Dipartimento di Pediatria Università degli studi di Napoli “Federico II” Protocollo diagnostico-terapeutico delle pancreatiti croniche/ricorrenti TUTOR Dott.ssa R. Auricchio AIF Dott. M. Maglione

Epidemiologia - Incidenza 3.6 – 13.2 casi / 100’000 bambini Keim et al, JOP 2003; Rebours et al, Gut 2009 - Incidenza “all age groups” 26 casi / 100’000 abitanti Levy et al, Gastroenterol Clin Biol 2006 <<The epidemiology and the natural history of pediatric acute recurrent and chronic pancreatitis are not well understood, and there are no evidence-based diagnostic, prognostic, and treatment guidelines for these disorders.>> Frequente utilizzo di linee-guida derivate dall’adulto, nonostante importanti differenze nell’eziologia (es. alcool, fumo) Morinville et al, JPGN 2012

Qualche definizione… P. Acuta P. Acuta Ricorrente Almeno 2 criteri su 3: Dolore addominale suggestivo (esordio acuto, epigastrico) Amilasemia / lipasemia > 3 volte valore superiore della norma Imaging caratteristico / compatibile (US, TC con mdc, RM) P. Acuta 1° episodio < 19 anni Almeno 2 episodi distinti di P. acuta in associazione con: Completa risoluzione del dolore (> 30 gg pain-free tra episodi) oppure Normalizzazione enzimi pancreatici prima del successivo episodio, con completa risoluzione del dolore, indipendentemente da un preciso intervallo temporale Pediatric onset P. Acuta Ricorrente Morinville et al, JPGN 2012

IPOTESI PATOGENETICHE: Pancreatite cronica Almeno 1 criterio su 3: Dolore addominale suggestivo ed evidenza di danno pancreatico cronico all’imaging IPOTESI PATOGENETICHE: Necrosis- fibrosis: “repeated episodes of acute inflammation → chronic pancreatitis” “SAPE”: “sentinel acute pancreatitis event which acts as an a priori step toward the development of CP” Evidenza di insufficienza pancreatica esocrina ed evidenza di danno pancreatico cronico all’imaging US / TC con mdc / RM Alterazioni duttali (contorno irregolare del Wirsung o delle sue radici, stenosi, dilatazioni, calcoli) Alterazioni parenchimali (ingrandimento focale/generalizzato, contorno irregolare), cavitazioni , calcificazioni, struttura disomogenea Elastasi fecale <100 μg/g (2 campioni a distanza di almeno 1 mese) oppure Coefficiente di assorbimento di grassi <90% (raccolta di 72 h) Evidenza di insufficienza pancreatica endocrina ed evidenza di danno pancreatico cronico all’imaging Glicemia a digiuno > 126 mg/dl oppure Glicemia 2 h post-carico > 200 mg/dl oppure Braganza et al, Lancet 2011 Prelievo bioptico / chirurgico con caratteristiche istopatologiche compatibili con P. Cronica Morinville et al, JPGN 2012

Eziologia ACUTE → ACUTE RECURRENT → CHRONIC In bambini < 3 anni la pancreatite è sempre associata ad una malattia sottostante. Una valutazione esaustiva è raccomandata in bambini < 4 anni con pancreatite. La pancreatite ricorrente si osserva nel 10% dei bambini dopo l’episodio acuto iniziale. È più probabile in bambini con anomalie strutturali, e cause familiari o idiopatiche. J Gastroenterol Hepatol 2006

Caratteristiche cliniche Epigastrico Penetrante ↑ dopo i pasti Alleviato dalla flessione in avanti del busto Tendenza alla attenuazione nel tempo Dolore Attacchi intermittenti → dolore continuo vs Dolore minimo/assente Nausea e vomito Non prima che la funzione esocrina sia ridotta a ~ 2% del normale output Steatorrea e calo ponderale Insuff. Pancreatica Esocrina dopo 5.6–13.1 aa (50-80% dei pz adulti) 40-70% dei pz adulti Diabete mellito Dopo 11.9-26.3 anni

Rischio lifetime stimato: 4% In pz con Pancreatite Ereditaria: ~40% Complicanze Rischio lifetime stimato: 4% In pz con Pancreatite Ereditaria: ~40% Lowenfels et al, NEJM 1993

