Carla Ripamonti Fondazione IRCCS Istituto Tumori di Miloano Nuovi oppioidi:opportunita’ e prospettive terapeutiche nel dolore oncologico Carla Ripamonti Fondazione IRCCS Istituto Tumori di Miloano

PREVALENZA DEL DOLORE NEOPLASTICO Prevalenza media in qualunque stadio (23 studi): 48% (range 38-100%) Prevalenza media in fase avanzata (27 studi): 74% (range 53-100%) Hearn & Higginson, 2003 La letteratura recente e l’esperienza personale di ogni oncologo e specialista di terapia del dolore dimostrano che, tenendo conto anche delle neoplasie a invasività ancora limitata, un dolore riconducibile alla presenza del tumore è presente almeno in un paziente su due. La prevalenza del dolore oncologico s’innalza molto, fino almeno a tre quarti dei pazienti oncologici, se si tiene conto solo delle neoplasie maligne ormai avanzate, localmente e a distanza.

PREVALENZA IN FUNZIONE DELLA SEDE DEL TUMORE SEDE PRIMARIA INCIDENZA Orofaringe 55-80 % Colon-retto 45-95 % pancreas 70-100% Fegato e vie biliari 65-100% Polmone 55-90% Mammella 55-100% SEDE PRIMARIA INCIDENZA Utero, cervice e ovaio 40-100% Prostata 55-100% Tratto urinario 60-100% Leucemia e linfoma 5-75% Sarcomi e dolori primitivi ossei 75-90% Questa tabella di Loeser è una delle tante presentate in letteratura che attestano che l’intensità del dolore non dipende solo dall’invasività della neoplasia ma dalla tipologia di neoplasia stessa per cui ci sono tumori che tendenzialmente originano meno frequentemente dolore (vedi linfomi e c.) e quelli che statisticamente originano più frequentemente dolore (pancreas, fegato, utero e c., ecc.). Loeser, 2002

CAUSE DEL DOLORE NEOPLASTICO CAUSA ESEMPIO Conseguenza diretta del tumore Coinvolgimento osseo, occlusione intestinale, compressione nervosa Conseguenza indiretta Infezioni, disturbi metabolici, occlusione venosa/linfatica Conseguenza della terapia Chirurgia, chemioterapia, radioterapia Nessuna relazione con il tumore Emicrania, neuropatia diabetica, sindromi miofasciali Inoltre, il dolore in pazienti neoplastici può avere cause diverse più o meno collegate al tumore stesso. La tabella di Loeser evidenzia che così come multiple possono essere le cause del dolore, altrettanto multiple possono essere i tipi di dolore (osseo, neuropatico, somatico-viscerale). Loeser, 2002

SINDROMI ALGICHE E SITI ANATOMICI 2266 pazienti 4542 sindromi algiche anatomicamente distinte 30% dei pazienti 1 sede 39% dei pazienti 2 sedi 31% dei pazienti  3 sedi La diapositiva illustra le evidenze dello studio (prospettico) tedesco “Valutazione del dolore da cancro: valutazione prospettica in 2266 pazienti affetti da cancro che afferiscono a un servizio di terapia del dolore” [Pain 64(1): 107-114, 1996], condotto dai ricercatori del Dipartimento di Anestesiologia dell’Università di Colonia. In 2266 pazienti neoplastici, il 30% dei pazienti manifestava un’unica sindrome dolorosa, il 39% due sindromi e il 31% tre o più sindromi distinte. La maggioranza di pazienti identificava il dolore come causato dalla neoplasia (85%) o dal trattamento antineoplastico (17%); nel 35% dei casi il dolore originava dai nocicettori ossei, nel 45% dai tessuti molli e nel 33% dalle strutture viscerali. L’origine neuropatica era riconosciuta nel 34% dei casi. Nella maggior parte dei pazienti, le sindromi dolorose erano localizzate a livello lombare (36%), nella regione addominale (27%), nella regione toracica (23%), agli arti inferiori (21%), al capo (17%) e alla regione pelvica (15%). La sindrome dolorosa principale è stato codificata secondo la classificazione del dolore cronico della “International Association for the Study of Pain” (IASP). Le regioni anatomiche ed i sistemi colpiti dalla principale sindrome dolorosa hanno mostrato grande variazione in rapporto al sito d’origine del tumore, mentre le caratteristiche temporali, l’intensità e l’eziologia non sono apparse influenzate dal sito d’origine della neoplasia maligna. Loeser, 2002

