Quando e quanto servono le indagini allergologiche nella dermatite atopica. Carlo Caffarelli Unità di Allergologia e Immunologia Clinica, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Clinica Pediatrica, Parma carlo.caffarelli@unipr.it

Pathogenesis of AE: gene-environment interaction Skin inflammation Disturbed skin barrier Mutations of structural proteins (FLG) Reduced/disturbed lipids (ceramids) High protease activity (loss of inhibitors) Decrease of antimicrobial peptides (Leung DYM J Allergy Clin Immunol 2014;134:769-79)

Fattori messi in relazione con induzione o complicazione dell’eczema atopico Akdis CA et al Practall position paper EAACI/AAACI Allergy 2006

Prick test nell’eczema atopico Accertare gli alimenti che scatenano l’allergia alimentare IgE-mediata associata alla EA Accertare gli alimenti che scatenano le riacutizzazioni della EA Identificare i bambini a rischio per le reazioni cliniche agli alimenti e per le malattie respiratorie allergiche Diagnosticare la EA Rilevare una sensibilizzazione per inalanti

Eczema atopico e reazioni immediate da allergia alimentare Il 40%-90% dei bambini con EA ha SPT positivi per alimenti. Vi è spesso comorbilità dell’ EA con reazioni IgE mediate verso gli alimenti. Il 30-60% dei bambini con EA e IgE positive per alimenti ha reazioni immediate al challenge alimentare, questo è più frequente nei casi di DA di grado moderato-severo e di esordio precoce. (Breuer K, Clin Exp Allergy 2004, Hill DJ,. Ped All Imm 2004, Eigenmann PA, Pediatrics 1998,Johnke H Pediatr Allergy Immunol 2006 Lever R, Pediatr Allergy Immunol 1998,Rancé F. Ann Derm Ven 2005, Hill DJ, Clin Exp All 2008) Il 50% dei bambini con anafilassi da alimenti ha EA. (Novembre, Cianferoni, Bernardini,Mugnaini, Caffarelli, Cavagni,Giovane,Vierucci Pediatrics ’98) Circa l’8% dei bambini con EA ha avuto anafilassi al cibo. (Eigenmann, PAI 2000) Organo Sintomo Tempo d’insorgenza Cute Orticaria Eritema 0-120’ Veloce Apparato gastroenterico Ipersensibilità gastro- intestinale immediata (nausea, vomito, dolore, diarrea) Entro 120’ S. Orale allergica Rapida Vie aeree Rinite-congiuntivite Broncospasmo acuto Edema laringeo < 60’-120’ Sistemica Anafilassi/Anafilassi da sforzo cibo-dipendente Immediato

Alimenti e riacutizzazioni dell’ eczema atopico Al challenge alimentare può comparire: Rapidamente un rash pruriginoso, isolato o come parte di una reazione sistemica (Breuer K, Clin Exp All 2004). Dopo 6-48 ore eczema (Bergmann MM, JACI in Pr 2013) che può essere preceduto da una reazione acuta (IgE-dipendente) nel 45% dei soggetti (Breuer K, Clin Exp All 2004) , mentre è isolato nel 12%-19% dei casi suggerendo un meccanismo di tipo non IgE-mediato (Niggemann B, CEA 1999) . Dieta di eliminazione Una dieta priva di latte e uovo diede benefici in bambini con prick negativi (Atherton DJ Lancet 1979) Una revisione sistematica indica che ci sono benefici da una dieta senza uovo in soggetti sensibili all’uovo, mentre c’è poca evidenza che sia utile l’uso di diete di esclusione nell’EA (Bath-Hextall Allergy 2009).