Danno anatomico dotto pancreatico Anamnesi / E.O. suggestivo di ARP + conferma con Lipasemia / Amilasemia Indagini in base alla sospetta eziologia Ostruzione Biliare Infezioni Trauma Farmaci US/TC Sierologia/Colture US/TC Uncertain??? Attacchi ricorrenti e negatività dei tests di 1° livello (funzionalità epatica, calcio, lipidi, ecografia)? Azatioprina Cotrimoxazolo Mercaptopurina Paracetamolo Steroidi Valproato Carbamazepina Estrogeni Furosemide Tetracicline Danno anatomico dotto pancreatico TORCH Parotite Widal-Wright Calcoli biliari SI NO Colecistectomia / Sfinterotomia ± UDCA Chirurgia T. conservativa Considerare ulteriori indagini (inclusi tests genetici) Sospensione

Autodigestione intrapancreatica PANCREATITE EREDITARIA Il ruolo della genetica (1) Cationic Trypsinogen gene – PRSS1 65% del tripsinogeno prodotto dalle cellule acinari Mutazioni Gain of Function Precoce attivazione in tripsina Resistenza alla degradazione (Trasm. AD; più frequenti: R122H; N29I) Autodigestione intrapancreatica PANCREATITE EREDITARIA Età d’esordio 10-11 anni ~ 50% sviluppa pancreatite cronica Incidenza cumulativa di neoplasia pancreatica del 40% a 70 anni Nydegger et al, J Gastroenterol Hepatol 2006

Il ruolo della genetica (2) Pancreatic secretory trypsin inhibitor gene – SPINK1 Proteasi in grado di inibire il tripsinogeno prematuramente attivato (nella misura del 20%) Mutazioni Loss of Function frequenti nella popolazione generale (2%), ma ben più frequenti in popolazioni con P. cronica idiopatica (25%) Probabile “disease modifier” responsabile di P. cronica solo in associazione a fattori ambientali / genetici (↓ soglia per l’innesco del fenomeno) Nydegger et al, J Gastroenterol Hepatol 2006

Il ruolo della genetica (3) Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator– CFTR Diverse mutazioni “pancreatic sufficient” associate a pancreatite idiopatica Eterozigoti composti con mutazione “mild” + mutazione “severe” sarebbero a maggior rischio di sviluppare pancreatite Tale rischio è ulteriormente aumentato dalla presenza di mutazioni anche in SPINK1 Cohn et al, NEJM 1998; Sharer et al NEJM 1998

Gestione terapeutica P. Acuta Ricorrente P. Cronica Gestione degli attacchi come nella P. Acuta (terapia di supporto, analgesia, ↓secrezione pancreatica esocrina mediante sospensione dell’alimentazione) P. Acuta Ricorrente Analgesia adeguata Monitoraggio/trattamento dell’IP esocrina e del DM Prevenzione delle complicanze (educazione pz: dieta, fumo, alcolici) P. Cronica

Octreotide / Inibitori delle proteasi Pochi dati pediatrici, ma ampio utilizzo di NE mediante SNG (minori rischi e costi rispetto a NPT) Marik et al, BMJ 2004 Nutrizione enterale Associazione stress ossidativo – attivazione tripsinogeno. In adulti con P. ricorrente vit. C, vit. E, selenio, β carotene e metionina associati a minor numero episodi Uden et al, Aliment Pharmacol Ther 1992 Antiossidanti Meccanismo: soppressione del rilascio di colecistochinina. Dati contrastanti, ma evidenza di ↓ dolore nella P. cronica. Mossner et al, Digestion 1992 Enzimi Pancreatici Pochi dati pediatrici. Evidenze contrastanti nell’adulto per ↓ dolore e complicanze (perlopiù nella P. acuta) Andriulli et al, Aliment Pharmacol Ther 1998 Octreotide / Inibitori delle proteasi Principale indicazione: dolore cronico resistente. Scopo: adeguato drenaggio dei dotti pancreatici. Solo qualche case series pediatrica Weber et al, Arch Surg 2001 Chirurgia

Test secretina - colecistochinina Tests di funzionalità pancreatica steatorrea, dolore addominale, calo ponderale, scarsa crescita Quando? Time-consuming Costoso Invasivo Non ben standardizzato in età pediatrica Standard: Test secretina - colecistochinina Tests indiretti Sensibilità / Specificità limitate (specie in pz con IP lieve-moderata) Non invasivi Economici

ELASTASI FECALE STEATOCRITO Maggiore sensibilità tra i tests indiretti Utile nel monitoraggio longitudinale della funzione pancreatica esocrina Suscettibile a falsi + per atrofia dei villi intestinali (celiachia) STEATOCRITO Influenzato dal contenuto di grassi nell’alimentazione Assenza di ranges di riferimento univoci per bambini < 3 anni Utile nella valutazione della necessità di supplementazione enzimatica

GRAZIE PER L’ATTENZIONE