INCIDENZA IN BASE AI MECCANISMI FISIOPATOLOGICI Dol. nocicettivo “puro” (somatico o viscerale) 47 % Dol. neuropatico “puro” 8 % Dol. misto 42 % Il dolore neoplastico non è sempre un dolore puramente nocicettivo, cioè indotto direttamente dalla stimolazione dei nocicettori deputati specificamente alla percezione degli stimoli algici: nella maggioranza dei casi, esiste quantomeno una componente di dolore neuropatico. Addirittura, nel 10% dei casi il dolore neoplastico si presenta come un tipico dolore neuropatico: urente, sordo, spesso proiettato e non ben localizzato e localizzabile, ecc. Considerata la nota, scarsa risposta del dolore neuropatico agli analgesici più comunemente utilizzati, a cominciare dalla morfina, l’importanza della componente neuropatica in ambito oncologico pone notevoli problemi nell’individuazione dell’analgesico ideale per il paziente neoplastico. Caraceni, 1999

GRAVITÀ DEL DOLORE NEOPLASTICO MODERATO: 40-50 % SEVERO: 25-30 % Nella maggior parte dei casi, il dolore neoplastico si presenta con intensità quantomeno media, suggerendo l’opportunità di prendere rapidamente in considerazione l’impiego di oppiacei e “forti”. In circa quattro quinti dei casi, il dolore legato al cancro è lieve (raramente) o di gravità medio-moderata. Esiste, di conseguenza, ampio spazio per una preparazione analgesica, disponibile a vari livelli di dose, adatta soprattutto per controllare il dolore neoplastico di gravità moderata, ma che può ottenere ottimi risultati anche nei confronti dei dolori gravi. Ripamonti, 2004

di ossicodone cloridrato Combinazione di ossicodone cloridrato a rilascio rapido e paracetamolo a dosi fisse La diapositiva illustra la composizione di Depalgos®: ossicodone cloridrato a rilascio rapido – per sfruttare a pieno le favorevoli caratteristiche farmacocinetiche e di assorbimento di quest’oppiaceo – in combinazione con paracetamolo. La dose di paracetamolo è costante (325 mg) in tutte le tre preparazioni oggi disponibili, mentre i tre diversi livelli di dose dell’ossicodone, variabili tra 5 e 20 mg, coprono tutto lo spettro usuale di gravità del dolore oncologico.

I BENEFICI DELL’ASSOCIAZIONE PER IL CONTROLLO DEL DOLORE DA MODERATO A GRAVE Riduzione dell’incidenza di effetti avversi dei due principi attivi, somministrati a dosi equianalgesiche in monoterapia La sinergia d’azione che s’instaura nel midollo spinale con i preparati di combinazione, che discuteremo proprio facendo riferimento alla combinazione tra ossicodone e paracetamolo, suggerisce di preferire i preparati di combinazione come Depalgos® ai trattamenti in monoterapia a dosi equianalgesiche (questo persino nel caso di preparati per monoterapia dello stesso ossicodone). Orientandosi verso i trattamenti analgesici di combinazione come Depalgos®, è possibile anche ridurre l’incidenza degli effetti indesiderati dei principi attivi della combinazione (riduzione rispetto all’incidenza attesa alla dose di ciascuno che sarebbe necessaria in monoterapia per ottenere la stessa analgesia). Il meccanismo di questo importante beneficio del trattamento combinato è semplice: la comparsa degli effetti indesiderati, in particolare di tipo oppiaceo, è rigorosamente dose-dipendente ed è espressa da una classica curva sigmoide “dose-risposta”. In pratica, la somministrazione combinata nella stessa preparazione di due analgesici additivi o sinergici come l’ossicodone e il paracetamolo consente, a parità di efficacia analgesica, di restare nella parte bassa della curva sigmoide “dose-incidenza di effetti indesiderati”.

