LA COINFEZIONE HIV e Virus Epatitici Azienda Ospedaliera Cannizzaro Catania U.O. Mal. Infettive Dott. S. Galvagna Resp. DH / Ambulatorio HIV LA COINFEZIONE HIV e Virus Epatitici Catania 07.02.2009

Dr. S. Galvagna U.O. Mal. Infettive osp. Cannizzaro Prefazione A partire dalla metà degli anni ’90, la terapia antiretrovirale di combinazione ha aumentato significativamente l’aspettativa di vita dei pazienti con infezione da HIV. Di converso, è andata progressivamente ad aumentare la mortalità per end-stage liver disease (ESLD) nei pazienti con coinfezione da HIV-HCV. In questi ultimi è ormai dimostrato che la progressione della fibrosi ed eventualmente l’evoluzione in epatocarcinoma sono, rispettivamente, più rapida e probabile. La stessa terapia antiretrovirale, se da un lato ha prodotto un miglioramento in termini di sopravvivenza, dall’altro contribuisce attraverso meccanismi di epatotossicità alla progressione del danno epatico. Sulla scorta di questi presupposti, è oggi imprescindibile un trattamento specifico anti-epatite nei pazienti coinfettati con HIV. Dr. S. Galvagna U.O. Mal. Infettive osp. Cannizzaro

HIV HCV-HBV - la via Materno-infantile, - il Sangue, Stesse vie di trasmissione: - il Sangue, - la via Materno-infantile, - i r Rapporti sessuali *.

Deaths in a cohort of 23,441 HIV patients on antiretrovirals Weber et al. Liver-related deaths in persons infected with HIV: the D:A:D study. Arch Intern Med 2006; 166: 1632-41.

Dr. S. Galvagna U.O. Mal. Infettive osp. Cannizzaro Background HBV 370-400 millions HCV 180 millions HCV-HIV coinfected 3-5 millions HBV-HIV coinfected 2-4 millions In Europe 40% HCV coinfection HIV patients (Eurosida) 8% HBV coinfection Dr. S. Galvagna U.O. Mal. Infettive osp. Cannizzaro

HBV HCV HIV Milioni di Persone nel Mondo con HIV, HBV ed HCV 400 200 10 1 0.5 4 32 HBV HCV HIV Milioni di Persone nel Mondo con HIV, HBV ed HCV

Characteristics

Stima del numero di pazienti con coinfezioni HIV-HBV-HCV-HDV in Italia HBsAg+ 600.000 18.000 HBV-HCV HDV+: 48.000 60.000 HCV-HIV 5.000 HBV-HIV 5.000 HBV-HCV-HIV HIV+ 120.000 Database Master e ICoNA

Prevalence of HCV and HBV Co-infection in persons living with HIV in Italy: ICONA and MASTER coorts (2002) I.Co.N.A. 3917 pz MASTER D BASE 8183 pz

10.000 coinfezione da HBV In Italia i soggetti con HIV 100 - 130.00 circa il 50% dei soggetti coinfezione da HCV. Il numero dei soggetti coinfetti da HIV ed HCV è di circa 50-60.000. 10.000 coinfezione da HBV

HIV Virus epatitici Alterazioni quantitative e qualitative del sistema immunitario in paziente con infezione da HIV Maggiore capacità replicativa per i virus epatici (x2 -x8) Maggiore frequenza di cronicizzazione per effetto di una risposta di tipo Th2, indotta da HIV, con prevalente produzione di IL-4 e IL-10. Più rapido sviluppo di cirrosi per maggiore aggressività virale, ma anche per condizioni istologiche epatiche favorevoli, secondarie alla tossicità della HAART, che di per sé determina quadri di steatosi e fibrosi.

