NON E’ PERTANO DA INTENDERSI COME SOSTITUTIVO DEL LIBRO DI TESTO AVVERTENZA Il presente materiale didattico viene fornito allo scopo di facilitare la comprensione degli argomenti trattati e costituire il raccordo tra lezioni e studio individuale NON E’ PERTANO DA INTENDERSI COME SOSTITUTIVO DEL LIBRO DI TESTO Inoltre, nonostante la massima scrupolosità nella preparazione, è pur sempre possibile che siano presenti inaccuratezze e imprecisioni. E’ quindi necessario il costante controllo con i testi di riferimento Si invita a non diffondere, fotocopiare o utilizzare tale materiale per scopi diversi dalla preparazione individuale dell’esame Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

INIBIZIONE DELLA SINTESI DELLA PARETE BATTERICA CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI ANTIINFETTIVI Secondo il MECCANISMO D’AZIONE INIBIZIONE DELLA SINTESI DELLA PARETE BATTERICA INIBIZIONE DELLA FUNZIONE DELLA MEMBRANA CELLULARE INIBIZIONE DELLA SINTESI PROTEICA INIBIZIONE DELLA SINTESI DI DNA / RNA INIBIZIONE DEL METABOLISMO

Inibitori della sintesi proteica La maggior parte di questi antibiotici interagisce con i ribosomi batterici, diversi dai ribosomi eucariotici, ed hanno azione specifica contro i batteri. Ribosomi Coefficiente di sedimentazione Subunità n° proteine specie di RNA batterici 70S 30S + 50S ~ 50 23, 16, 5 S eucariotici 80S 40S + 60S ~ 80 28, 18, 5.8, 5S

Inibitori della sintesi proteica Cloramfenicolo: si lega alla subunità 50S e inibisce la formazione del legame peptidico catena polipeptidica in accrescimento Subunità 50S Eritromicina: si lega alla subunità 50S e previene la traslocazione sul ribosoma tRNA mRNA Tetracicline: interfe-riscono con l'attacco del tRNA al complesso: mRNA-ribosoma. Subunità 30S Streptomicina: modifica la struttura della subunità 30S e causa delle distorsioni nella catena del messaggero che non può essere letto correttamente direzione dello scorrimento del mRNA sul ribosoma

INIBIZIONE DELLA SINTESI PROTEICA

AMINOGLICOSIDI Streptomicina Kanamicina Amikacina Neomicina Gentamicina Tobramicina Netilmicina

Aminoglicosidi Gli aminoglicosidi consistono di due o più aminozuccheri uniti da un legame glicosidico a un nucleo esoso che generalmente è in posizione centrale. Sono antibiotici ad ampio spettro attivi nei confronti di batteri sia Gram-positivi che Gram-negativi. Sono generalmente molto polari e non passano facilmente gli involucri esterni dei batteri. Però sinergizzano con i -lattamici e quando la parete è danneggiata viene facilitato l’assorbimento dell’aminoglicoside.

Struttura e caratteristiche chimiche Sono delle basi deboli solubili in acqua. Sono policationi a pH corporeo e passano in quantità ridotte la membrana cellulare. Provengono da: Micromonospora actinomyctes Gentamicina (gentamicin and netilmicin) Streptomyces griseus Streptomicina (streptomicina e diidrostreptomicina) Kanamicina (kanamycina, amikacina, e tobramicina) Neomicina (neomicina) Apramicina (farmaco veterinario)

Meccanismo di azione Gli aminoglicosidi inibiscono la sintesi proteica legandosi alla porzione 16S rRNA del ribosoma batterico interferendo con il legame della FORMIL-METHIONYL-tRNA nelle subunità 30S. Questo impedisce l’inizio della sintesi proteica portando a morte le cellule batteriche.

Ipotesi sull’azione battericida degli aminoglicosidi The Davis model explains the bactericidal activity of aminoglycosides. The Davis model of aminoglycoside action proposes that low concentrations of aminoglycosides induce protein misreading an d that the misread (abnormal) proteins allow higfher concentrations of aminoglycosides to enter the cell and halt protein synthesis. A. Initially, AG are present at low concentration inside the bacterial cell, despite therapeutic (high) extracellular concentration of drug, because the drug molecules have poor uptake across the bacterial membranes. B. Low intracellular concentrations of AG bind to bacterial ribosomes and cause incorporation of incorrect aminoacids (misreading) into nascent polypeptides. C. The abnormal proteins insert into the bacterial membranes, forming pores and causing membrane damage. D. The damaged membranes allow additional AG molecules to flood into the cell, causing complete inhibition of ribosome activity. The effect is irreversible, perhaps because of trapping of drug inside the cell (“caging”). The membrane damage cannot be repaired because new proteins cannot be synthesized, and cell death ensues.