IL CONTRIBUTO DELL’OSSICODONE Assorbimento intestinale quasi completo 87% di biodisponibilità per via orale nel paziente neoplastico Maneggevolezza di conversione vs. morfina Ossicodone vs. morfina 1:1 Morfina vs. ossicodone 2:1 Ridotta necessità di aggiustamenti posologici anche nell’anziano Farmacocinetica scarsamente influenzata dall’età avanzata Descriviamo, a questo punto, più a fondo alcune delle principali caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche dell’ossicodone, che ne fanno l’oppiaceo d’elezione in combinazione con il paracetamolo. La prima caratteristica, rara tra gli oppiacei – limitati di necessità alla via parenterale o, al massimo, transcutanea – è l’elevato assorbimento intestinale, di poco inferiore al 90%: solo il metadone condivide con l’ossicodone la favorevole caratteristica dell’elevata biodisponibilità per via orale. La natura di oppioide dell’ossicodone è testimoniata dal suo rapporto di conversione equianalgesica con la morfina: 1:1 per l’ossicodone rispetto alla morfina e 2:1 per la morfina rispetto all’ossicodone. Importanti per conferire maneggevolezza d’impiego all’oppioide sono l’assenza di “effetto tetto” e la scarsa influenza dell’età e del conseguente “invecchiamento” di molti sistemi enzimatici sulla farmacocinetica dell’oppioide. In pratica, i profili nel tempo delle concentrazioni di ossicodone, dopo somministrazione orale, sono largamente sovrapponibili nel giovane e nell’anziano: un risultato cruciale, considerata l’età media del paziente neoplastico. Ulteriori caratteristiche che conferiscono all’ossicodone grande maneggevolezza , soprattutto nell’anziano, sono la ridotta incidenza di allucinazioni dopo somministrazione del farmaco e le modeste variazioni individuali nell’eliminazione renale (“clearance”). Libertà posologica Assenza di “effetto tetto” Scelta elettiva nei pazienti con insufficienza renale e a rischio di allucinazioni Ridotta incidenza di allucinazioni e di variazioni individuali della “clearance” renale

IL CONTRIBUTO DEL PARACETAMOLO Modulazione della trasmissione antinocettiva La base sinergica analgesica Azione diretta sulle vie bulbospinali serotonino-dipendenti Riduzione della sensibilizzazione nocicettiva centrale Azione specifica sulle ciclossigenasi del sistema nervoso centrale e periferico Il secondo componente fisso di Depalgos®, il paracetamolo, è un analgesico ad azione soprattutto centrale: in particolare, sulle vie serotoninergiche bulbospinali che modulano le vie ascendenti della sensibilità dolorifica. La costante dose di paracetamolo (325 mg) presente in tutte le preparazioni di Depalgos® assicura un’analgesia sinergica, o almeno additiva, a tutti i livelli di dose dell’ossicodone, come dimostrato negli studi sperimentali e clinici (vedi la serie di diapositive “La dimostrazione del sinergismo analgesico”). Con l’adozione della dose unica di 325 mg, l’assunzione totale giornaliera di paracetamolo è sempre di oltre due terzi inferiore alla soglia di rischio epatotossico dell’analgesico (4 g/die), indipendentemente dalla dose totale assunta di ossicodone. Ridotto rischio di effetti tossici Assunzione totale di paracetamolo sotto la soglia giornaliera (4 g/die) dei possibili effetti indesiderati

Il paracetamolo è dotato di spiccate proprietà analgesiche ed antipiretiche, conosciute ed utilizzate da oltre un secolo, con un profilo di efficacia e tollerabilità tale d’averne fatto uno dei farmaci più utilizzati al mondo per il trattamento del dolore. L’eccellente profilo di efficacia e tollerabilità trova il proprio razionale scientifico nel peculiare meccanismo analgesico periferico e centrale. È quasi superfluo ricordare che, per la sua efficacia analgesica e le caratteristiche di tollerabilità, il paracetamolo è da sempre riconosciuto dalle linee guida OMS come l’analgesico d’elezione sia per il trattamento in monoterapia del dolore oncologico lieve (primo scalino OMS), sia per il trattamento in combinazione con oppiacei “deboli” nel (oggi discusso) secondo scalino. L’efficacia e la tollerabilità del paracetamolo, così come l’additività o sinergia analgesica con l’ossicodone, dipendono dal suo particolare meccanismo d’azione, che è soprattutto, ma non esclusivamente, centrale.

(Addendum al dossier registrativo, 2003) Concentrazioni plasmatiche medie di ossicodone da solo e combinato in Depalgos® L’emivita dell’ossicodone a rilascio rapido è di circa 3,5 ore: gli studi nel volontario sano ne hanno dimostrato il comportamento farmacocinetico lineare, con circolazioni circolanti all’incirca proporzionali alle dosi assunte e conseguente, elevata predittività dell’effetto analgesico. La diapositiva illustra i risultati di uno studio farmacocinetico randomizzato in 25 volontari sani di ambedue i sessi (disegno sperimentale: cross-over a tre vie, quadrati latini parziali), con somministrazione orale in aperto di Depalgos® 20/325 mg vs. ossicodone 20 mg a rilascio rapido e paracetamolo 325 mg. Nel volontario sano, i valori di t1/2 dell’ossicodone sono risultati 3,43 in monoterapia vs. 3,27 ore in combinazione; la durata dell’effetto analgesico di 4-5 ore. Analoghe considerazioni valgono per Cmax (40,0 in monoterapia vs. 37,5 ng/ml in combinazione) e per tutti gli altri parametri farmacocinetici considerati (AUC024 h, AUC0∞ e Tmax). Anche al dosaggio massimo di ossicodone previsto per le formulazioni di Depalgos® (20 mg), l’emivita dell’oppioide non appare modificata dopo somministrazione in combinazione con 325 mg di paracetamolo.  (Addendum al dossier registrativo, 2003)