IMPACT OF HIV ON THE NATURAL HISTORY OF HBV-HCV INFECTION Clearance HCV 5-10%1 HBV 40% 2 Clearance: HCV 20% HBV 99% 7 years3 30 years Cirrhosis 1Villano SA et al Hepatology 1999;29:908-14 Alter MJ et al N Engl J Med 1992;327:1899-905 Thomas DL et al JAMA 2000;284:450-6 2 Sinicco A et al Scand J Infect Dis. 1997;2:111-5 3 Puoti M et al AIDS rev 2002;4:27-35 Benhamou Y et al Hepatology 1999;30:1054-58 Soto B et al J Hepatol 1997;26:1-5 Benhamou Y et al Hepatology 2001;34:283-87 13

Virus epatitici HIV Non è ancora chiara l’influenza diretta dei virus epatici sulla storia naturale dell’HIV E’ invece evidente che i virus epatici condizionino in maniera indiretta la gestione dell’infezione da HIV poiché limitano l’utilizzo di regimi HAART con profilo di epatotossicità, incompatibile nel contesto di una coinfezione.

HIV HBV

HBV Introduction Hepadnaviridae family, genus Hepadnavirus 8 genotypes (A-H), unequally distributed worldwide 9 serotypes (HBsAg subtypes) HBV

HBV HEPATITIS B Worldwide public health problem > 350 millions chronic carriers chronic hepatitis cirrhosis hepatocellular carcinoma (HCC) Transmission sexual parenteral perinatal HBV

Prevalence and Genotype Distribution of HBV HBsAg prevalence 8% - high 2-7% - Intermediate <2% - low A B C E D F G H HBV A Genotype Distribution A UUSS, northwest Europe, South America B Asia C D Worldwide, mediterranean region E Africa F Central and South America G UUSS, Europe H Central America

Epidemiologia della coinfezione HIV-HBV 40 milioni di persone nel mondo sono stimate affette da HIV 400 milioni di persone nel mondo sono HBsAg positive 500.000-1 milione di persone all’anno muoiono per patologie correlate a HBV Negli USA circa 10% dei soggetti HIV positivi è coinfetto con HBV (MSM, IVDU a maggiore rischio) Dr. S. Galvagna U.O. Mal. Infettive osp. Cannizzaro

Storia naturale dell’infezione da HBV Dopo l’infezione acuta, 90-95% dei soggetti sviluppa anti-HBs, 5-10% diviene cronicamente infetto, <1% sviluppa epatite fulminante. Rischio annuo di cirrosi in soggetti con epatite cronica B (CHB) varia da 0.1 a 10% (alto rischio se HBeAg, età avanzata, ALT elevate) Rischio di sviluppare HCC maggiore in soggetti con cirrosi HBeAg positivi, con genotipo di HBV B e C. Dr. S. Galvagna U.O. Mal. Infettive osp. Cannizzaro

Dr. S. Galvagna U.O. Mal. Infettive osp. Cannizzaro Impatto di HIV su HBV Maggiore tasso di cronicizzazione dell’epatite acuta Alti titoli di HBV-DNA, anche con bassi livelli di ALT 1,2 Bassi tassi di sieroconversione spontanea (anti-HBe o anti-HBs) Maggiore attività necroinfiammatoria epatica 3 Rapida progressione verso la cirrosi e la morte per cause epatiche 4,5 1 Bonacini et al. Am J Gastroenterol 1991; 86: 570 2 Housset et al. Hepatology 1992; 15: 578 3 Colin et al. Hepatology 1999; 29: 1306 4 Puoti et al. J AIDS 2000; 24: 211 5 Thio et al. Lancet 2002; 360: 1921 Dr. S. Galvagna U.O. Mal. Infettive osp. Cannizzaro

Treatment Algorithm: Patients with compensated liver disease and no indication for HIV therapy (CD4 count of >350 cells/µl) HIV/HBV HBV DNA <2,000 IU/ml HBV DNA 2,000 IU/ml ALT normal ALT elevated No treatment Monitor every 6–12 months Monitor ALT every 3–12 months Consider biopsy and treat if disease present PEG-IFN (favourable response factors are: HBeAg+ – HBV Genotype A – elevated ALT and low HBV DNA) Telbivudine (if HBV DNA is still detectable at week 24 add ADV to minimise resistance development risk) ADV and telbivudine de novo therapy Early HAART initiation including TDF+3TC/FTC HIV Medicine 2008

Recommendations of the American Association for the Study of Liver Diseases: algorithm for treatment of HBV. Modified from Lok et al.

