NOVITÀ IN TEMA DI REUMATOLOGIA: DALLA DIAGNOSI ALLA CURA Prof. Alberto Martini e Dott. Nicolino Ruperto, MPH Istituto G. Gaslini Genova Pediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO) EULAR Centre of Excellence in Rheumatology 2008-2013

Sommario Artrite idiopatica giovanile (AIG) Diagnosi Fattori prognostici Terapia

Criteri diagnostici/classificativi Ogni artrite che: - duri per più di 6 settimane - sia di origine sconosciuta - insorga prima dei 16 anni Criteri classificativi 1977-78: artrite reumatoide giovanile (USA) artrite cronica giovanile (Europa) 1997 artrite idiopatica giovanile (AIG)

Classificazione AIG (Durban 1997) Sistemica 15% Oligoartrite: 50% a) persistente b) estesa Poliartrite (FR positiva) 3% Poliartrite (FR negativa) 17% Artrite psoriasica 5% Artrite/entesite 10% Sintomi presenti nei primi sei mesi di malattia Oligoartrite : ≤ 4 articolazioni Poliartrite: ≥ 5 articolazioni

Terapia AIG Non possediamo un trattamento eziologico in grado di guarire la malattia Scopo del trattamento è quello di prevenire o limitare il danno

Problemi nella strategia terapeutica Condizione assai eterogenea differenti malattie evoluzione differente nell’ambito di una stessa malattia Mancanza di affidabili indicatori prognostici Fino a pochi anni fa pochissimi studi clinici controllati

Il concetto di danno: l’erosione articolare Poznanski score Ravelli et al J.Pediatr 1998 Magni Manzoni et al Arthritis Rheum 2003 Sharp and Larsen score Rossi et al Arthritis Rheum 2006 Modified Sharp-van Der Heijde score Ravelli et al Arthritis Rheum 2007 Malattia et al Arthritis Rheum 2008

Nuove tecniche per l’immagine Valutazione quantitava del volume della membrana sinoviale e del volume delle erosioni articolari Imaging moleculare tramite RM per valutare morfologia cartilagine e il contenuto di glicosaminoglicani

Problemi nella strategia terapeutica Condizione assai eterogenea differenti malattie evoluzione differente nell’ambito di una stessa malattia Mancanza di affidabili indicatori prognostici Fino a pochi anni fa pochissimi studi clinici controllati

Mancanza di studi clinici controllati Impiegate nel bambino le stesse terapie dell’artrite reumatoide dell’adulto Posologia “aggiustata” secondo il peso Opinioni aneddotiche di efficacia basate sull’esperienza del singolo centro

Difficoltà alla esecuzione di studi clinici controllati nei bambini Mercato piccolo (e quindi scarso interesse da parte dell’industria) Problemi particolari: Necessità di grandi reti per raccogliere in un tempo adeguato il necessario numero di pazienti Problemi peculiari all’età pediatrica (metodi specifici per valutare l’attività di malattia, formulazioni ecc.)

2000: un cambiamento radicale 1999 FDA “regola pediatrica” 2007 EMEA e parlamento Europeo: legislazione pediatrica Reti pediatriche: PRCSG: USA PRINTO: Europa e resto del mondo Elaborazione di strumenti standardizzati e validati per misurare l’effetto dei farmaci Introduzione dei farmaci biologici

PRINTO 1996-2010 (www.printo.it)

PRINTO studi no profit Europa ovest Europa est America Latina Nord America Altri Totale MTX 492 55 66 8 12 633 QOL 3,988 1,388 903 365 6,644 JSLE 243 102 150 37 21 553 JDM 162 78 18 3 298 CSA 203 27 25 85 4 344 MTX2 180 80 90 10 360 Vascul. 599 353 260 6 181 1,399 76 124

Studi registrativi Europa ovest Europa est America Latina Nord America Totale Meloxicam 130 94 224 Infliximab 61 10 28 11 110 Adalimumab 57 26 88 171 CTL4-Ig 75 108 31 214 AIG sistemica 70 12 23 105

