terapia a lungo termine il rischio di incidenti automobilistici non è superiore rispetto alla popolazione generale Cicala R, 2004

Miti da sfatare La depressione respiratoria, indotta da somministrazione orale di morfina o di altri oppioidi, è clinicamente trascurabile e può essere sfruttata per sedare il paziente Non esiste un effetto tetto, al contrario dei FANS, e quindi il dosaggio può essere aumentato, teoricamente senza un reale limite, per ottenere una maggior risposta antalgica Non esiste una dose letale di morfina per os La stipsi è una azione e non un effetto collaterale degli oppioidi. Non va incontro a tolleranza. Va sempre trattata se usiamo oppiacei.

Miti da sfatare Alla scomparsa del dolore, quale si ottiene per esempio con una neurolisi del plesso celiaco, se si sospende l’oppioide non si verifica sindrome da astinenza. Di solito, un paziente che assume dosaggi elevati di oppioide è un paziente che è stato trattato in modo inadeguato nelle prime fasi del suo percorso dolore–malattia, favorendo in tal modo non solo processi di sensibilizzazione, ma soprattutto una non adeguata sedazione dei recettori del dolore, con successiva risposta anomala degli stessi.

Epidemiologia del dolore neuropatico - Diabetico 10-50% dei pazienti con maggiore incidenza negli insulino dipendenti - Trigeminale 4-9% della popolazione tra 40 e 50 anni, con maggiore incidenza (26%) negli >60 a. - Da arto fantasma 70-80% degli amputati dopo 1 settimana dall’intervento, 59% a 2 anni - Da Herpes Zoster Dolore grave nel 60% degli adulti e nel 90% degli anziani con forma acuta; il 9-34% dei casi evolve in forma cronica (50-75% negli ultrasessantenni) - Da sclerosi a placche 41% dei pazienti presentano dolore cronico grave - Lesioni midollari post-trauma 50% dei pazienti

Prevalenza / incidenza del dolore neuropatico in differenti condizioni cliniche Il 20-24% dei pazienti diabetici manifesta neuropatia diabetica periferica (DPN) Il 25-50% dei pazienti >50 anni con Herpes Zoster sviluppa neuropatia post-erpetica (PHN) (<= 3 mesi dopo la guarigione dell’eruzione cutanea) Fino al 20% delle pazienti sviluppa dolore post-mastectomia Un terzo dei pazienti con neoplasia manifesta dolore neuropatico (da solo o associato a dolore nocicettivo) Il 7% dei pazienti con dolore lombare può accusare anche dolore neuropatico Schmader. Clin J Pain. 2002; 18; 350-4 Stevens et al. Pain. 1995; 61:-8 Davis and Walsh. Am J Hosp Palliat Care. 2004; 21 (2): 137-42 Deyo and Weinstein. NEJM 2001; 344 (5): 363-370

Dolore Neuropatico Patologie Post-traumatiche Dolori Centrali Diabete 50% dei pazienti (Beric Pain 72 (1997) 295 - 298) Dolori Centrali Post-ictali - Siringomielici - Sclerosi a Placche: 40,7% dei pazienti (Brochet The Pain Clin. 1992; 5: 157- 164) Diabete Nel 1959: 45% di incidenza di dolore (Goodman) Anni 90: 27% nel diabete Ins-Ind = 10% nel Diab-Ins Dip (Harris Diab Care 1993, 16: 1446-52) 50% nel diabete Ins-Ind - 28% nel Diab-Ins Dip/ (Atsumi Basel 1983) Dopo 25 anni di malattia, colpisce il 50% dei pazienti Neuropatia alcoolica 10% dei soggetti di cui 25% dolori persistenti - Victor 53 Nevralgia Trigeminale Colpisce 4,3 / 100.000 abitanti del Minnesota. 4,7 / 100.000 abitanti degli USA (Katusic Ann Neurol. 1990; 27: 89-95)