Therapeutic agents approved or in development for treatment of HBV.

Recommendations from an HIV-HBV International Panel: preferred anti-HBV treatment options for use in HIV/HBV-coinfected patients. Modified from 2008 Soriano et al.

HIV HCV

HCV HEPATITIS C Discovery 1989 Parenteral non-A non-B hepatitis > 200 millions infected worldwide Chronic hepatitis cirrhosis hepatocellular carcinoma Transmission PARENTERAL sexual perinatal HCV

HCV Introduction Flaviviridae family, genus Hepacivirus 6 genotypes (1-6) Subtypes quasispecies HCV

Storia naturale dell’infezione da HCV 70% asintomatica 10-20% sintomi aspecifici 1-2% ittero Rarissime forme fulminanti Infezione acuta Infezione cronica: 40-80% ALT normale: 30-40% ECA con ALT elevata o fluttuante: 60-70% Età all’infezione Alcol Farmaci Dismetabolismi HBV-HCV Fattori genetici Fattori razziali Epatocarcinoma: 1-4% cirrotici-anno Cirrosi: 20-30% Dr. S. Galvagna U.O. Mal. Infettive osp. Cannizzaro

Overlapping HCV & HIV epidemics worldwide 200 million 32 million Lets move now to some epidemiological data of HIV/HCV coinfection. It is estimated that 25% of HIV infected people all over the world have positive HCV serology. 10 million

Natural history of HCV infection HIV  HCV infection 15% HCV clearance 85% HCV chronic infection HIV  80% Asymptomatic 20% This slide shows the natural history of HCV infection. In most cases acute infection derives into chronic infection, but regularly the disease runs without symptoms (80% of the cases). A small proportion of patients develop progressive liver fibrosis that may lead to cirrhosis and ESLD. However it is clear that HIV infection has a negative impact on the natural history of hepatitis C. First, the chances of HCV clearance during the acute phase are reduced and, Second HIV infection accelerates the progression of liver fibrosis and the development of ESLD Liver fibrosis 75% Slow progression 25% Rapid progression Cirrhosis (End Stage Liver Disease)

Coinfezione HIV-HCV Epidemiologia Circa 150-180 milioni di persone nel mondo sono portatori cronici di HCV, 5-10 milioni in Europa, 1.5 milioni in Italia Prevalenza della coinfezione HIV/HCV 28-46% Nella popolazione TD dell’Europa meridionale prevalenza del 90% Dr. S. Galvagna U.O. Mal. Infettive osp. Cannizzaro

Prevalenza coinfezione HIV-HCV nella Coorte EuroSIDA Al 2005 arruolati 9803 soggetti  5957 soggetti testati per HCV-Ab 1960 = 33% HCV-Ab positivo Distribuzione geografica South HCV+ 44.9% Central HCV+ 22.9% North HCV+ 24.5% East HCV+ 47.7% Konopnicki D et al. AIDS. 2005;19:593-601. Rockstroh JK et al. J Infect Dis. 2005;192:992-1002.

Distribuzione dei genotipi di HCV nel mondo tipo 1 tipo 2 tipo 3 tipo 4 tipo 5 ND Dr. S. Galvagna U.O. Mal. Infettive osp. Cannizzaro

Distribuzione dei genotipi di HCV in Italia Genotipo 1 (%) Genotipo 2 (%) Genotipo 3 (%) Altri genotipi (%) Nord 51 34 11 4 Centro 56 33 9 2 Sud 56 35 3 6 Sicilia 91 7 2 Dr. S. Galvagna U.O. Mal. Infettive osp. Cannizzaro

