L’EDEMA che vien dal rene

SINDROME NEFROSICA proteinuria ipoalbuminemia edemi iperlipidemia “caratteristiche minime”: Proteinuria>40 mg/h/m2 Alb sierica<2.5 g% nelle urine della notte Primarie 90% Secondarie 10% Prevalenza 15/100.000 Incidenza:2 casi/100.000

Proteinuria > 40 mg/h/m2 ipoalbuminemia Bassa pressione oncotica Trasudato nell ’interstizio ipovolemia EDEMA Stimolazione renina-aldosterone Assorbimento distale di Na e H2O

L’edema All’esordio è presente in >90% dei casi periorbitale arti inferiori scroto Più raramente diffuso ascite versamento pleurico e/o pericardico Può essere aggravato da un ipoaldosteronismo secodario all’ipovolemia

Proteinuria proteine “piccole” albumina transferrina INDICE DI CAMERON IgG urinarie x transferrina sierica IgG sieriche x transferrina urinaria “grandi” IgG < 0.1 “lesioni minime” >0.2 corticoresistente Ipogammaglobulinemia: perdite + difetto di sintesi

Patogenesi della proteinuria Pediatric Neprology, May 2003 Endotelio Membrana basale podociti

COLESTEROLO e TRIGLICERIDI stimolazione della sintesi epatica delle proteine di trasporto dei grassi (elevato PM non vengono perse con le urine) ipoalbuminemia COLESTEROLO e TRIGLICERIDI Fibrinogeno aumento sintesi epatica Fattore VIII AT III perdite urinarie

ipovolemia P.A. (moderato) DIURESI ..cioè in fase acuta sono espressione in genere di IRA funzionale (prerenale) e non preoccupano dal punto di vista prognostico. Indice di danno istologico rilevante quando sono persistenti L’ematuria Se modesta e transitoria non ha significato prognostico Importante se macroematuria o> 300/mm3 FDP presenti nella SN a “lesioni minime” solo se complicata da trombosi sono frequenti invece nelle SN corticoresistenti

Quando e come Albumina e furosemide?

Proteinuria > 40 mg/h/m2 ipoalbuminemia recupero Bassa pressione oncotica rientra Trasudato nell ’interstizio si corregge: DIURESI ipovolemia EDEMA Stimolazione renina-aldosterone Assorbimento distale di Na e H2O

Efficacy of albumin and diuretic therapy in children with nephrotic syndrome Pediatrics 93 Retrospettivo 35pt Peso -1,2+-0,2% efficacia transitoria Ipertensione 46%-----terapia antidiuretica Distress respiratorio 4/35 1 insufficienza respiratoria grave, 1 scompenso cardiaco congestizio Iponatriemia 40%, ipocaliemia 17% ipercalcemia 11%

Diuretic effect of furosemide in patients with nephrotric syndrome: is it potentiated by intravenous albumin? BMJ 95 12 b LM prospettico Alb da sola poco Alb+furosemide = furosemide

Does albumin an furosemide therapy effects plasma volume in nephrotic children? Pediatric Neprology 2001 14b, prospettico Grave edema in SNLM volemia

Combined furosemide and human albumin treatment for diuretic-resistant edema Ann Pharmacother 2003 Review Medline 1966-2002 Risultati contrastanti Conclusioni: indicato in pazienti selezionati -con edema recalcitrante o ascite -con ipoalbuminemia grave

Pro e contro In casi selezionati se ne avverte la necessità: Efficace, anche se per poco In infusione lenta seguita da furosemide ben tollerato Costosa Collaterali potenziali: trasmissione infezioni -edemi importanti: anasarca, ascite, versamento pleurico, edema scrotale grave -edemi ingravescenti -fissurazioni cutanee, con rischio infezione

FUROSEMIDE DA SOLA Rischio ipovolemia e shock (che puo’ essere anche presentazione d’inizio SN) Ma… Dimostrata anche SN con ipervolemia : Diversa istologia? Ritenzione primaria Na …riguarderebbe di più gli adulti