Rischi della dieta ristretta nell’ eczema atopico A 47 bambini con EA era tolto il latte vaccino . A distanza di 16 m-9 anni furono sottoposti a challenge con il latte. No pazienti Tutti i bambini con challenge + avevano IgE per il latte 4 degli 11 bambini con challenge + avevano assunto latte senza reazioni immediate prima della dieta In rari casi la dieta potrebbe favorire la perdita della tolleranza Fintermann AE et al. Allergy 2006

Dieta e malnutrizione Rachitismo. Compare se si sostituisce il latte con bevande a basso contenuto di calcio (latte di soia (1) o riso (2) non adattati), specie se la dieta è priva di alimenti ricchi di Vit D (pesce, uovo) (3). Fratture. Una dieta priva di latte si associa con un aumento del numero delle fratture tra 2 e 20 aa (4). Kwashiorkor. 12 casi raccolti in U.S.in bambini < 22 mesi dovuti a dieta carente di proteine ( a base di latte di capra, bevande, vegetariana ,acqua di riso, lenticchie e piantaggine) seguita in 5 casi per per vomito, diarrea, stipsi, dermatite atopica, coliche, attribuiti ad allergia alimentare (5). 1) Imataka et al. J Ped Child Health ’04,40,154. 2) Pearson et al. Nutr Cl Prac 2010,25,394. 3) Fox et al. Ped All Imm 2004,15,566. 4) Konstantynowicz et al. J Ost Int 2007;18;1601 5) Liu et al. Arch Dermatol. 2001;137:630.

I soggetti con EA moderato-grave dovrebbero seguire una dieta priva di alimenti che inducono reazioni precoci o tardive al challenge. (Linee Guida Europee (European Dermatology Forum (EDF), European Academy of Dermatology and Venereology (EADV), European Task Force on Atopic Dermatitis (ETFAD), European Federation of Allergy (EFA), the European Society of Pediatric Dermatology (ESPD), Global Allergy and Asthma European Network (GA2LEN) JEADV 2012, 26, 1045–1060) Per individuarli va seguita una breve dieta di eliminazione (2-3 settimane) basata sull’esito di prick (IgE) per alimenti, sulla conoscenza dei cibi più spesso allergizzanti per quella popolazione e sulle indicazioni anamnestiche seguita dalla reintroduzione del cibo seguita dal test di provocazione per l’alimento

Individuare i pazienti a rischio di allergia Reazioni alla 1° assunzione dell’alimento I bambini con allergia alimentare o eczema che non hanno mai assunto uovo con prick test positivi per uovo reagiscono alla 1a assunzione rispettivamente nel 42% e 67% dei casi.(Caffarelli JACI ‘95, Monti CEA ’02) Il 49% dei bambini < 5 aa con prick test/IgE positive per arachide che non avevano mai assunto prima hanno reazioni immediate al test di provocazione (Kagan R et al Ann All Asthma Imm 2003, Johannsen H et al Cl Exp All 2011) Se i prick test sono positivi la 1a assunzione andrebbe fatta sotto controllo medico.

Esposizione precoce alle proteine dell’uovo e allergia alimentare Studio RCDC. Dai 4 agli 8 mesi di vita, bambini con eczema atopico ricevettero 1 cucchiaino di bianco d’uovo pastorizzato al dì (n:49) o come controllo, farina di riso (n:37). A 8 mesi fu introdotto l’uovo cotto,a 12 mesi fecero il challenge con uovo pastorizzato. A 12 mesi, tra i bambini che assumevano l’uovo pastorizzato e quelli del gruppo di controllo non c’era differenza significativa per l’ allergia all’uovo, definita come reazione all’assunzione di uovo associata a sensibilizzazione all’uovo, né per la positività dei prick test per uovo. RR,0.65;95%CI,0.38-1.11; p 0.11 A 4 mesi, il 36% dei bambini aveva IgE positive per uovo. Il 15(30%) bambini ebbero reazioni con il bianco uovo pastorizzato, tra essi 10 (20%) alla 1a assunzione, e 3 (8%) con il riso. Palmer DJ et al. J Allergy Clin Immunol 2013