Patogenesi di ESLD (insuffic. epatica terminale) HCV Ripristino immunità cellulo-mediata Citotossicità diretta Citotossicità immuno-mediata Epatite cronica  ESLD Tossicità farmaco-indotta Alcool Farmaci Droghe HIV HAART Dr. S. Galvagna U.O. Mal. Infettive osp. Cannizzaro

Rapida progressione a cirrosi: possibili spiegazioni  replicazione di HCV 1 tossicità di ART 2 ricostituzione immunologica con  risposta cellulo-mediata anti-HCV 3 Dr. S. Galvagna U.O. Mal. Infettive osp. Cannizzaro

Interazione di HIV e HCV: Meccanismo Patogenetico Aumentata replicazione virale Aumentata trasmissione verticale DEPLEZIONE CD4+ Accelerata progressione verso ESLD Accelerata progressione verso fibrosi Dr. S. Galvagna U.O. Mal. Infettive osp. Cannizzaro

Influenza di HIV su HCV (1) Aumento di HCV-RNA negli HIV+ da aumento dei CD8+ con liberazione di HCV-RNA ed ALT da diminuzione di HIV-RNA con riduzione di IFN endogeno Dr. S. Galvagna U.O. Mal. Infettive osp. Cannizzaro

Influenza di HIV su HCV (2)  fibrosi HIV+ 33% vs HIV- 11% più rapido sviluppo di cirrosi x 2 volte  mortalità x 100 volte Dr. S. Galvagna U.O. Mal. Infettive osp. Cannizzaro

Influenza di HIV su HCV (3)  trasmissione sessuale e verticale di HCV  HCV-RNA  progressione della malattia epatica danno epatico da HCV  sviluppo di quasispecie  tossicità epatica da HAART Nessun effetto su efficacia della terapia con IFN Dr. S. Galvagna U.O. Mal. Infettive osp. Cannizzaro

Relazione tra HAART ed infezione da HCV HAART non ha effetto sulla replicazione da HCV Tutti i farmaci ARV possono aumentare gli indici di citotossicità epatica La tossicità epatica associata ad HAART può ridurre l’impiego della terapia ARV La coinfezione da HIV/HCV aumenta il rischio di epatotossicità da HAART Ritonavir è spesso associato ad un marcato incremento di ALT Indinavir è spesso associato ad un marcato incremento di bilirubina Il rischio di mitocondriopatia da NRTI può essere aumentato dalla coinfezione da HCV Dr. S. Galvagna U.O. Mal. Infettive osp. Cannizzaro

Coinfezione da HIV-HCV e HAART Incremento della sopravvivenza ed aumento della mortalita per ESLD Immunoricostituzione e peggioramento del danno epatico T-CD8+ mediato Tossicità epatica da HAART Nessun effetto di HAART su HCV-RNA Dr. S. Galvagna U.O. Mal. Infettive osp. Cannizzaro

Obiettivo primario della terapia anti-HCV in pazienti HIV+ Eradicazione dell’infezione cronica da HCV Dr. S. Galvagna U.O. Mal. Infettive osp. Cannizzaro

Obiettivi secondari della terapia anti-HCV in pazienti HIV+ Rallentamento della progressione clinica Riduzione della flogosi e della necrosi epatica Regressione della fibrosi Scomparsa delle manifestazioni extraepatiche Riduzione del rischio di trasmissione Prevenzione dell’epatotossicità da HAART Riduzione del rischio di sviluppare epatocarcinoma Dr. S. Galvagna U.O. Mal. Infettive osp. Cannizzaro

Fattori che inducono al trattamento precoce Evoluzione più rapida dell’epatopatia nei pazienti HIV+ Maggiore mortalità per malattia epatica nei coinfettati HIV-HCV trattati con HAART Aumento dell’epatotossicità da HAART nei pazienti HCV+ Dr. S. Galvagna U.O. Mal. Infettive osp. Cannizzaro

Dr. S. Galvagna U.O. Mal. Infettive osp. Cannizzaro Scenari di intervento Trattamento dell’infezione da HCV in paziente HIV+ naive per terapia ARV Trattamento dell’infezione da HCV in paziente HIV+ in terapia ARV Trattamento dell’infezione da HCV in paziente HIV+ che ha sospeso la terapia ARV Dr. S. Galvagna U.O. Mal. Infettive osp. Cannizzaro

