Approccio al paziente con patologia reumatica Criteri epidemiologici Criteri anamnestici Criteri obiettivi Criteri di laboratorio Criteri radiografici

Approccio al paziente con patologia reumatica Criteri epidemiologici Sesso (uomini: gotta, spondilite anchilosante, m. di Reiter; donne: connettiviti, fibromialgia, artrite reumatoide) Età (giovanile: febbre reumatica, spondiloartrosi, LES; senile: osteoartrosi, polimialgia reumatica)

Approccio al paziente con patologia reumatica Criteri anamnestici Dolore: è il sintomo più importante di tutte le malattie reumatiche. È indispensabile conoscere i caratteri del dolore per potersi orientare nella diagnosi.

Caratteri del dolore nelle malattie reumatiche Infiammatorio Meccanico Fibromialgico Nevralgico Sede Articolare Muscolare Territorio di un nervo Tipo Tensivo Gravativo Lancinante, urente Trafittivo Massima intensità Mattutina Serale Abitualmente mattutina Senza orario Presenza di notte Sì Solo in fase avanzata Solo in fase acuta Effetto del movimento Si accentua Compare Variabile Effetto del riposo Si attenua Scompare Persiste

Approccio al paziente con patologia reumatica Criteri obiettivi Dolore in assenza di segni obiettivi → artralgie, mialgie Dolore associato a tumefazioni di tipo flogistico (tumor, rubor, calor, functio lesa) → artrite Dolore associato a tumefazioni di consistenza ossea → artrosi Una sola articolazione interessata: monoartrite 5 o meno articolazioni interessate: oligoartrite Più di 5 articolazioni interessate: poliartrite

Malattie reumatiche Indagini di laboratorio di I livello Esame emocromocitometrico con formula leucocitaria VES PCR Protidogramma Esami ematochimici generali Fattore reumatoide Esame urine

Malattie reumatiche Indagini di laboratorio di II livello Ricerca degli autoanticorpi Ricerca di immunocomplessi circolanti Crioglobuline Complementemia Immunoistochimica Esami rivolti all’accertamento del coinvolgimento dei vari organi ed apparati

Malattie reumatiche Indagini di laboratorio di II livello Ricerca degli autoanticorpi Anticorpi antinucleo (ANA): non organo-specifici; molto frequenti in corso di malattie reumatiche ma presenti anche in numerose altre condizioni Anticorpi anticitoplasma: non organo-specifici; poco frequenti in corso di malattie reumatiche

Malattie reumatiche Indagini di laboratorio di II livello ANA: alla immunofluorescenza indiretta, si distinguono 4 principali tipi di pattern: Omogeneo: presenza di anticorpi anti-DNA-proteine Periferico: presenza di anticorpi anti-DNA Punteggiato: presenza di anticorpi diretti verso Ag nucleari detti ENA (Extractable nuclear antigen) Nucleolare: presenza di anticorpi anti-RNA nucleolare

Malattie reumatiche Indagini di laboratorio di II livello Principali ANA: Anti-DNA Anti-RNA Antiistoni Antiantigeni non istonici

Malattie reumatiche Indagini di laboratorio di II livello Principali anticorpi anticitoplasma: Antiribosomi Antimitocondrio Anti-RNA transfer-sintetasi Anticitoplasma dei neutrofili pANCA cANCA Anti-MPO

Malattie reumatiche Indagini di laboratorio di II livello La presenza di autoanticorpi NON è sinonimo di malattia autoimmune Soggetti di età avanzata o con patologie croniche (ad esempio infettive), in cui è ipotizzabile un’attivazione policlonale dei linfociti B, possono avere positività a basso titolo (generalmente < 1:80) anche per gli ANA Il titolo ANA correla frequentemente con la fase di attività della malattia

Malattie reumatiche Indagini di laboratorio di II livello Immunocomplessi (IC) circolanti Complessi composti da anticorpi ed antigeni (esogeni e talvolta autoantigeni) In particolari occasioni gli IC possono depositarsi in vari organi e tessuti (rene, cute, parete vasale) A questi livelli possono innescare fenomeni infiammatori e causare lesioni

Malattie reumatiche Indagini di laboratorio di II livello Crioglobuline Gruppo di proteine che precipitano in ambiente freddo Prelievo di sangue con siringa calda → centrifugazione → conservazione a +4°C

Malattie reumatiche Indagini di laboratorio di II livello Complemento Complesso costituito da numerose proteine Una riduzione della concentrazione indica consumo e quindi attività della malattia Un aumento indica aspecificamente un processo infiammatorio acuto

Malattie reumatiche Indagini di laboratorio di III livello Studio del sistema maggiore di istocompatibilità (MHC) Spondiloartrite (HLA B27) Studio delle citochine e dei loro recettori LES (IL-2R) Studio del riarrangiamento dei geni delle immunoglobuline e del recettore dei linfociti T

Approccio al paziente con patologia reumatica Criteri radiologici Importanti ma non sufficienti, da soli, a porre diagnosi di malattia reumatica. Osteoartrosi ed osteoporosi sono molto frequenti nei soggetti anziani e spesso non responsabili del quadro sintomatologico del paziente.