Du Toit G, Roberts G, Lack G Du Toit G, Roberts G, Lack G. Randomized Trial of Peanut Consumption in Infants at Risk for Peanut Allergy. N Engl J Med 2015 Studio randomizzato controllato in aperto in bambini di 4-11 mesi con grave eczema e/o prick positivi per uovo. All’inizio era eseguito il prick test per l’arachide. Erano esclusi dallo studio 76 soggetti perché lo SPT era > 4 mm. I restanti 640 bambini erano divisi in 2 gruppi: soggetti con prick all’arachide positivo (1-4 mm) o con prick negativo. Entrambi i gruppi erano randomizzati ad assumere almeno 6 g di proteine d’arachide a settimana in 3 o più pasti fino ai 5 anni o a seguire una dieta priva di arachide. I bambini randomizzati ad assumere arachidi erano subito sottoposti a challenge orale per arachide e se positivo uscivano dal protocollo.

Du Toit G, Roberts G,Lack G Du Toit G, Roberts G,Lack G. Randomized Trial of Peanut Consumption in Infants at Risk for Peanut Allergy. N Engl J Med 2015 Outcome primario: allergia all’arachide a 5 anni accertata con challenge orale. Questo fu possibile valutarlo in 617 bambini con il challenge e in 11 in base a anamnesi e prick

Individuare i pazienti a rischio di allergia Reazioni alla 1° assunzione dell’alimento Any infant between 4 months and 8 months of age believed to be at risk for peanut allergy i.e serious eczema or egg allergy should undergo skin-prick testing for peanut. If the test results are positive but show mild sensitivity (i.e.,the wheal measures 4 mm or less), the child should undergo a food challenge to peanut observed by a physician who has experience performing a food challenge. Children who are nonreactive should then be started on the peanut containing diet. (Gruchalla RS N Engl J Med 2015)

Prick test e diagnosi di eczema atopico La reattività IgE è tra i criteri diagnostici minori di Hanifin e Rajka per EA, ma non c’è evidenza che la positività dei prick test sia utile per la diagnosi. La sensibilizzazione ad allergeni alimentari può precedere o seguire l'insorgenza di EA. Il numero di positività riscontrate ai prick test non si correla con la gravità della EA. Studi longitudinali hanno dimostrato un’ associazione tra sensibilizzazione persistente e severità della EA. Flohr C, J Allergy Clin Immunol 2004;113:150–8. Patrizi A, Pediatr Dermatol 2000;17:261–5. Eller E, Pediatr Allergy Immunol 2009;21:307–314

Aeroallergeni e eczema atopico Il test di esposizione ha mostrato che gli acari della polvere sono coinvolti nello scatenamento dell’EA (Tupker RA et al. JACI 1996). L’ efficacia delle misure antipolvere è controversa (Tan Lancet 1996, Ricci Br J Derm 2000, Gutgesell Br J Derm 2001, Oosting JACI 2002). L’utilità nella popolazione generale rimane sconosciuta. Trial a lungo termine sono necessari (Nankervis H, Cochrane 2015).

Di Rienzo V, Cadario G, Grieco T, Galluccio AG, Caffarelli C, Liotta G, Pecora S, Burastero SE. Sublingual immunotherapy in mite-sensitized children with atopic dermatitis: a randomized, open, parallel-group study. Ann Allergy Asthma Immunol 2014;113:671-673. Multicenter, open-label, randomized, controlled, study for 72 weeks in children with atopic dermatitis , mean age 11 years, not controlled by standard topical treatment. Thirty children received SLIT to mites, 27 controls. The comparison between groups of changes from baseline revealed statistically significant differences in favor of the SLIT group at week 48 (P < .02) and at week 72 (P <.02), No significant difference was observed at week 4 and week 24. Treatment was well tolerated.