Criteri di inclusione per la terapia di associazione IFN + RBV (1) Età: 18-60 anni ALT > 1.5 volte il livello superiore alla norma in almeno 2 occasioni negli ultimi mesi Hb  13 g/dL nei maschi;  12 g/dL nelle femmine GB  3000/mmc con neutrofili  1500/ mmc PLTS  90.000 mmc Dr. S. Galvagna U.O. Mal. Infettive osp. Cannizzaro

Criteri di inclusione per la terapia di associazione IFN + RBV (2) Cd4 > 300 ECA alla biopsia epatica negli ultimi 18 mesi HAART iniziata o comunque stabile da almeno 3 mesi, oppure Naive per HAART da almeno 4-6 settimane dall’inizio del trattamento anti HCV Dr. S. Galvagna U.O. Mal. Infettive osp. Cannizzaro

Criteri di esclusione per la terapia di associazione IFN + RBV (1) HBsAg positivo Epatopatie concomitanti (malattia di Wilson, emocromatosi, calcolosi biliare, epatite autoimmune, deficit di 1-antitripsina, epatite alcoolica, epatite da farmaci …) Patologia epatica scompensata con presenza di ascite e varici esofagee (Child B e C) Patologie cardiovascolari Dr. S. Galvagna U.O. Mal. Infettive osp. Cannizzaro

Criteri di esclusione per la terapia di associazione IFN + RBV (2) Sindromi psichiatriche gravi Diabete grave Emoglobinopatie Tireopatie Malattie autoimmuni Insufficienza renale grave Epilessia o gravi sindromei neurologiche Gravidanza Dr. S. Galvagna U.O. Mal. Infettive osp. Cannizzaro

Controindicazioni principali Retinopatia Età avanzata Diabete non controllato Ipertensione non controllata Patologia tirodea Relative Malattia autoimmune Cardiopatia sintomatica Piastrinopen. grave (< 50.000) Neutropenia grave (< 1000) Cirrosi scompensata Cardiopatia grave TD ed alcolismo Emoglobinopatie Convulsioni Anemia (Hb < 120 g/L) Depressione grave Insufficien. renale terminale Psicosi Gravidanza Assolute Ribavirina IFN  o IFN peghilato Dr. S. Galvagna U.O. Mal. Infettive osp. Cannizzaro

Principali criteri di interruzione della terapia HIV riduzione dei linfociti T-CD4+ < 200/L HIV-RNA >50.000 copie/mL lattacidemia > 1,5 VN HCV HCV-RNA positivo al 3° mese o nei controlli successivi scompenso epatico Dr. S. Galvagna U.O. Mal. Infettive osp. Cannizzaro

Razionale del trattamento della coinfezione HCV / HIV Maggior rischio di cronicizzazione rispetto ai soggetti con sola infezione da HCV (85-90% vs 70-80%) Maggior rischio di trasmissione materno-fetale (6% vs 20%) e sessuale (0 vs 3%) rispetto ai soggetti HCV monoinfetti Infezione da HCV può ridurre l’efficacia e la tollerabilità della HAART Coinfezione da HIV accelera il decorso dell’ epatite cronica da HCV verso la cirrosi scompensata e l’epatocarcinoma Emergenza di HCC in soggetti più giovani, con ridotta durata di infezione da HCV.

CHI Trattare ? Chronic hepatitis C: - therapy advised with CD4 >200 - with CD4 <200 start HAART first - HCV-2/3 no biopsy needed - HCV-1 biopsy useful (treat ≥ F2) Normal ALT not an exclusion criteria Cirrhosis Compensated Treat Decompensated No Care of patients coinfected with hiv and hepatitis C virus: 2007 : updated reccommendations from the HCV-HIV International Panel Vincent Soriano, Massimo Puoti, ….Juergen Rockstroh AIDS 2007, 21 :1073-1089

Therapeutic Options PEG-IFN 2a (180 g/weekly) or PEG-IFN 2b (1.5 g/Kg/weekly) + Ribavirin 800 mg HCV-1 LVL, HCV-2, HCV-3 1000-1200 mg HCV-1 HVL x 48 weeks independently of genotype or viral load !!?