Raccomandazioni EBM rRaccomandazioni EBM dalla più recente revisione sistematica Finnerup NB, Otto M, McQuay HJ, Jensen TS, Sindrup SH le conclusioni di una task force EFNS Attal N, Cruccu G, Haanpaa M, Hansson P, Jensen TS, McQuay H, Nurmikko T, Sampaio C, Sindrup S, Wiffen P ed un libro Cochrane su EBN Cruccu G, Attal N, Taylor R

Farmaci ad alta evidenza Preg/GBP Periferico e Centrale TCA Cannabinoidi solo Centrale SNRI solo PPN AED-SCB solo TN Farmaci inefficaci o con insufficiente evidenza Fentanyl cerotto Nessun trial ufficiale Topiramato Inefficace nel Periferico SSRI inefficaci nel Periferico Antagonisti NMDA Inefficaci nel Periferico Mexiletina Inefficace in tutto Capsaicina Insufficiente evidenza

Carbamazepina MECCANISMO D’AZIONE METABOLISMO Blocco dei canali Na+ voltaggio-dipendenti Blocco dell’ingresso del Ca++ attraverso il recettore NMDA Modulazione di recettori per monoammine e acetilcolina METABOLISMO Metabolismo epatico (epossidazione e idrolisi) eliminazione renale dopo coniugazione

Carbamazepina EFFETTI COLLATERALI Rari (<5%) Comuni (20-50%) Reazioni cutanee Distonia Tremori Confusione Diplopia Disartria Depressione Allucinazioni Sedazione Cefalea Nistagmo Atassia e vertigini Leucopenia Rischi maggiori Rash cutanei (forme fatali tipo Stevens-Johnson ora meno frequenti), epatite acuta Agranulocitosi, trombocitopenia

Carbamazepina: interazioni Riduzione dei livelli plasmatici di CBZ per contemporanea assunzione di altri antiepilettici (fenitoina e fenobarbital) Modificazione della concentrazione plasmatica di fenitoina, lamotrigina, topiramato Aumento dell’epatotossicità indotta da isoniazid Antagonismo con l’effetto di alcuni miorilassanti (non depolarizzanti) Il valproato e la lamotrigina aumentano la concentrazione plasmatica dei metaboliti attivi della CBZ (il valproato fino a 4 volte) Gli antibiotici macrolidi, i bloccanti dei canali calcio, la digossina, la fluoxetina e numerosi altri farmaci aumentano la concentrazione plasmatica della CBZ

Controindicazioni-Sicurezza CBZ Seppure molto rari, il rash cutaneo e l’anemia aplastica rappresentano una seria preoccupazione. Gli enzimi epatici e l’emocromo devono essere controllati almeno 3 volte all’anno. L’induzione dei sistemi enzimatici microsomiali influenza il metabolismo di svariati altri farmaci LTG Può indurre reazioni allergiche potenzialmente gravi. In una meta-analisi su 572 pazienti, il 9 % di questi era stato ritirato dal trattamento a causa di effetti avversi severi, più comunemente rash cutanei (class I: Betts et al. 1991). Per minimizzare la possibilità di rash cutaneo, occorre una titolazione lentissima (25 mg ogni due settimane), che comporta 16-32 settimane per raggiungere i dosaggi analgesici (200-400 mg/die).

Controindicazioni-Sicurezza TCA Oltre alle tipiche controindicazioni (glaucoma e ipertrofia prostatica), ha destato preoccupazione la possibile associazione tra triciclici e morte cardiaca improvvisa,sollevata da un recente studio epidemiologico (seppure solo con dosaggi elevati) (Ray et al. 2004). Si raccomanda perciò cautela nei pazienti anziani con fattori di rischio cardiocircolatorio OPPIOIDI Gli RCT sul dolore neuropatico riportano un buon profilo degli effetti collaterali, particularmente per l’ossicodone, talvolta con addirittura lo stesso numero di dropout del placebo. Tuttavia, meno del 20% dei pazienti continua il trattamento oltre l’anno, a causa di effetti collaterali o riduzione d’efficacia (class I SR: Attal 2000). Secondo le recenti raccomandazioni dell’OMS, gli oppioidi si dovrebero considerare nel dolore cronico non-maligno solo se altre ragionevoli terapie non sono riuscite a produrre sufficiente analgesia (Kalso et al 2003)