ANTIALDOSTERONICI Non indicati: L’iperladosteronismo è una risposta utile all’ipovolemia Inefficaci

Adulti e bambini Bambini N=1066 Adulti N=428 Lesioni minime 66% 21% Glomerulosclerosi focale 8% Proliferativa mesangiale diffusa 3% 2% Membranosa 4% 32% Membranoproliferativa 9% 5% Proliferativa endocapillare 6% 30% varie

Glomerulosclerosi focale Membranoproliferative Distribuzione geografica ISKDC (1978) n=521 Indiani N=56 Africani N=74 Lesioni minime 76.4% 75% 13.5% Glomerulosclerosi focale 8.6% 1.8% 5.4% Membranoproliferative 7.5% 3.6% 8.1% Proliferative 4.6% 10.6% 27% Membranose 1.5% 36.5% Varie 1.4% 9.5%

Possibili modificazioni in quadri istologici (biopsia iterativa): Proliferativa mesangiale diffusa Lesioni minime Lesioni minime con GSF Proliferativa mesangiale diffusa + GSF

Corticoresistenti iniziali Andamento clinico e risposta agli steroidi dei bambini con SN a “lesioni minime” 100% Corticosensibili 93% Corticoresistenti iniziali 7% Non recidive 36% Infreq Recidive 18% Freq Recidive 39% Cortico Sensibili 5% Cortico Resistenti 2% Non risposta successiva 5%

Corticoresistenza Classificazione Istologica pazienti Cortico- resistenti % Cortico- Lesioni minime 363 25 6.9% Glomerulosclerosi focale 37 26 70.3% Ipercellularita’ mesangiale diffusa 9 4 44.4% Membranoproliferativa 29 27 93.1% Sul totale: 16% corticoresistenti

? FATTORI DI PROGRESSIONE PROTEINURIA ED IPERTENSIONE SONO I FATTORI PIU’ IMPORTANTI, PRESENTI IN ASSOCIAZIONE NELLA GRAN PARTE DELLE NEFROPATIE CRONICHE GLOMERULARI. Ma la proteinuria… DERIVA dalla malattia evolutiva oppure CAUSA l’evolutività ?

DATI SPERIMENTALI: Glomerulosclerosi focale in ratti di ceppo “FH” Sono ratti che sviluppano spontaneamente prima un quadro di proteinuria elevata (10a settimana) e solo in seguito (35a settimana) ipertensione arteriosa. L’iperfiltrazione e L’AUMENTO DELLA PRESSIONE INTRAGLOMERULARE SONO IL MOVENTE DELLA PROTEINURIA E DELL’ESPANSIONE DEL MESANGIO CON GLOMERULOSCLEROSI.

i RATTI “fh” TRATTATI CON ACE-INIBITORI SVILUPPAVANO MINORE PROTEINURIA E RIDUZIONE DELLA GLOMERULOSCLEROSI L’EFFETTO ANTIPROTEINURICO E DI LIMITAZIONE DELLA SCLEROSI NON SI VERIFICAVA SE TRATTATI CON ANTIIPERTENSIVI DIFFERENTI DAGLI ACE-INIBITORI

ACE inibitori

Effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors on the progression of nondiabetic renal disease: a meta-analysis of randomized trials. Angiotensin-Converting-Enzyme Inhibition and Progressive Renal Disease Study Group. Ann Intern Med 1997 Sep 1;127(5):337-45 Metanalisi RCT con 1 anno follow up Esclusi il diabete ed i trapianti renali Inclusi 10 studi, 1594 pazienti Gruppo in terapia con ACE inibitori (806p) Controlli (788p) IRC terminale 52 (6.4%) 72 (9.1%) Decessi 17 (2.1%) 12 (1.5%) RR 0.70 (95% CI, 0.51 to 0.97) per IRC terminale RR 1.24 (CI, 0.55 to 2.83) per morte Sulla pressione: valori di PA media sistolica –4,9 mmHg inferiori ai controlli diastolica-1,3 mmHg inferiori ai controlli CONCLUSIONI: Gli ACE inibitori sono efficaci nel ridurre la progressione dell’IRC e non aumentano la mortalità Non è determinabile se l’effetto è dovuto all’efficacia antiipertensiva o ad un altro effetto degli ACE inibitori.