Classificazione delle malattie reumatiche Reumatismi infiammatori Artrite reumatoide; Spondiloartriti Artriti da agenti infettivi Reumatismo articolare acuto; S. di Reiter Connettiviti LES; Sclerodermia; S. di Sjögren Artropatie da alterazioni metaboliche Gotta Osteoartrosi

Classificazione delle malattie reumatiche Sindromi neurologiche e neurovascolari Reumatismi extraarticolari Malattie dell’osso Neoplasie e sindromi paraneoplastiche Manifestazioni reumatiche in corso di altre malattie

Artrite psoriasica

Artrite psoriasica L’artrite psoriasica è una artropatia infiammatoria cronica caratterizzata dalla associazione di artrite e psoriasi. Si manifesta nel 5-40% dei pazienti con psoriasi. Le ragioni di tale marcata variabilità sono essenzialmente tre: 1. Componente genetica 2. Variabilità dei criteri diagnostici 3. Setting di rilevamento

Patogenesi Fattori genetici Fattori ambientali Fattori immunologici Oltre il 40% dei pazienti con AP ha un familiare di I grado con psoriasi o AP Vari loci di sucettibilità sono stati individuati: PSORS1→7, RUNX1 Fattori ambientali Infezioni virali o batteriche Traumi Fattori immunologici Linfociti T CD8+

Psoriasis-like skin disease and arthritis caused by inducible epidermal deletion of Jun proteins Rainer Zenz, Robert Eferl, Lukas Kenner, Lore Florin, Lars Hummerich, Denis Mehic, Harald Scheuch, Peter Angel, Erwin Tschachler & Erwin F. Wagner Nature, vol. 437, September 2005

Espressione di JunB nelle lesioni psoriasiche nell’uomo

JunB e psoriasi S100A8 JunB S100A9 Linfociti T Interessamento cutaneo articolare

TNFa e psoriasi JunB S100A8 TNFR1 S100A9 Linfociti T Interessamento cutaneo Linfociti T Interessamento articolare

Artrite psoriasica Clinica: L’artrite è solitamente asimmetrica ed interessa soprattutto le mani ed i piedi Tumefazione e deformità delle interfalangee distali (dita a salsicciotto) con “punteggiatura” delle unghie Alla radiografia aspetto di “pencil in cup” della interfalangea distale con importante componente erosiva Laboratorio: Positività per HLA-B27

Artrite psoriasica Classificazione: Oligoartrite asimmetrica (60-70%) Dattilite Classica (5-10%) Impegno predominante delle interfalangee distali Mutilante (1-2%) Poliartrite simmetrica similreumatoide (15-20%) Spondilite (5-10%) Frequente l’associazione con HLA-B27

Elementi distintivi dell’artrite psoriasica Associazione con le lesioni cutanee Distribuzione delle lesioni Artrite monodigitale Poche articolazioni colpite Asimmetria Tipo di lesione Entesite Mutilante

Indagini di laboratorio Alterazioni aspecifiche Aumento degli indici di flogosi Alterazioni metaboliche

Psoriasi

Artrite psoriasica Dita a salsicciotto

Artrite psoriasica Dita a salsicciotto

Artrite psoriasica Punteggiatura delle unghie

Artrite psoriasica “Pencil in cup”

Artrite psoriasica Terapia: FANS Prednisone (10 mg/die) Idrossiclorochina Sali d’oro Salazopirina Methotrexate Ciclosporina A Anti-TNFa

Connettiviti

Lupus Eritematoso Sistemico

Lupus Eritematoso Sistemico Prototipo delle malattie autoimmuni (perdita del riconoscimento del self) La malattia risulta dalla esposizione di un individuo geneticamente predisposto a particolari insulti ambientali Il danno tissutale si verifica per la deposizione di autoanticorpi o immunocomplessi circolanti in tessuti bersaglio e conseguente infiammazione

LES Il lupus eritematoso sistemico (LES) è una malattia infiammatoria cronica ad eziologia sconosciuta e patogenesi autoimmune

Definizione di malattia Il LES è caratterizzato sul piano anatomo-clinico dall’interessamento, anche non contemporaneo, di numerosi organi ed apparati (cute, reni, apparato ematopoietico, apparato muscolo-scheletrico, apparato cardiovascolare, sistema nervoso centrale), sul piano patogenetico da un’importante disregolazione del sistema immunitario. 43

Epidemiologia Il LES colpisce prevalentemente il sesso femminile in età fertile. In questa fascia di età il rapporto femmine/maschi è di 9 a 1, tuttavia tale rapporto si riduce drasticamente quando la malattia insorge dopo i 55 anni. Il LES è diffuso in tutte le aree geografiche, con una prevalenza che appare influenzata da fattori prevalentemente razziali. Il LES sembra essere più frequente nei paesi mediterranei e nelle zone del Sud-Est asiatico che non nei paesi del Nord-Europa. La malattia predilige la razza negra ed orientale rispetto a quella bianca 44

Patogenesi La patogenesi del LES non è ancora del tutto chiarita, tuttavia è possibile ipotizzare che in soggetti geneticamente predisposti, fattori scatenanti quali infezioni, raggi ultravioletti, estroprogestinici ma probabilmente anche altri fattori legati al sesso quali il mosaicismo ed il microchimerismo, possano favorire la comparsa di disordini dell’immunoregolazione rappresentati da: a) perdita della tolleranza dei linfociti T nei confronti di autoantigeni; b) attivazione policlonale delle cellule B 45

Lupus Eritematoso Sistemico Predisposizione genetica Ormoni sessuali Stimoli ambientali Gemelli omozigoti MHC HLA II e III Geni non MHC Apoptosi (Bcl-2 e Fas) Estrogeni immunostim. Androgeni immunosopp. Fattori neuroendocrini Agenti infettivi Raggi ultravioletti Farmaci Ridotta funzione dei T suppressor Iperattività dei linfociti B PRODUZIONE AUTOANTICORPI