Gabapentin blocco dei canali Ca++ di tipo L MECCANISMO D’AZIONE blocco dei canali Ca++ di tipo L effetto neuroprotettivo nei confronti della tossicità indotta da NMDA riduce il glutammato aumentandone la degradazione da parte della decarbossilasi specifica aumento dei livelli cerebrali di GABA, per aumento della sintesi e del rilascio inibizione del rilascio delle monoamine

Gabapentin METABOLISMO non subisce metabolismo epatico; eliminazione renale INTERAZIONI FARMACOLOGICHE nessuna In studi clinici controllati in 485 pazienti trattati con gabapentin, gli eventi avversi sono ridotti, ben tollerati, si verificano solo nelle prime due settimane di trattamento e si risolvono spontaneamente. Gian Paolo Novelli, Ferdinando Trovati. Gabapentin and neuropathic pain. The Pain Clinic 1998; 11 (1): 5-32. EFFETTI COLLATERALI sonnolenza, affaticamento, vertigini

Pregabalin FARMACOCINETICA LEGAME PROTEICO BIODISPONIBILITÀ MECCANISMO D’AZIONE Legame con la subunità alfa 2 delta dei canali del calcio voltaggio dipendenti FARMACOCINETICA Lineare LEGAME PROTEICO Trascurabile BIODISPONIBILITÀ ≥ 90%

Pregabalin METABOLISMO ELIMINAZIONE INTERAZIONI FARMACOLOGICHE Metabolismo epatico inferiore al 2% ELIMINAZIONE Renale In studi clinici controllati in 485 pazienti trattati con gabapentin, gli eventi avversi sono ridotti, ben tollerati, si verificano solo nelle prime due settimane di trattamento e si risolvono spontaneamente. Gian Paolo Novelli, Ferdinando Trovati. Gabapentin and neuropathic pain. The Pain Clinic 1998; 11 (1): 5-32. INTERAZIONI FARMACOLOGICHE Assenza di interazioni farmacologicamente rilevanti

Finnerup NB et al. 2005 4

Finnerup NB et al. 2005 Molecola Indicazione NNT NNH ANTIDEPRESSIVI Central post-stroke syndrome 2-3 14.7 Nevralgia posterpetica Polineuropatia (diabetica e non) Post-mastectomia CARBAMAZEPINA Neuropatia diabetica 2.3 21.7 Nevralgia trigemino 1.7 Post-stroke 3.4 GABAPENTIN MIX 3,8-5,1 26.1 PREGABALIN MIX nevralgia posterpetica 4,2 11.7 Neuropatia diabetica LAMOTRIGINA Nevralgia trigemino 2.1 Neuropatia diabetica 4 TOPIRAMATO Neuropatia diabetica 7.4 6.3 MORFINA Nevralgia posterpetica 2.5 non significativo Arto fantasma

Finnerup NB et al. 2005 Molecola Indicazione NNT NNH OSSICODONE Nevralgia posterpetica 2,6 non significativo Neuropatia diabetica TRAMADOLO Polineuropatie 3,9 9 Nevralgia posterpetica DESTROMETORFANO Polineuropatia diabetica 2.5 8.8 MEXILETINA Danno periferico 2.2 alto LIDOCAINA patch Sindromi periferiche 4.4 alto CANNABINOIDI Sclerosi multipla 3.4 ben tollerati CAPSAICINA Nevralgia posterpetica Danno periferico

Finnerup NB et al. 2005 - è possibile valutare l’efficacia clinica di diversi trattamenti farmacologici usando parametri semplici - i risultati di questo studio hanno permesso di realizzare un algoritmo per il trattamento del dolore neuropatico periferico Prima linea: gabapentin/pregabalin Seconda linea: oppioidi, in particolare ossicodone o tramadolo gli oppioidi sono stati usati poco per paura di dipendenza, deperimento cognitivo, tolleranza questi sono timori infondati, non esiste evidenza clinica di questi effetti! 4