ACR Pediatric 30 criteria JIA core set variables: 1) Valutazione globale da parte del medico dell’attività di malattia 2) Valutazione globale da parte dei genitori/paziente del benessere globale 3) Abilità funzionale 4) Numero di articolazioni con artrite attiva 5) Numero di articolazioni con limitazione funzionale 6) VES o PCR ACR 30 pediatric criteria Almeno 30% (50-70-90-100%) di miglioramento dal basale in almeno 3 dei 6 parametri, con non più di uno dei rimanenti parametri peggiorato di oltre il 30%

Classificazione AIG (Durban 1997) Sistemica 15% Oligoartrite: 50% a) persistente b) estesa Poliartrite (FR positiva) 3% Poliartrite (FR negativa) 17% Artrite psoriasica 5% Artrite/entesite 10% Sintomi presenti nei primi sei mesi di malattia Oligoartrite : ≤ 4 articolazioni Poliartrite: ≥ 5 articolazioni

Terapia dell’AIG 1/2 Primo approccio Farmaci anti-infiammatori non steroidei Iniezioni intra-articolari di triamcinolone esacetonide

Iniezioni intraarticolari Prevenzione della deformità secondaria alla contrattura articolare: steroidi intraarticolari (triamcinolone-esacetonide)

Classificazione AIG (Durban 1997) Sistemica 15% Oligoartrite: 50% a) persistente b) estesa Poliartrite (FR positiva) 3% Poliartrite (FR negativa) 17% Artrite psoriasica 5% Artrite/entesite 10% Sintomi presenti nei primi sei mesi di malattia Oligoartrite : ≤ 4 articolazioni Poliartrite: ≥ 5 articolazioni

Terapia dell’AIG 2/2 Farmaci di secondo livello Metotrexate Farmaci biologici (Anti-TNF) Un altro anti-TNF o anti CTL4-Ig

Metotrexate 10 mg/m2/settimana per via orale 15 mg/m2/settimana Giannini et al for PRCSG N Engl J Med 1992 15 mg/m2/settimana Ruperto et al for PRINTO Arthritis Rheum 2004 Tempo alla sospensione -Foell et al for PRINTO. JAMA 2010 in stampa

Terapia dell’AIG 2/2 Farmaci di secondo livello Metotrexate Farmaci biologici (Anti-TNF) Un altro anti-TNF o anti CTL4-Ig

Un nuovo disegno dello studio Ricadute in aperto Screening Placebo 3-6 mesi aperto Follow-Up in doppio cieco Fine dello studio Farmaco sperimentale Tutti i pazienti ricevono il farmaco sperimentale in aperto Estensione in aperto Pazienti responder randomizzati VANTAGGI Contiene un segmento controllato verso placebo Molto semplice ed accettabile da parte dei genitori SVANTAGGI Bias verso i responder Necessità di stimare la frequenza di risposta nel I segmento Tempo alla ricaduta I soggetti non sono vergini al trattamento Limitato numbero di anni sul placebo Misure di efficacia non-tradizionali

Etanercept nell’AIG % Responders Mesi Fase in aperto Doppio-cieco Fase in aperto a lungo termine 100 80 Etanercept 60 % Responders 40 Placebo 20 1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 Mesi

Principali farmaci biologici Categoria Denominazione Antagonisti del TNF-α Etanercept, Infliximab, Adalimumab Inibitore dell’attivazione dei T-linfociti (CTLA4-Ig) Abatacept Anticorpo monoclonale anti-recettore di IL-6 Tocilizumab Antagonista recettoriale di IL-1 Anakinra, Canakinumab, Rilonacept The IL-1 Trap is a fusion protein consisting of human cytokine receptor extracellular domains and the Fc portion of human IgG1. The IL-1 Trap incorporates in a single molecule the extracellular domains of both receptor components required for IL-1 signaling: the IL-1 Type I receptor (IL-1RI) and the IL-1 receptor accessory protein (AcP). Since it contains both receptor components, the IL-1 Trap binds IL-1b and IL-1a with picomolar affinity. The IL-1 Trap is a dimeric glycoprotein with a protein molecular weight of 201 kDa, and contains ~25% glycosylation to give a total molecular weight of ~252 kDa.