Angiotensin-converting enzyme inhibitors and progression of nondiabetic renal disease. A meta-analysis of patient-level data. Ann Intern Med 2001 Jul 17;135(2):73-87 Metanalisi RCT Escluso il diabete ed i trapianti Inclusi 11 studi, 1860 pazienti Durata media di follow up 2,2 aa Valori di PA inferiori: sistolica (-4.5 mm Hg [95% CI, 3.0 vs -6.1 mm Hg]) diastolica (-2.3 mm Hg [CI, 1.4 e -3.2 mm Hg] Proteinuria inferiore: (-0.46 g/d [CI, 0.33 vs -0.59 g/d]) Dopo aggiustamento per caratteristiche di partenza, valori di PA e proteinuria: RR per IRC terminale 0.69 (CI, 0.51 to 0.94) RR per tempo di raddoppio della creatininemia 0.70 (CI, 0.55 to 0.88) Pazienti con maggior proteinuria beneficiano di più (P = 0.03 vs P = 0.001) CONCLUSIONI: Gli ACE inibitori sono efficaci nel ridurre la progressione dell’IRC La loro efficacia è mediata da effetti anche diversi ed in aggiunta a quello ipetensivo e anti proteinurico Sono indicati nel trattamento dei pazienti con IRC non diabetica e proteinuria, ed eventualmente anche in pazienti senza proteinuria

Effect of ACE inhibitors in diabetic and nondiabetic chronic renal disease: a systematic overview of randomized placebo-controlled trials Am J Kidney Dis 2000 Apr;35(4):695-707 Metanalisi RCT, almeno 1 anno follow up, escluso il diabete 9 studi: RR per albuminuria 0.35 (95% confidence interval [CI], 0.24 to 0.53) 7 studi (30% diabetes, 70% nondiabetes): RR per tempo di raddoppio della creatinina o sviluppo IR terminale 0.60 (95% CI, 0.49 to 0.73) Conclusioni: gli ACE inibitori rallentano il tempo di progressione dell’IRC

Ace inibitori + Sartani COOPERATE Study, Lancet Jan 2003 *Endpoints: IR terminale+tempo raddoppio creatinina

Il caso di Luca S Esordio a 11 mesi deltacortene Ig ev a dose “ 2 g/Kg minimal change disease “con prominenza mesangiale” Ciclofosfamide tre boli di metilprednisolone (30 mg/Kg) ev Ciclosporina +Cibacen 2.5 mg/die nuova infusione di Ig ev(1 g/Kg) Tacrolimus (1 mg/die) Aumenta ACE-inibitore fino alla dose di 7,5 mg x 2/die Novembre 2002: associamo al captopril il losartan, antagonista recettoriale dell’angiotensina (Losaprex 12.5 mg/die)

La proteinuria cala gradualmente Prot/creat = 14.9 11.6 8.7 4 3.06 0.69 Le IgG si mantengono stabili su valori di circa 550 mg/dl protidemia sui 6 g/dl P.A. sempre nella norma

Altre novità sulla patogenesi?

Tumor necrosis factor alfa production from mononuclear cells in nephrotic syndrome Ped Nephrology April 2003 54b ITF (ELISA) in monociti sierici Predittivo per la risposta allo steroide Al cut off di 50pg/ml valore predittivo negativo 93,2%

Pathogenesis of proteinuria Pediatr Nephrology, May2003

Diabetic nephropathy in children and adolescents: a critical review with particular reference to angiotensin-converting enzyme inhibitors. Acta Paediatr Suppl 1998 La microalbuminuria è l’indice più precoce di nefropatia diabetica Quando si rileva in un bambino o adolescente una microalbuminuria, e se non recede dopo 6-12 mesi di controllo metabolico, si dovrebbe iniziare terapia con ACE inibitore, anche es il bambino è normoteso.