(Addendum al dossier registrativo, 2003) Concentrazioni plasmatiche medie di paracetamolo da solo e combinato in Depalgos® Il comportamento farmacocinetico di 325 mg di paracetamolo è analogo a quello dell’oppiaceo, con livelli plasmatici sovrapponibili nel tempo sia in monoterapia, sia dopo somministrazione in combinazione con ossicodone (20 mg). Nel volontario sano, i valori di t1/2 e Cmax del paracetamolo sono risultati, rispettivamente, di 3,86 h e 5,9 µg/ml in monoterapia e di 3,83 h e 5,5 µg/ml in combinazione.  (Addendum al dossier registrativo, 2003)

Ossicodone a rilascio controllato (RC) La dissoluzione della superficie permette la liberazione iniziale (38% della dose) La diffusione e la dissoluzione permettono una liberazione prolungata (62% della dose) Mandema et al. 1996

Concentrazióne media (ng/mL) Sistema di rilascio Quando le compresse vengono deglutite, entrano in contatto con i fluidi del tratto GI Esistono due meccanismi di liberazione di ossicodone: Dissoluzione Diffusione 40 35 30 25 20 15 10 5 0,0 2,5 7,5 12,5 17,5 22,5 27,5 32,5 5,0 Concentrazióne media (ng/mL) ore Curtis et al. 1999

Sistema di rilascio Le compresse di ossicodone a RC devono essere deglutite intere e non devono essere triturate o masticate. Ciò distrugge il meccanismo della liberazione prolungata, e può condurre ad un rapido assorbimento o ad un sovradosaggio di OSSICODONE

Farmacocinetica T/2 di assorbimento di ossicodone IR : 0,4h. (24 min) (monofasico) Le compresse di ossicodone RC hanno un andamento bifasico: Una fase rapida, del 38% della dose disponibile, con un T/2 di assorbimento di 37 minuti Una fase lenta, del 62% della dose disponibile, con un T/2 di assorbimento di 6,2 ore Mandema et al. 1996

Concentrazione media (ng/mL) Farmacocinetica Biodisponibilità di ossicodone RC vs soluzione orale IR Ossicodone a rilascio immediato 20 mg OxyContin® 10 mg (2 compresse) 40 35 30 25 20 15 10 5 0,0 2,5 7,5 12,5 17,5 22,5 27,5 32,5 5,0 Concentrazione media (ng/mL) ore Mandema et al. 1996

Farmacocinetica Livelli plasmatici stabili Steady state La concentrazione plasmatica di ossicodone raggiunge la stabilità nel giro di 24 h. Questo, unito al rapido incremento iniziale dei livelli plasmatici di ossicodone, significa che si può titolare rapidamente la dose con un prodotto da somministrare ogni 12 ore Levy et al. 2001

Farmacocinetica I livelli plasmatici permangono relativamente costanti durante tutto l’intervallo fra le somministrazioni Confronto dei livelli plasmatici con una dose unica di ossicodone RC 10mg in condizioni stabili 1 10 100 2 4.5 7 9.5 12 Ore * Scala ingrandita Dose unica Condizioni stabili Concentrazione plasmática (ng/mL) Reder et al. 1996

Farmacocinetica Effetto degli alimenti sulla Farmacocinetica L’assorbimento di ossicodone dalle compresse di ossicodone RC non è condizionato dagli alimenti Benzinger et al. 1996

Il Dolore Episodico Intenso - DEI

Dolore da cancro DOLORE DI BASE o CRONICO o PERSISTENTE durata  12 hr / die terapia analgesica ATC (dosi fisse a orari fissi) DOLORE EPISODICO INTENSO o BREAKTHROUGH PAIN-BTP episodi transitori di esacerbazione del dolore terapia analgesica “rescue” al bisogno

Che cosa è il BTP? Il breakthrough pain consiste in un aumento transitorio dell’intensità del dolore, in un paziente con un dolore di base ben controllato da una terapia analgesica somministrata in modo continuativo (mediante farmaci oppioidi) R.K. Portenoy, 1990