Caratteristiche degli antagonisti del TNF Etanercept Infliximab Adalimumab Struttura Prot. di fusioneTNF-IgG1 Abm chimerico Abm umano Target di legame TNF, linfotossina TNF Affinità di legame Elevata, dissociazione rapida Elevata, dissoc. lenta Emivita (giorni) 4-5 8-9.5 12-14 Lisi cell. In vitro No Si Effetto sulle cellule Th1 Nessuna soppressione Soppressione prolungata Dose 0.4 (0.8) mg/kg (25-50 mg) 3-6 mg/kg 24 mg/m2 Modalità somm. 2 (1) volte alla settimana Ogni 2 mesi Ogni 2 sett. Via di somm. Sottocutanea Endovenosa Costo annuo (It) EUR 21,900 EUR 13,200 EUR 23,000

Classificazione AIG (Durban 1997) Sistemica 15% Oligoartrite: 50% a) persistente b) estesa Poliartrite (FR positiva) 3% Poliartrite (FR negativa) 17% Artrite psoriasica 5% Artrite/entesite 10% Sintomi presenti nei primi sei mesi di malattia Oligoartrite : ≤ 4 articolazioni Poliartrite: ≥ 5 articolazioni

AIG sistemica

Anti-TNF nell’AIG sistemica L’alta frequenza di inefficacia nei bambini con AIG sistemica suggerisce la necessità di utilizzare trattamenti alternativi. Quartier P, et al Arthritis Rheum. 2003.

IL-6 nell’AIG sistemica Arthritis Rheum 1991;34:1158-63; J Clin Invest 1994;93:2114-9; Lancet 1994;344:1052-4; Blood 1996;87:4824-30; J Clin Invest 1997;99:643-50 De Benedetti F., Martini A.: Is systemic juvenile rheumatoid arthritis an interleukin-6 mediated disease? J Rheumatol 25; 203-7, 1998 Yokota S et al : Efficacy and safety of tocilizumab in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, withdrawal phase III trial. Lancet. 2008;371:998-1006

IL-6 (tocilizumab) nell’AIG sistemica Yokota et al Lancet 2008;371:998 Studio di fase III in corso per PRINTO/PRCSG

Gattorno et al, Arthritis Rheum 2008 IL-1 (anakinra) nell’AIG sistemica A B 30 Pascual et al: J Exp Med 2005 20 S2 NS 18 16 S1 S9 14 S8 12 12 n. of active joints S9 S5 CRP (mg/dL) 9 10 S6 S4 S7 S6 P = 0.005 8 6 S1 P = 0.005 6 S3 S3 S10 P = 0.005 S4 3 S7 S5 4 S8 S2 P = 0.005 P = 0.005 P = 0.005 2 S10 Baseline 1 week 1 month follow-up Gattorno et al, Arthritis Rheum 2008 baseline 1 week 1 month follow-up

Canakinumab tempo alla ricaduta 9 mg/kg 4.5 mg/kg 3 mg/kg 1.5 mg/kg 1 mg/kg 0.5mg/kg Subject 5407 5218 5317 5222 5203 5408 5210 5202 5208 5207 5108 5107 5201 Large heterogeneity in relapse pattern between subjects Intra-subject relapse pattern exhibits periodicity No apparent tachyphylaxis Did not respond with 1mg/kg The symbols indicate relapses The lines are drawn until the last available visit Note: the subjects in bold italics were re-enrolled in a higher dose cohort

I farmaci biologici nella letteratura Terapia anti-TNF Etanercept: Lovell et al for PRCSG N Engl J Med 2000 Infliximab Ruperto, Lovell et al for PRINTO/PRCSG Arthritis Rheum 2007 Adalimumab Lovell Ruperto, et al for PRINTO/PRCSG N Engl J Med 2008 Terapia anti CTL4-Ig Abatacept Ruperto, Lovell et al for PRINTO/PRCSG Lancet 2008 Terapie anti IL6, IL1 studi in corso 15 mg/m2/settimana Ruperto et al for PRINTO Arthritis Rheum 2004 Tempo alla sospensione -Foell et al for PRINTO. JAMA 2010 in stampa

Conclusioni Legislazione adeguata Reti internazionali Strumenti appropriati per valutare l’efficacia delle terapie Nuovi potenti farmaci

www.pediatric-rheumatology.printo.it Ruperto et al for PRINTO. Ann Rheum Dis 2005 Ruperto et al. Annals Rheum Dis. 2005

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