Reazioni immediate Orticaria Angioedema Anafilassi Allergia a inalanti Allergia a alimenti Reazioni tardive Eczema atopico Dermatite da contatto Skin prick test Patch test

Patch test in bambini con eczema atopico Study (year) Study population Food Food/ Chamber APT Results Egg Cow’s milk Breuer et al. 2004 64 children aged 1-10 years (APT performed in 41 childen) milk egg -Fresh cow’s milk and hen’s egg powder -12 mm PPV:30 (Results of late eczematous reactions (n=22))  PPV:32 (Results of late eczematous reactions(n=22))   Mehl et al. 2006 437 children aged 3 months to 14 years -Fresh food Sensitivity:41% Specificity:95% PPV:86% NPV:85% Specificity:87% NPV:43% Devillers et al. 2009 135 children aged 0 to 3 -Fresh for cow’s milk, boiled for egg Odd’s ratio:9.61 (0.99-99.52) Odd’s ratio:1.05 (0.02-11.60) Chung et al. 2010 101 children <6 years -Fresh milk and boiled for egg -8 mm Sensitivity:50% Specificity:91% PPV:57% NPV:89% Sensitivity:67% Specificity:92% PPV:50% NPV:86% Yang et al. 2014 150 children <2 years -Cow’s milk powder and fresh egg -12-mm Sensitivity:53% PPV:89% Sensitivity:35% Specificity:88% PPV:77%

Patch test in bambini con eczema atopico Study (year) Study population Food Food/ Chamber APT Results Egg Cow’s milk Breuer et al. 2004 64 children aged 1-10 years (APT performed in 41 childen) milk egg -Fresh cow’s milk and hen’s egg powder -12 mm PPV:30 (Results of late eczematous reactions (n=22))  PPV:32 (Results of late eczematous reactions(n=22))   Mehl et al. 2006 437 children aged 3 months to 14 years -Fresh food Sensitivity:41% Specificity:95% PPV:86% NPV:85% Specificity:87% NPV:43% Devillers et al. 2009 135 children aged 0 to 3 -Fresh for cow’s milk, boiled for egg Odd’s ratio:9.61 (0.99-99.52) Odd’s ratio:1.05 (0.02-11.60) Chung et al. 2010 101 children <6 years -Fresh milk and boiled for egg -8 mm Sensitivity:50% Specificity:91% PPV:57% NPV:89% Sensitivity:67% Specificity:92% PPV:50% NPV:86% Yang et al. 2014 150 children <2 years -Cow’s milk powder and fresh egg -12-mm Sensitivity:53% PPV:89% Sensitivity:35% Specificity:88% PPV:77%

Patch test e SPT per latte e uovo -243 bambini, 151 (62%) maschi e 92 (38%) femmine, età 12 mesi- 16 anni, media 51.6 mesi. -138 testati per uovo, 105 per latte. -Patch Finn chambers diametro di 8 mm ; Reagente: estratti commerciali al 10% -Lettura a 20’,48 ore e 72 ore se la risposta non era chiara. Patch test e SPT per latte

Patch test e SPT per latte *Extracts: whole cow’s milk , alpha-lactalbumin, beta-lactoglobulin, casein, egg yolk, egg white. ** Extracts:: whole cow’s milk, casein, egg

Metodi per Atopy Patch Test •Sede Il dorso è più sensibile del braccio •Finn chambers -Diametro: 8 mm - 12 mm -Quelli da12 mm sono migliori rispetto ai 6 mm (Niggemann et al.JACI 2002) •Concentrazione dell’allergene. Cibo Fresco, estratto del commercio •Tempo di lettura

Lettura Patch Test per Alimenti La lettura a 48 ore è più sensibile che a 24 ore (Rance´ F. Pediatr Allergy Immunol 2004: 15: 93–96) Non vi sono significative differenze tra la lettura a 48 ore e 72 ore (Heine RG, Pediatr Allergy Immunol 2006: 17: 213–217) Ma talvolta 20 minuti sono sufficienti !!!!!

In questo momento…….. Quanti consigliano una dieta di eliminazione protratta per alimenti senza la certezza che hanno provocato reazioni durante il challenge alimentare ? Quanti effettuano gli SPT nell’eczema per stimare il rischio di reazioni immediate al cibo in pazienti che non lo hanno ancora assunto? Quanti si servirebbero dei patch test per alimenti per escludere alimenti dalla dieta ?

Grazie dell’ascolto …