Lupus Eritematoso Sistemico Criteri epidemiologici Colpisce più frequentemente il sesso femminile (F:M=9:1) La prevalenza è maggiore tra gli Africani Americani ed Ispanici rispetto ai Caucasici (3-4:1) Si verifica fino all’1% nelle giovani donne negre, costituendo una delle principali cause di morte naturale in questo gruppo L’incidenza è più che raddoppiata negli ultimi 20 anni

Lupus Eritematoso Sistemico Criteri per la diagnosi di LES: Rash malare - Disturbi renali Rash discoide - Disturbi neurologici Fotosensibilità - Alterazioni ematologiche Ulcere orali - Alterazioni immunologiche Artrite - Anticorpi antinucleo Sierosite Devono essere presenti almeno 4 criteri

Lupus Eritematoso Sistemico Manifestazioni generali Febbre Astenia Affaticamento Anoressia Calo ponderale

Lupus Eritematoso Sistemico SEGNI E SINTOMI Frequenza (%) Artralgia 80-99 Emocitopenie 50-60 Eritema malare (a farfalla) 45-55 Pleurite 40-55 Linfoadenomegalia 40-55 Manifestazioni renali 45-50 Sindrome di Sjögren 40-50 Fotosensibilità 40 Epatomegalia 30 Alopecia 25 Sindrome di Raynaud 15-20

Lupus Eritematoso Sistemico Rash malare Eritema fisso, piatto o sollevato, localizzato agli zigomi e che risparmia le pieghe nasolabiali

Lupus Eritematoso Sistemico

Lupus Eritematoso Sistemico

Lupus Eritematoso Sistemico Rash discoide Placche eritematose rialzate con aderente desquamazione cheratosica e addensamento follicolare; cicatrizzazione atrofica Forma localizzata o forma diffusa

Lupus Eritematoso Sistemico Fotosensibilità Rash cutaneo localizzato alle zone di esposizione solare. La fotosensibilità si manifesta, generalmente, con l’insorgenza di chiazze eritemato-edematose localizzate al dorso del naso ed alle guance (eritema a farfalla), che può essere fugace o rimanere presente per molto tempo. Talvolta l’interessamento cutaneo è dato dalla comparsa di eritema maculo-papulare pruriginoso indistinguibile da un’eruzione secondaria ad ipersensibilità a farmaci.

Lupus Eritematoso Sistemico

Interessamento cutaneo e mucosale

Lupus Eritematoso Sistemico Alterazioni cutanee sono presenti nell’80% dei casi di LES Talvolta rappresentano l’unica espressione della malattia (Lupus Eritematoso Discoide – LED) La biopsia cutanea con test all’immunofluorescenza diretta (lupus band test) è utile per la diagnosi

Lupus Eritematoso Sistemico Lupus band test – deposito di IgG alla giunzione derma/epidermide

Lupus Eritematoso Sistemico Ulcere orali Ulcere non dolenti, localizzate al cavo orale ed al nasofaringe

Lupus Eritematoso Sistemico

Lupus Eritematoso Sistemico Alterazioni ematologiche Anemia (Hb < 11g/dl), talvolta emolitica con reticolocitosi (10-15% dei casi) oppure Leucopenia < 4000/mm3, 2 o più volte (da anticorpi, ridotta produzione o sequestro splenico) Linfopenia < 1500/mm3, 2 o più volte Piastrinopenia < 100000/mm3, in assenza di altre cause (da anticorpi)

Interessamento ematologico

Lupus Eritematoso Sistemico Alterazioni immunologiche Anticorpi anti-DNA oppure Anticorpi anti-Sm Anticorpi antifosfolipidi

Lupus Eritematoso Sistemico Il test di screening è l’ANA, che risulta positivo in oltre il 95% dei pazienti con LES Gli anticorpi anti-Sm sono ritenuti specifici per il LES Gli anticorpi anti-RNP si riscontrano nel LES e nella connettivite mista Gli anticorpi anti-Ro e anti-La si riscontrano nel LES e nella Sindrome di Sjogren

Lupus Eritematoso Sistemico I test sierici per seguire l’andamento della malattia sono il dosaggio degli anti-dsDNA ed il livello delle proteine del complemento (C3, C4 e CH50). In alcuni pazienti i livelli di anti-dsDNA sono in rapporto all’attività della malattia Nelle fasi di attività della malattia le proteine del complemento vengono consumate e quindi i livelli di C3, C4 e CH50 si riducono

LES e autoanticorpi

LES e autoanticorpi Per la determinazione degli ANA il metodo di riferimento è l’immunofluorescenza indiretta (IFI), utilizzando come substrato linee cellulari in coltura continua (Hep-2). Il risultato della ricerca degli ANA va espresso come positività o negatività alla diluizione di screening utilizzata. Il risultato può essere espresso come titolo, riportando l’ultima diluizione in cui il campione permane positivo.

LES e autoanticorpi Sono da considerarsi positive solo titolazioni uguali o maggiori di 1:160. Infatti una positività degli ANA a basso titolo può essere riscontrata in circa il 18% di soggetti normali con età > 65aa e nel 4% della popolazione giovane, nonché a qualunque titolazione in corso di malattie non autoimmuni quali malattie infettive, neoplasie o durante terapie con farmaci capaci di facilitare la produzione di ANA.