AMINOGLICOSIDI – Meccanismo d’azione

AMINOGLICOSIDI – Spettro antibatterico Poiché la loro penetrazione dipende da un trasporto attivo ossigeno-dipendente, gli aminoglicosidi hanno un’azione minima sui microrganismi anaerobi

AMINOGLICOSIDI – Farmacocinetica

AMINOGLICOSIDI – Indicazioni terapeutiche

AMINOGLICOSIDI – Indicazioni terapeutiche

AMINOGLICOSIDI – Tossicità

AMINOGLICOSIDI – Tossicità

AMINOGLICOSIDI – Ototossicità Fig. 1. Proposed mechanism of aminoglycoside (AG) toxicity at the level of the hair cell in the cochlea and utricle of the inner ear. After the AG enters the hair cell through mechano-electrical transducer channels, it forms a complex with a transition metal, in this case iron (Fe). These redox active complexes generate ROS/RNS including the superoxide anion radical, hydrogen peroxide, hydroxyl radical, peroxynitrite anion, etc. These reactants activate JNK (c-Jun N-terminal kinase) which then translocate (straus locates) to the nucleus to activate genes in the cell death pathway; these products are then transferred to the mitochondria (mito) where they promote the release of cytochrome c (Cyt c). In the cytosol, Cyt c triggers the activation of a series of caspases followed by apoptosis (programmed cell death) via what is referred to as caspase-dependent cell death. In addition to this caspase-dependent apoptotic pathway, AG may also kill cells via caspase-independent mechanisms

Fattori di rischio per la Tossicità AMINOGLICOSIDI

Meccanismi di resistenza Produzione di enzimi che inattivano gli aminoglicosidi per adenililazione, acetilazione e fosforilazione Incapacità ad entrare nella cellula batterica Target proteico alterato

Resistenza batterica agli aminoglicosidi

For Waksman the discovery of streptomycin in 1944 and its effect on the tubercle bacillus accomplished with the collaboration of A. Schatz and confirmation by E. Bugie was a rich and satisfying fulfillment of many of his personal and altruistic aims. Ever practical, he established effective and congenial relations with Merck and Company, which developed liquid culture methods for production of bulk quantities of the microbial products during World War II. Patenting and licensing the promising ones, notably streptomycin, provided funds, 80 percent of which was assigned to Rutgers University to support research and eventually an associated Institute of Microbiology. He also soon arranged to have animal tests and clinical trials carried out at the Mayo Clinic to expedite the possible use in treating tuberculosis. Of the 20 percent of license funds accruing in his own name, one-half was later consigned to a foundation for research support.

The first clinical trial with a randomized intake in the history of medicine was started in 1946 by the British Medical Research Council. Because only a limited amount of SM was available in the United Kingdom, patients with advanced pulmonary disease could ethically be randomized to treatment with bed rest alone or bed rest plus 2 g SM daily. The results (Table 1) showed a substantial immediate advantage to the SM arm, but most patients developed Sm/resistant strains, and the results of a 5-year follow-up indicated that they had little eventual benefit compared with the control arm.

Neurotossicità VIII n.c. Reazioni allergiche Blocco neuromuscolare STREPTOMICINA TOSSICITA’   Neurotossicità VIII n.c. Reazioni allergiche Blocco neuromuscolare Intolleranza locale (meningite chimica)

AMFENICOLI Cloramfenicolo Tiamfenicolo

Cloramfenicolo Il cloramfenicolo è un antibiotico a largo spettro d’azione che è usato largamente in applicazioni topiche in oftalmologia e dermatologia.

Cloramfenicolo - Spettro antibatterico

Cloramfenicolo - Farmacocinetica

Cloramfenicolo - INDICAZIONI

Cloramfenicolo - Tossicità

TETRACICLINE Clortetraciclina Ossitetraciclina Tetraciclina Demeclociclina Metaciclina Doxiciclina Minociclina

TETRACICLINE

DOXICICLINA – Spettro antibatterico

DOXICICLINA – Farmacocinetica

DOXICICLINA – Indicazioni

DOXICICLINA – Tossicità

MACROLIDI   Famiglia di antibiotici, estrattivi e semisintetici, caratterizzati da Anello lattone a 14 - 16 elementi, a cui sono legati degli aminozuccheri e zuccheri. Meccanismo d’azione Esplicano la loro azione a pH alcalino Inibizione della sintesi proteica per legame delle sostanze a livello ribosomiale 50S, ed inibizione della traslocazione e peptidiltranferasi