“…è lecito alleviare il dolore tramite narcotici, quando il risultato consiste in una diminuzione della coscienza ed in una riduzione della vita se non esiste altro mezzo…” Giovanni Paolo II: Evangelium Vitae 1995 “ Ho riscontrato che, quando non provavo dolore, riuscivo a dimenticarmi di avere un tumore” Affermazione di un paziente affetto da dolore dovuto a tumore

gli oppioidi Linee guida E.A.P.C. 2005 A = sperimentazione controllata randomizzata; B = studi clinici non randomizzati; C = opinione di autorità riconosciute o di gruppi di esperti

Regole di base Attenzione alla comunicazione Intervalli di somministrazione regolari Spiegazione e prevenzione effetti indesiderati Gradimento del Paziente Costi

Oppioidi deboli (per dolore da lieve a moderato) Codeina Tramadolo

Codeina Debole agonista usato anche come calmante della tosse o come antidiarroico Spesso associato a paracetamolo (Co- Efferalgan, Tachidol) 30 – 60 mg. ogni 4 ore per os Effetto tetto

Tramadolo Debole agonista parziale, agisce anche sul re-uptake di serotonina e noradrenalina Può dare (raramente) allucinazioni Abbassa la soglia epilettogena Effetto tetto Disponibile in molte formulazioni commerciali (Contramal, Prontalgin, Fortradol, Fraxidol, Tradonal, Tramadolo,...)

Morfina prima scelta nel dolore oncologico da moderato a forte Si conosce bene, costa poco, è l’unità di misura, non avrebbe effetto tetto, si può dare per vie diverse

via di somministrazione ottimale: orale a rilascio normale – (titolazione) a rilascio lento – (mantenimento)

Calcolo del dosaggio Morfina a rilascio normale ogni 4 ore (es. 10 mg.) Stessa dose secondo necessità in caso di riesacerbazione del dolore In seguito, definizione della dose di mantenimento in base alla quantità di farmaco utilizzata nelle prime 24-48 ore

Mantenimento E’ sempre bene che il Paziente possa avere la disponibilità di una dose “di soccorso” (dolore incidente, breaktrough pain) = 1/6 dose totale giornaliera Quando il dolore si ripresenta costantemente prima che sia ora di prendere una dose di mantenimento, è molto probabile che sia tempo di aumentare il dosaggio

Paziente non in grado di assumere farmaci per os La via alternativa più valida ed efficace è quella dell’infusione sottocutanea continua La via endovenosa potrebbe essere preferibile nei casi seguenti: - sistemi e.v. a permanenza - edema generalizzato o compromissione del circolo periferico - intolleranza all’infusione s.c. (eritemi, ascessi…)

La via i.m. non è indicata, a meno che…

Via rachidea (peridurale o subaracnoidea) Utile per Pazienti che manifestano analgesia non adeguata o eccesso di effetti collaterali con l’uso di analgesici per via sistemica Consente l’utilizzazione di anestetici locali, clonidina e/o altri adiuvanti oltre agli oppioidi

Oppioidi “alternativi” Metadone Ossicodone Buprenorfina Fentanyl

Metadone Difficile da utilizzare per emivita lunga forti differenze interindividuali Uso consigliabile da parte di Medici con specifica esperienza

Ossicodone Derivato semisintiteco della morfina, simile ad essa ma: - potenza circa doppia della morfina orale più efficace nel dolore neuropatico (?) minori effetti di nausea-vomito (?) dotato di una cinetica che consente un più rapido raggiungimento della dose analgesica

Ossicodone Formulazioni in commercio: Rilascio normale: DEPALGOS cp. 5 – 10 – 20 mg. Rilascio controllato: OXYCONTIN cp. (10 - 20 – 40 – 80 mg.)