LES e autoanticorpi Tuttavia la determinazione degli ANA ha valore diagnostico ma non prognostico, nè di monitoraggio di attività di malattia. Significativo, oltre al risultato in termini di positività o negatività, il pattern fluoroscopico che si distingue soprattutto in omogeneo, periferico, nucleolare, punteggiato, anti-centromero; non vi è tuttavia un’associazione stretta tra tipologia del pattern e specificità anticorpale ad eccezione degli anticorpi anti-centromero.

LES e autoanticorpi Successivamente è opportuno ricorrere alla determinazione degli autoanticorpi anti-dsDNA, altamente specifici di malattia e presenti nei soggetti affetti con prevalenza variabile tra 40 ed 80% dei casi. Il test è considerato positivo con diluizioni del siero campione uguali o superiori a 1:10; titoli uguali o superiori a 1:160 sono suggestivi di lupus in fase attiva e sono spesso presenti in pazienti con nefrite lupica. Parallelamente è opportuna la determinazione degli anticorpi diretti contro i cosiddetti antigeni nucleari estraibili (ENA)

Lupus Eritematoso Sistemico Endocardite di Libman-Sacks (< 10%) Vegetazioni verrucose, non emboliche, disseminate sulla superficie delle valvole cardiache e sull’endocardio Clinicamente non significativa

Lupus Eritematoso Sistemico

Lupus Eritematoso Sistemico Interessamento polmonare (40-50%) La pleurite essudativa è la manifestazione più frequente Polmonite interstiziale cronica con pattern restrittivo (aspetto radiografico a “nido d’ape”) Più raramente: Polmonite lupica acuta Ipertensione polmonare Embolia polmonare

Lupus Eritematoso Sistemico Linfoadenopatia generalizzata (~50%) Linfoadenopatia angioimmunoblastica con: Febbre Linfoadenopatia generalizzata Epatosplenomagalia Rash cutaneo Gammapatia monoclonale Anemia emolitica positiva al test di Coombs

Lupus Eritematoso Sistemico Positività per Lupus anticoagulant (LA ~10%) e anticorpi anticardiolipina (ACLA ~50%) Associati a trombosi ed aborti Cross reazione con VDRL

Lupus Eritematoso Sistemico Le manifestazioni del LES frequentemente peggiorano durante la gravidanza Aumentata incidenza di aborti spontanei in associazione con anticorpi anticardiolipina e lupus anticoagulant Importanti alterazioni cardiache nei neonati di pazienti con positività anti Ro

Lupus Eritematoso Sistemico Lupus da farmaci Differisce dal LES classico perchè: L’impegno renale e nervoso è raro Assenza di anticorpi anti-dsDNA e anti-Sm Normali livelli sierici di complemento Anticorpi antiistoni (~95%) Anticorpi anti-ssDNA (~80%) I farmaci responsabili del LES includono procainamide (più frequentemente), fenitoina, idralazina, a-metildopa, isoniazide, clorpromazina La sindrome regredisce con la sospensione del farmaco

Cause di morte Le principali cause di morte sono: le infezioni, l’attività di malattia, l’insufficienza renale. I decessi precoci sono dovuti per lo più ad infezioni, quelli tardivi a complicazioni d’organo. Recentemente un ruolo determinante come fattore rischio di maggiore mortalità è stato identificato nei processi di “aterosclerosi accelerata”.

Sclerosi Sistemica

DEFINIZIONE IL FENOMENO DI RAYNAUD È UNA SINDROME VASCOLARE CARATTERIZZATA DA RICORRENTI EPISODI DI ISCHEMIA ACRALE PAROSSISTICA, SCATENATI DAL FREDDO O DA STRESS EMOTIVI, CHE SI MANIFESTA CON UNA VARIAZIONE DEL COLORITO CUTANEO.

Fenomeno di Raynaud PRIMITIVO SECONDARIO -età media di esordio intorno 14 anni -in ¼ dei casi, familiarità per fen. di Raynaud in parente di I° grado -sintomatologia meno intensa rispetto alla secondaria -simmetria attacchi ischemici -assenza di necrosi, ulcere, gangrena -assenza di causa nota di secondarietà -negatività ANA SECONDARIO -età media di esordio intorno 30 anni circa -asimmetria crisi ischemiche -crisi intense, dolorose, con ulcere e necrosi locali -sintomi suggestivi per connettivite -positività ANA -anomalie capillaroscopiche

ANATOMIA PATOLOGICA PRIMARIO INTEGRITA’ VASALE IPERPLASIA INTIMALE FIBROSI AVVENTIZIALE VASCULITE TROMBOSI SECONDARIO A CONNETTIVITE

Fenomeno di Raynaud

QUADRO CLINICO E FISIOPATOLOGIA DEL RAYNAUD PALLORE fase sincopale per spasmo delle metarteriole e degli sfinteri precapillari CIANOSI fase di desaturazione emoglobinica del sangue presente nel letto microvascolare dilatato ERITEMA fase della vasodilazione reattiva

CAUSE DI FENOMENO DI RAYNAUD SECONDARIO Malattie del connettivo (Sclerosi sistemica nella variante diffusa o limitata, Lupus Eritematoso Sistemico, Polimiosite/Dermatomiosite, Artrite Reumatoide, Sindromi overlap) Arteriopatie obliteranti croniche (Aterosclerosi accelerata,Tromboangioite obliterante di Buerger, Trombosi o embolia) Traumi occupazionali (utilizzo di strumenti vibranti o a percussione) Esposizione ad agenti chimici e farmaci (cloruro di vinile, beta- bloccanti, ergotamina, contraccettivi orali, bleomicina) Emopatie e Sindromi da iperviscosità (crioglobuline, policitemia, paraproteinemia) Neoplasie Ipotiroidismo Infezioni croniche Sindrome dello stretto toracico

TERAPIA DEL RAYNAUD MISURE COMPORTAMENTALI TERAPIA FARMACOLOGICA Evitare l’esposizione al freddo senza adeguata protezione. Evitare l’attività lavorativa o sportiva che determini traumi delle estremità. Evitare l’assunzione di farmaci vasocostrittori. Abolizione del fumo. TERAPIA FARMACOLOGICA Calcio-antagonisti (nifedipina). Prostaciclina (ILOPROST).