Dolore Episodico Intenso Prevalenza in pazienti oncologici (studi pubblicati, pazienti sia ricoverati che ambulatoriali) AUTORE ANNO PREVALENZA Portenoy 1990 65% Caraceni 1999 Banning 1991 93% 51% Bruera 1992 20% Zeppetella 2000 89% Mercadante 31% Swanwick 2001 Ashby 95% Nabal 60% Grond 1996 59% Fortner 2002 63% Fine 1998 86% Gomez-Batiste 41% Petzke 40% Hwang 2003 70%

Dolore Cronico - Trattamento Controllo costante del dolore Dose fissa a orari fissi ATC - Around The Clock Medication Controllo costante del dolore Dolore Persistente Tempo ATC - 1° somministrazione Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care.1998 Jan-Feb:15(1)

Dolore Episodico Intenso - Trattamento Dose fissa a orari fissi DEI – non controllato Dolore Persistente Tempo ATC - 1° somministrazione Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care.1998 Jan-Feb:15(1)

Over Medication: trattamento inadeguato Controllo del dolore con effetti iatrogeni e tossici Over Medication Terapia analgesica di base - ATC DEI Dolore Persistente Tempo Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care.1998 Jan-Feb:15(1)

DEI - Trattamento corretto Trattamento “al bisogno” Terapia di base e terapia al bisogno Trattamento “al bisogno” Terapia analgesica di base - ATC Dolore Persistente Tempo Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care.1998 Jan-Feb:15(1)

Fentanil citrato orale transmucosale OTFC

ABSORPTION AND BIOAVAILABILITY 25% absorbed transmucosally (no first pass) 75% swallowed 50% first pass or not absorbed 25% absorbed total availability 50%

Buprenorfina Agonista parziale sui recettori m e antagonista sui recettori k 25-30 più potente della morfina La durata dell’analgesia è di 6-9 ore per via sublinguale Somministrabile per via transdermica La depressione respiratoria causata dalla buprenorfina non risponde al naloxone ma necessita di farmaci stimolanti il respiro (Doxapram: non in commercio in Italia)

BUPRENORFINA TTS Oppioide forte agonista parziale o agonista/antagonista Ha effetto tetto ad alte dosi Il sovradosaggio non è antagonizzato dal Naloxone Lunga durata d’azione 6-9 ore

Sistema a Matrice Il farmaco è inglobato nella matrice polimerica Rilascio controllato del principio attivo concentrazione plasmatica stabile indipendente dall’assorbimento gastro-intestinale

Buprenorfina cerotto : i dosaggi Buprenorfina cerotto 35 μg/ora 52.5 μg/ora 70 μg/ora Dose di carico (mg) 20 30 40 Area contenente il 25 37 50 principio attivo (cm2) Velocità di rilascio 35 52.5 70 del principio attivo Dose giornaliera di 0.8 1.2 1.6 Buprenorfina (mg) La durata d’azione effettiva di ogni singolo cerotto è di 72 ore, di conseguenza va sostituito ogni 3 giorni. Il numero massimo di cerotti di Transtec applicabili contemporaneamente è di 2 cerotti da 70 µg/h, pari a 3,2mg/die di Buprenorfina rilasciati al giorno. La dose massima terapeutica consigliata è di 3,6 mg/die di buprenorfina, che corrispondono a due cerotti da 70 µg/h + 2 cpr di buprenorfina sl pari a 0,4 mg

Buprenorfina cerotto : farmacocinetica Concentrazione Minima efficace (MEC) di buprenorfina (dolore da moderato a grave): ~100 pg/ml Tempo necessario per raggiungere la MEC: 24 h con bupre 35 µg/ora 12 h con bupre 70 µg/ora Emivita: ~30 ore (25-36) Eliminazione: 1/3 renale – 2/3 epatica Steady-state raggiunto dopo applicazione del terzo cerotto (9 giorni pari a 5-6 emivite) La biodisponibilità di buprenorfina per via transdermica è del 50%. La minima concentrazione efficace è di 100 pg/ml. Tutti e tre i dosaggi garantiscono il raggiungimento di dosi superiori alla MEC dopo 12-24 ore. Tolto il cerotto si ha una diminuzione costante dei livelli plasmatici per circa 30 ore con una riduzione progressiva dell’analgesia. L’emivita è di circa 30 ore: tale caratteristica unita, alla modalità di rilascio graduale dal deposito cutaneo, permette concentrazioni ematiche di Buprenorfina costanti ed una minore incidenza di effetti collaterali. L’eliminazione per via epatica e renale permette la somministrazione anche in soggetti anziani e con insufficienza renale, senza pericolo di sovradosaggio. In caso di insufficienza epatica è necessario monitorare il paziente. Applicazioni ripetute di Transtec non determinano fenomeni d’accumulo, ma garantiscono il mantenimento di concentrazioni costanti sempre al di sopra della MEC