EARLY STOPPING RULES A 12 setimane pz che non hanno negativizzato l’HCV-RNA o che non hanno ottenuto un decremento di almeno 2 log possono ragionevolmente interrompere la terapia con INF avendo minime possibilità di ottenere una SVR. A 24 settimane pz che non hanno negativizzato l’HCV-RNA devono interrompere la terapia con INF, in caso contrario possono continuare fino alla 48° settimana.

Current Algorithm for HCV Therapy in HIV Co-infected Patients W4 W12 W24 W48 W72 G2/3† 24 weeks’ therapy* HCV RNA neg G1/4 48 weeks’ therapy G2/3 HCV RNA neg 72 weeks’ therapy G1/4 >2 log drop in HCV RNA HCV RNA pos HCV RNA pos Stop <2 log drop in HCV RNA Stop International Panel. AIDS 2007;21:1073–89. *In patients with baseline low viral load and minimal liver fibrosis. †G1–G4 refer to genotypes 1–4

APRICOT (overall SVR 40%) Proportion of patients with sustained virological response (SVR) in three different large trials in HIV-positive (pos) and HIV-negative (neg) patients using low or weight-based ribavirin (RBV) doses (intent-to-treat analysis). PRESCO (overall SVR 50%) FRIED (overall SVR 56%) APRICOT (overall SVR 40%) Geno 1 Geno 3 46% 76% n=298 48 weeks therapy HIV-neg; weight-based RBV n=140 Geno 1 Geno 3 36% 72% n=191 24, 48 or 72 weeks therapy HIV-pos; weight-based RBV n=152 Patients (%) all 48 weeks therapy HIV-pos; low RBV dose 10 30 40 Geno 1 Geno 3 29% 62% 50 20 n=176 n=95 Ramos et al. J Viral Hepat 2007

Hepatic profile of antiretrovirals ddI d4T AZT 3TC FTC ABV TDF EFV NVP SQV NFV ATV LPV APV DRV TPV RTV T20 NRTI NNRTI PI Entry inhibitors ? ETV RLT MVC

Concomitant use of HAART During PEG-IFN plus ribavirin combination therapy, didanosine is contraindicated in patients with cirrhosis and should be avoided in patients with less severe liver disease . Stavudine, especially in combination with didanosine, is associated with an excess risk of lactic-acidosis and should be avoided . The use of zidovudine should be avoided due to an excess risk of anaemia and neutropenia . NO DIDANOSINE with advanced liver disease NO ZIDOVUDINE with Ribavirin NO STAVUDINE

Difficoltà di gestione - terapia delle coinfezioni HIV/HBV ed HIV/HCV !! Le coinfezioni HIV/Virus epatitici presentano problematiche peculiari in rapporto al virus epatico coinvolto ed alla terapia specifica Coinfezione HIV/HCV: Tossicità della Ribavirina associata al Peg INF Coinfezione HIV/HBV: -Resistenze in HBV nel caso di utilizzo di regimi HAART contenenti TDF, 3TC o FTC -Resistenze in naive HIV nel caso di terapia anti HBV con 3TC o TDF

Conclusions HCV-related liver complications, leading cause of morbidity & mortality among HIV-infected patients Coincidence of epidemics (blood and sex related) HIV infection accelerates liver damage by HCV HAART may improve the prognosis of hepatitis C... Slow fibrosis progression Reduce mortality in ESLD …although the risk for liver toxicity is increa PegIFN-RBV therapy should proactively be provided to HIV- infected patients, if SVR is attained Facilitates HAART efficacy Improvement of liver fibrosis Reduction in liver complications

Grazie per l'attenzione