PERCHE’ E’ IMPORTANTE INQUADRARE CORRETTAMENTE IL FENOMENO DI RAYNAUD? IL FENOMENO DI RAYNAUD PUO’ COSTITUIRE IL PRIMO SINTOMO DI UNA MALATTIA GRAVE, COME LA SCLEROSI SISTEMICA, DOVE IL VASOSPASMO INTERESSA ANCHE DISTRETTI VISCERALI, CHE PERTANTO RICHIEDE RAPIDI PROVVEDIMENTI TERAPEUTICI.

Inquadramento diagnostico Per formulare un corretto inquadramento del fenomeno di Raynaud è importante quindi valutare i dati anamnestici ed obiettivi. Anamnesi: attività lavorativa, traumi, fumo, farmaci. Sintomi: rash, artralgie, sindrome del tunnel carpale, astenia, febbre, astenia muscolare. Esame obiettivo: deve essere il più completo possibile, con particolare attenzione alla valutazione dei polsi periferici, soffi, ulcere digitali, pitting ungueale, dita con aspetto edematoso, scrosci tendinei. Indici di laboratorio: emocromo, VES, glicemia, crioglobuline, elettroforesi proteica, ANA, ENA screening. Valutazioni strumentali: radiografia del torace, capillaroscopia, elettromiografia (EMG) in presenza di parestesie o astenia muscolare associate.  

Capillaroscopia La capillaroscopia si propone fra gli esami irrinunciabili non solo nell’inquadramento diagnostico del fenomeno di Raynaud ma anche nell’individuazione dei subset della sclerodermia e delle malattie dello “scleroderma spectrum”. A fronte di una non invasività e di un basso costo dell’indagine si pongono problematiche legate alla lettura del dato morfologico che sono condizionate dall’esperienza del capillaroscopista e dalla sua capacità di osservare e al contempo di interpretare le immagini.

Capillaroscopia I capillari meglio esplorabili con la capillaroscopia sono quelli della plica periungueale delle dita delle mani; altre sedi meno comunemente studiate comprendono la congiuntiva bulbare, la lingua, il labbro, la gengiva, la regione zigomatica, il dorso del piede e la gamba.

Capillaroscopia La capillaroscopia del letto periungueale è una tecnica di screening diagnostico e si sta affermando sempre più come esame irrinunciabile nell’inquadramento diagnostico del fenomeno di Raynaud e delle connettiviti reumatiche soprattutto di quelle che fanno parte dello “scleroderma spectrum” (sclerosi sistemica, connettivite mista, dermato/polimiosite e connettiviti indifferenziate).

Capillaroscopia La microangiopatia sclerodermica è caratterizzata da alterazioni morfologiche dei capillari, con progressiva riduzione della numerosità capillare; sono apprezzabili capillari ectasici e capillari giganti (megacapillari), microemorragie, capillari ramificati (espressione di neoangiogenesi) con sovvertimento dell’architettura vascolare stessa.

Capillaroscopia In particolare, nelle fasi iniziali della microangiopatia sclerodermica (“early” scleroderma-pattern) si osservano capillari ectasici e giganti, microemorragie capillari, nell’ambito di una architettura vascolare relativamente ben conservata, senza una evidente perdita di capillari. Al contrario, nel Fenomeno di Raynaud primitivo, si osserva una regolare disposizione e morfologia dei capillari a livello periungueale, in assenza di anomalie morfologiche specifiche del microcircolo.

Capillaroscopia nel soggetto adulto normale Disposizione regolare a pettine Anse a forcina, rettilinee, di diametro regolare, parallele tra loro e l’asse del dito Densità dei capillari: 10-15 anse/mm Lunghezza dell’ansa: 200-500 μ Branca afferente: 8-10 μ di diametro Branca efferente: 10-14 μ di diametro Flusso ematico continuo Fondo trasparente Rare anomalie morfologiche minori (anse tortuose 10-20%)

Capillaroscopia Immagine capillaroscopica normale

Quadro capillaroscopico normale

Scleroderma pattern Pettine capillare totalmente sovvertito Megacapillari Ectasie irregolari Anse arborescenti Aree avascolari Emorragie Effetto flou (le anse appaiono “sfocate”)

Scleroderma pattern “aggressivo” Aspetto anarchico del pettine capillare Riduzione numerica delle anse Aree avascolari di variabile grandezza, a rapida estensione verso l’aspetto finale di plica desertica Capillari ectasici con atipie morfologiche polimorfe Megacapillari Spiccato effetto “flou” Emorragie scarse o assenti

Scleroderma pattern “non aggressivo” Aspetto armonico del pettine capillare Riduzione numerica dei capillari Aree avascolari assenti o scarsamente estese Megacapillari uniformemente ingranditi con aspetto “a palloncino” Numerose emorragie a sede apicale Effetto flou assente

Quadro capillaroscopico patologico Presenza di anse tortuose ed allungate

Quadro capillaroscopico patologico Presenza di anse allungate e ramificate

Capillaroscopia La refertazione capillaroscopica di un pattern aggressivo riveste un significato clinico quasi pari e responsabilizzante della positività degli anticorpi anti-Scl 70.