MACROLIDI Eritromicina Oleandomicina Roxitromicina Claritromicina Fluritromicina A 14 atomi di carbonio A 15 atomi di carbonio Azitromicina Spiramicina Iosamicina Miocamicina Rokitamicina A 16 atomi di carbonio

MACROLIDI

Eritromicina INDICAZIONI Instabile a pH gastrico. Formulata come estolato. Metabolizzata ed eliminata per via biliare INDICAZIONI   Infezioni streptococciche - Infezioni stafilococciche - Profilassi malattia reumatica (IIa scelta) - Infezioni da Mycoplasma P. - Polmonite da Legionella P - Difterite - Pertosse - Tetano - Sifilide - Acne - Amebiasi TOSSICITA’ Disturbi gastrointestinali Epigastralgie, Nausea, Vomito Epatotossicità Aumento transaminasi, ittero, febbre, leucocitosi (Estolato) Reazioni allergiche - Interferenze farmacologiche (Inibitore enzimatico)

A 14 atomi di carbonio

Claritromicina (Clacid) Stabile in ambiente gastrico. L'attività della Claritromicina è potenziata in vivo dalla sua favorevole distribuzione (alta concentrazione nei tessuti e organi e penetrazione intracellulare), che le conferisce un vantaggio nel trattamento di microorganismi che proliferano nelle cellule come Legionella, Clamydia e Toxoplasma. La sua biotrasformazione epatica avviene attraverso meccanismi enzimatici che possono andare incontro a saturazione. Dosi elevate aumentano l’emivita FARMACO DI PRIMA SCELTA NELLA ERADICAZIONE DI H.Pylori RESISTENZA Modificazioni ribosomiali riducenti l’affinità di legame

A 15 atomi di carbonio

Azitromicina (Zitromax) L’azitromicina è un macrolide con attività di poco inferiore rispetto all’eritromicina sui batteri Gram positivi, ma ha un’efficacia maggiore su alcuni Gram negativi compreso H. influenzae. A somiglianza della claritromicina, è stabile in ambiente gastrico. Le concentrazioni plasmatiche sono molto basse, ma quelle tessutali sono molto più alte. Ha una lunga emivita tessutale (70 ore) ed è consigliata la monosomministrazione giornaliera

Iosamicina Miocamicina Rokitamicina A 16 atomi di carbonio Spiramicina Antibiotico naturale. Biodisponibilità 30% dopo somministrazione orale. Eliminata nel latte, nel sudore e nella saliva. Scarsa penetrazione BFP. IMPIEGO ELETTIVO NELLA TOXOPLASMOSI IN GRAVIDANZA Iosamicina Miocamicina Rokitamicina Stesse indicazioni della eritromicina

KETOLIDI Telitromicina Meccanismo correlato a quello dei macrolidi. Legano anche i ribosomi mutati (cocchi resistenti) Telitromicina INDICAZIONI La telitromicina possiede una spiccata attività nei confronti dei patogeni respiratori, in particolare, lo streptococco pneumoniae e lo streptococco pyogenes. Usata nel trattamento di infezioni dell’apparato respiratorio quali polmoniti di comunità, esacerbazione delle bronchiti croniche, sinusiti acute, tonsilliti e faringiti. EFFETTI INDESIDERATI E CONTROINDICAZIONI Diarrea, nausea, vomito, flatulenza, dolore addominale, alterazioni del gusto, vertigini e cefalea, stomatite, vampate, palpitazioni, sonnolenza, insonnia, nervosismo, rash, orticaria, prurito, offuscamento della vista ed eosinofilia. Raramente sono stati osservati ittero colestatico, parestesie, aritmie, ipotensione, colite da antibiotico. Controindicata durante l’allattamento, in soggetti con QT lungo e in concomitante terapia anti-aritmica.

(Lincocin, Cillimicina) LINCOSAMIDI Inibizione della sintesi proteica per legame alla subunità 50S del ribosoma batterico LINCOMICINA (Lincocin, Cillimicina) Streptomyces linconensis

STREPTOGRAMINE

STREPTOGRAMINE

QUINUPRISTIN - DALFOPRISTIN (Synercid) (RP 59500)

QUINUPRISTIN - DALFOPRISTIN (Synercid) (RP 59500)