Buprenorfina agonista parziale analgesico circa venti volte più potente della morfina disponibile per via transdermica (si può tagliare per aggiustare la dose), sublinguale, parenterale non necessita di aggiustamento posologico in caso di insuff. renale (attenzione nell’insuff. epatica) sarebbe (?) meglio tollerato del fentanyl nell’anziano darebbe (?) minori effetti di dipendenza-assuefazione allucinazioni effetto tetto

Buprenorfina Preparazioni commerciali Temgesic cp. s.l.(0,2 mg.) Temgesic f. (0,3 – 0,6 mg.) Transtec t.d. (35 – 52,5 – 70 mcg/ora)

Fentanyl transdermico Alternativa valida, in Pazienti con esigenze stabili (non si può tagliare) Seconda scelta nelle linee guida E.A.P.C. Minor effetto costipante

Fentanyl transdermico Preparazioni commerciali - Durogesic t.d. (25 – 50 – 75 – 100 mcg./ora)

Citrato di Fentanyl transmucoso orale Nuova formulazione per implementazione terapia cronica nel controllo di dolore incidente e “breaktrough pain” 200 – 400 – 600 – 800 – 1200 - 1600 mcg.

Rotazione degli oppioidi Può risultare utile in ragione della tolleranza crociata parziale tra i diversi oppioidi Dolore ben controllato, ma eccessivi effetti indesiderati Dolore che persiste nonostante un dosaggio che comporta comunque effetti indesiderati rilevanti dose adeguata = dose teorica – 30%

Karnofsky performance status 100 = Attività lavorativa: completa Attività quotidiane: complete Cura personale: completa Sintomi supporto sanitario: nessuno 90 = Attività lavorativa: lieve difficoltà Attività quotidiane: lieve difficoltà a camminare Cura personale: completa Sintomi e supporto sanitario: calo ponderale <5%, calo energie, sintomi minori (1) 80 = Attività lavorativa: difficoltà lieve grave Attività quotidiane: difficoltà lieve-moderata a camminare e/o guidare Cura personale: lieve difficoltà Sintomi e supporto sanitario: sintomi (2), calo ponderale <10%, dimin. moderata energia 70 = Attività lavorativa: inabile Attività quotidiane: difficoltà moderata (si muove prevalentemente in casa) Cura personale: moderata difficoltà Sintomi e supporto sanitario: sintomi (3), dimin. grave energia 60 = Attività quotidiane: grave difficoltà a camminare e guidare Cura personale: moderata-grave difficoltà Sintomi e supporto sanitario: sintomi (3), dimin. grave energia, calo ponderale >10%

50= Attività quotidiane: alzato per più 50% ore del giorno Cura personale: grave difficoltà Supporto sanitario: frequente (Paziente ambulatoriale) 40= Attività quotidiane: a letto per più 50% ore del giorno Cura personale: limitata cura di sé Supporto sanitario: assistenza san. straordinaria per frequenza e tipologia di intervento 30= Attività quotidiane: inabile Cura personale: inabile Supporto sanitario: molto intenso, indicazione ricovero o ospedalizzazione domiciliare 20= grave compromissione delle funzioni organiche e vitali (irreversibile) 10= rapida progressione processi biologici mortali 0= morto

Stato di validità secondo WHO (o ECOG) e secondo Karnofsky (KPS) KPS ECOG-PS Descrizione 100 0 Capace di condurre una normale attività e una normale vita di relazione, senza alcuna restrizione 90 80 1 Capace di condurre una attività lavorativa leggera, in grado di affrontare cure ambulatoriali 70 60 2 Incapace di compiere una attività lavorativa, capace di accudire a se stesso e di affrontare cure 50 ambulatoriali, in riposo assoluto per meno del 50% delle ore diurne 40 3 Limitato nell’accudire alla propria persona, costretto al letto per più del 50% delle ore diurne 30 20 4 Totalmente costretto al letto, incapace di accudire a se stesso, necessita di continua assistenza 10