Capillaroscopia Vantaggi Metodica non invasiva Molto sensibile Relativa rapidità di esecuzione Relativo basso costo Alto valore diagnostico Alto valore predittivo

Capillaroscopia Limiti Scarsa specificità Variabilità del pattern normale Non eseguibile nei soggetti di razza nera Operatore-dipendente

SCLEROSI SISTEMICA (Sclerodermia) PATOLOGIA INFIAMMATORIA CRONICA DEL TESSUTO CONNETTIVO CARATTERIZZATA DA ISPESSIMENTO E FIBROSI DELLA CUTE (scleroderma) E DA INTERESSAMENTO DI ALCUNI ORGANI INTERNI

SSc: EZIOPATOGENESI MULTIFATTORIALE AMBIENTALI GENETICI virus: CMV, Parvo B19 tossici: silice, protesi al silicone, polivinile, benzene, solventi organici, farmaci, etc. GENETICI HLA DR 5 ?

Sclerosi Sistemica Patogenesi I meccanismi patogenetici includono una vasculite dei piccoli vasi ed un eccessivo deposito di collagene normale in vari tessuti dell’organismo

EPIDEMIOLOGIA Malattia ubiquitaria, colpisce con una leggera prevalenza la razza nera Rapporto F/M variabile da 3/1 a 7/1 Età: rara nell’infanzia, picco massimo tra i 30 e i 50 anni incidenza: oltre 20 casi/anno/milione prevalenza: oltre 1500 casi/milione

Sclerodermia I pazienti presentano anomalie del sistema immunitario sia umorale che cellulo-mediato. Il numero di linfociti B è normale ma è evidente una loro iperattività. Si hanno vari autoanticorpi circolanti, tra cui gli ANA. Gli anticorpi specifici per la sclerodermia sono: -autoanticorpi nucleolari (contro RNA polimerasi) -autoanticorpi contro la SCL-70, una topoisomerasi nucleare non istonica -autoanticorpi anti centromero

CLASSIFICAZIONE DELLA SCLEROSI SISTEMICA Sclerodermia diffusa – ispessimento della cute al tronco oltre che al viso ed arti Sclerodermia limitata - ispessimento della cute alle regioni distali arti con possibile coinvolgimento anche di viso e collo - sindrome CREST Sine scleroderma – non coinvolgimento della cute, ma caratteristico coinvolgimento viscerale, vascolare e sierologico Sindrome “overlap” – criteri da SSc con simultanei aspetti da LES, AR e/o miosite Forma indifferenziata: fenomeno di Raynaud con aspetti clinici e/o laboratoristici di SSc (alterazioni capillaroscopiche, edema e/o lesioni ischemiche digitali, autoAbs specifici)

SCLERODERMIA GENERALIZZATA Esordio, entro un anno dalla comparsa del fenomeno di Raynaud, di modificazioni dell’elasticità cutanea Coinvolgimento della cute degli arti prossimalmente al gomito, al ginocchio e al tronco Presenza di scrosci tendinei, miositi, artriti Precoce comparsa di interessamento viscerale: interstiziopatia polmonare, insufficienza renale, diffuso coinvolgimento gastro-intestinale e cardiaco Dilatazione e perdita dei capillari periungueali Elevata frequenza di anticorpi antinucleari: Anti topoisomerasi I (presente nel 30% dei pazienti), Anti RNA polimerasi I, II o III (nel 25 % nelle casistiche USA, raro in Europa), anticorpi anti centromero (ACA)

SCLERODERMIA CUTANEA LIMITATA Fenomeno di Raynaud presente da anni, con coinvolgimento cutaneo delle mani, volto, piedi e avambracci e gambe (distalmente rispetto a gomiti e ginocchia) Comparsa tardiva di ipertensione polmonare isolata, con o senza interstiziopatia (incidenza del 10-15%), calcificazioni sottocutanee, teleangectasie e coinvolgimento gastroenterico Alta incidenza di ACA (70-80%) e anti topoisomerasi-I (10%) Anse capillari dilatate, in genere senza perdita di capillari

Sclerosi Sistemica La sindrome CREST è una malattia meno grave della sclerodermia generalizzata ed è caratterizzata da: Calcinosi Fenomeno di Raynaud Alterazioni della motilità Esofagea Sclerodattilia Teleangiectasie Positività agli anticorpi anti-centromero

Sclerosi Sistemica Calcinosi

SCLERODERMIA SINE SCLERODERMA Fenomeno di Raynaud può essere o non essere presente Assenza di coinvolgimento cutaneo Presentazione con interessamento viscerale: fibrosi polmonare, crisi renale sclerodermica, alterazioni cardiache o gastrointestinali Anticorpi antinucleari con specificità anti-Scl 70, ACA, anti RNA polimerasi I, II, III possono essere presenti.

Sclerosi Sistemica

Sclerosi Sistemica Dita affusolate, tumefatte, gangrena

Criteri classificativi della SCLEROSI SISTEMICA Criterio maggiore Sclerodermia prossimale: simmetrico ispessimento ed indurimento della cute delle dita e della zona prossimale alle articolazioni MCF e MTF. Tali alterazioni possono anche interessare le estremità, il volto, il collo ed il tronco (torace ed addome) Criteri minori Sclerodattilia: medesime alterazioni cutanee limitate alle dita Ulcere cutanee ischemiche digitali Fibrosi polmonare: pattern radiografico di interstiziopatia polmonare basale bilaterale; evoluzione verso pattern “favo d’api” 1 criterio maggiore o 2 criteri minori Arthritis Rheum 1980;23:581

SUBSETS NELLA SCLERODERMIA IN ACCORDO ALLA DIFFUSIONE DELLA SCLEROSI CUTANEA CUTE NORMALE SSc LIMITATA SSc INTERMEDIA SSc DIFFUSA Scussel-Lonzetti L et al. Medicine 2002;81:154

Coinvolgimento osteo-articolare Mialgie, debolezza muscolare, artralgie, talvolta con segni di artrite, tunnel carpale. Viene valutato con: radiografia osteo-articolare che, in via accessoria, può anche evidenziare riassorbimento delle falangi e calcinosi dei tessuti molli. L’astenia muscolare può essere secondaria ad atrofia o espressione di una miosite, documentata da: elevati livelli di CPK, LDH e transaminasi alterazioni EMG.

Coinvolgimento gastroenterico Caratterizzato da alterazioni della motilità, atrofia della muscolatura liscia e fibrosi sottocutanea. La lesione più precoce dell’intestino sclerodermico è un difetto di innervazione su base ischemica che determina una alterata motilità; qualsiasi tratto può essere interessato, dall’orofaringe al retto. Spesso i pazienti riferiscono disfagia, dispepsia, gastropirosi con reflusso, per cui è indicato eseguire rispettivamente: una manometria esofagea una gastroscopia una valutazione ecografica addominale transaminasi, indici di colestasi e anticorpi antimitocondrio (AMA di tipo M2) In presenza di dolore e distensione addominale: radiografia dell’addome in bianco Disturbi dell’alvo sono da indagare con: clisma opaco e/o colonscopia e, in presenza di diarrea, eventuale test del respiro In presenza di incontinenza fecale: manometria rettale

Interessamento polmonare È sempre presente nella Sclerosi Sistemica e rappresenta una delle principali cause di morte, insieme al coinvolgimento cardiaco. I pazienti riferiscono dispnea da sforzo ingravescente, tosse stizzosa, talvolta dolore toracico. Sono da eseguire: emogasanalisi prove di funzionalità respiratoria una radiografia del torace ed eventualmente una TC ad alta risoluzione Per valutare la presenza di ipertensione polmonare è utile l’esecuzione di: ecocardiografia con Doppler.  

Interessamento cardiovascolare La Sclerosi Sistemica può interessare anche l’apparato cardiovascolare con l’insorgenza di ipertensione arteriosa, pericardite, scompenso cardiaco congestizio e aritmie; le indagini più utili sono rappresentate da: · ECG · Ecocardiogramma

Interessamento renale L’insufficienza renale è una delle principali cause di morte in corso di SSc. Il danno renale si manifesta con ipertensione arteriosa maligna.

LE VASCULITI Malattie infiammatorie dei vasi che causano sintomi legati all’occlusione vascolare e/o alla rottura degli stessi (emorragia)

VASCULITI FORME: ESTENSIONE ANATOMICA: PRIMARIE SECONDARIE (es. LES, AR, etc.) ESTENSIONE ANATOMICA: ORGANO SPECIFICHE (es. cute) SISTEMICHE

PATOGENESI DELLE VASCULITI IMMUNOCOMPLESSI ANCA T cells e GRANULOMI

PATOGENESI DELLE VASCULITI IMMUNOCOMPLESSI Lieve eccesso di Ag (se Ag +++ non si formano IC, se Ac +++ fagocitosi) Deposito subendoteliale degli IC (facilitato da rilascio di amine vasoattive da basofili e piastrine) Attivazione del Complemento: C5a richiamo PMN e rilascio di radicali O2 Danno della parete vasale

VASCULITI DA IMMUNOCOMPLESSI Malattia da siero (sieri immuni, farmaci) Antigeni virali (HCV e crioglobulinemia, HBsAg e PAN) Antigeni self (dsDNA nel LES, RF nella AR)

VASCULITI Anti Neutrophil Cytoplasmic Antibodies c ANCA: pattern IF citoplasmatico diretti contro proteinasi 3 (Pr3) granulomatosi di Wegener p ANCA: pattern IF perinucleare diretti contro mieloperossidasi WG, Churg-Strauss, poliangite microscopica

ANCA: pattern citoplasmatico (cANCA)

ANCA: pattern perinucleare (pANCA)

Ruolo patogenetico degli ANCA: priming dei PMN e attivazione endoteliale

Quando sospettare una vasculite Sintomi generali (da citochine): malessere, febbre, perdita di peso Sintomi organo specifici correlati al danno ischemico - emorragico Decorso subacuto (settimane-mesi) Dolore Febbre, eruzioni cutanee, artralgie / artriti Evidenza di interessamento di più organi

Classificazione delle più importanti vasculiti sulla base del diametro dei vasi colpiti Grandi Arterite a cellule giganti Takayasu Medi Poliarterite nodosa Kawasaki Vasculite primaria del SNC Buerger

Classificazione delle più importanti vasculiti sulla base del diametro dei vasi colpiti: piccoli vasi ANCA + poliangioite microscopica Wegener Churg Strauss da farmaci Da immunocomplessi ipersensibilità crioglobulinemia Mal. connettivo Mal. da siero para infettiva Da autoanticorpi Goodpasture Paraneoplastica Behçet

Arterite a cellule giganti (incidenza 10 x 105) Soggetti > 50 a. (> 60 anni nell’80 %) Sintomi generali di infiammazione (astenia, febbre) Polimialgia reumatica (astenia - dolenzia dei cingoli) Cefalea, disturbi visivi (fino alla cecità !), claudicatio masticatoria Segni laboratoristici di infiammazione ( VES, PCR, anemia “cronica”)

Arterite di Takayasu (incidenza in Occidente: 0. 2-0 Arterite di Takayasu (incidenza in Occidente: 0.2-0.6 x 105 netta prevalenza sesso F) Infiammazione della parete aortica con esiti in tratti stenotici Diverse forme: rami dell’arco ascendente + arco discendente a includere o meno le arterie renali

Arterite di Takayasu Criteri di classificazione (almeno 3) Età < 40 anni Claudicatio delle estremità  PA brachiale (polsi poco percettibili) Differenza > 10 mmHg tra PA dei due arti sup Soffi arteriosi (succlavia e/o aorta addominale) Aortografia: restringimento (spesso focale, segmentario) di tratti di aorta e dei suoi rami principali non dovuto a aterosclerosi o displasia fibromuscolare

Marcato restringimento della succlavia (ascellare) in Takayasu

Malattia di Takayasu Terapia Cortisonici Ciclofosfamide (in caso di fallimento del cortisone)

POLIARTERITE NODOSA (incidenza 0.6 x 105, prevalenza 6 x 105) Arterite necrotizzante di arterie di medio calibro, talora di arteriole Patogenesi: immunocomplessi Età media 40-45 anni 10-30 % associata a HBsAg e/o HCV Casi sporadici insorti dopo vaccini o altre infezioni Non predisposizione genetica nota

POLIARTERITE NODOSA (criteri classificativi, almeno 3) Perdita di peso > 4 Kg Livedo reticularis Dolore testicolare Mialgie, astenia, dolore alle gambe Mono o polineuropatia PA diast > 90 mmHg  creatinina HBsAg Arteriografia anomala Biopsia arteriosa (PMN nella parete)

Livedo reticularis

PN: dilatazioni aneurismatiche all’angiografia mesenterica

Poliarterite nodosa Terapia Cortisone Immunosoppressori Attenzione quando c’è infezione da HBV

POLIANGIOITE MICROSCOPICA Vasculite necrotizzante sistemica dei vasi di piccolo calibro Non granulomatosa Associata a GNF necrotizzante (semilune) ANCA positività 75 % pANCA / MPO Diff PN: emorragia alveolare, ANCA +, GNF necrotizzante, NON associata a HBsAg né a ipertensione arteriosa

Emorragia alveolare

Granulomatosi di Wegener Malattia infiammatoria granulomatosa dell’apparato respiratorio Vasculite sistemica necrotizzante dei vasi di medio e piccolo calibro GNF necrotizzante (semilune)

Granulomatosi di Wegener ANCA positività 80-90 % cANCA / Pr3 Vie aeree superiori: sinusite, perforazione del setto, naso deformato a sella, stenosi subglottica Polmone: noduli, lesioni cavitarie, emorragia alveolare Rene: GN (non semilune)

Deformità a sella del naso e lesione del VI in granulomatosi di Wegener

Sclerite necrotizzante in Wegener

Vasculite di Churg-Strauss Incidenza: 0.3 x 105 Granulomatosi allergica e vasculite di vasi di medio-piccolo calibro, con necrosi fibrinoide, infiltrazione eosinofila e aspetti granulomatosi. Organi colpiti: seni paranasali, polmone, cute, SN periferico, cuore, reni, intestino p-ANCA / MPO positivi nel 50 %

Vasculite di Churg-Strauss Le 3 fasi della sindrome Prodromica: malattia atopica (rinite, asma) che può durare mesi o anni Eosinofilia ematica e tessutale Fase vasculitica: vasculite necrotizzante di polmone, cuore, cute, nervi periferici

Sindrome di Churg-Strauss (criteri di classificazione) Asma Eosinofilia > 10 % Mono o polineuropatia (distribuzione a calzini o a guanti) Infiltrati polmonari migranti Sinusite Eosinofilia tessutale (biopsia) (almeno 4)

Vasculite da ipersensibilità (vasculite leucocitoclastica cutanea) Età > 16 anni Insorgenza dopo l’assunzione di un farmaco Porpora palpabile (non scompare alla vitropressione e non è legata alla trombocitopenia) Eruzione maculo-papulare (lesioni piatte e sollevate di varia grandezza) Biopsia: PMN perivascolari

Vasculite da ipersensibilità Forma cutanea isolata Interessamento sistemico: cuore (infarto, pericardite) occhi (cheratocongiuntivite, vasculite retinica) GI (nausea, vomito, melena, pancreatite) SN Polmone (emottisi) Rene (microematuria, proteinuria)

Vasculite da ipersensibilità

Vasculite da ipersensibilità (vasculite leucocitoclastica) lesioni ben demarcate evoluzione necrotica

Diagnosi differenziale della vasculite da ipersensibilità (vasculite leucocitoclastica cutanea) Mal infettive: virus, Lyme, gonococco, ricketsie Collagenopatie: LES, AR, SS Vasculiti: Henoch- Schoenlein crioglobulinemie PN PM CSS

Porpora palpabile in vasculite (nell’esempio da crioglobulinemia)