I testi diagnostici Aldo Rosano

Obiettivi Obiettivo generale della lezione è quello di fornire le conoscenze necessarie per la comprensione dei test diagnostici in medicina Si dovrà comprendere il concetto della misura della probabilità di un evento, di test statistico, e il trasferimento di questo concetti nella pratica dei testi diagnostici

Introduzione I testi diagnostici sono utilizzati in medicina per attribuire o meno i pazienti al gruppo di persone con una data patologia (o con una data caratteristica che mette a rischio il paziente di avere una patologia) I test sono espressi sempre in termini probabilistici. L’errore può derivare da fattori esterni al test (manomissioni, scambi) o da fattori interni (sensibilità e specificità del test).

I test d’ipotesi L'ipotesi che generalmente viene formulata prima di fare un test, l'ipotesi cioè dalla quale parte un esperimento (i maschi hanno un peso diverso dalle femmine, il farmaco funziona) viene definita ipotesi alternativa (in simboli H1 o Ha) L'ipotesi invece che tutto sommato ci farebbe concludere di aver perso tempo con il nostro esperimento (i maschi e femmine hanno lo stesso peso, il farmaco non funziona), perché i dati osservati si possono giustificare come semplice effetto del caso dovuto al fatto che abbiamo analizzato un campione e non l'intera popolazione, prende il nome di ipotesi nulla (in simboli H0 )

I test d’ipotesi Il test statistico determina la probabilità di osservare i dati per puro effetto del caso, ossia la probabilità di osservare i dati se è vera l'ipotesi nulla. Più è bassa questa probabilità, più è facile pensare che ci sia un effetto diverso dalla casualità a spiegare i risultati ottenuti.

I test d’ipotesi Esempio 20 pazienti con alti livelli di colesterolo, 10 pazienti trattati con un farmaco e 10 pazienti di controllo. Anche se il farmaco non ha nessun effetto, i 10 pazienti trattati potrebbero alla fine dell'esperimento avere un livello di colesterolo inferiore, per puro effetto del caso Nota: per esempio i 10 trattati hanno per caso mangiato meno grassi il giorno precedente l'esperimento, oppure hanno fatto più moto, oppure per caso al momento iniziale avevano livelli leggermente più bassi del tasso di colesterolo, oppure per altre mille ragioni che non conosco e chiamo casualità

I test d’ipotesi La logica dell’inferenza statistica è molto conservativa: si rifiuta l’ipotesi nulla solo se i dati sono veramente incompatibili con essa (in genere si fissa il livello di probabilità attribuibili al verificarsi dell’ipotesi nulla inferiore al 5%). L’ipotesi alternativa va contro l’ipotesi base, quella di partenza (l’ipotesi nulla) e quindi bisogna avere forti evidenze per rifiutarla. [Metafora del giudice … contro ogni ragionevole dubbio]

I test d’ipotesi L’ipotesi nulla non viene mai accettata. Un risultato non significativo indica solo che non si è in grado di rifiutare l’ipotesi nulla. Quando invece i dati suffragano l’ipotesi alternativa si dice che il test è “significativo” (che non è sinonimo di importante

I test d’ipotesi Potrei per esempio avere una media della popolazione campionata leggermente diversa dalla media di riferimento, ma i dati sono ancora compatibili con l’ipotesi nulla. L’evidenza in favore dell’ipotesi alternativa non è sufficientemente forte per escludere l’ipotesi nulla. Esempio: qual è il rapporto M/F degli studenti nei corsi universitari ?

I test d’ipotesi Esempio: qual è il rapporto M/F degli studenti nei corsi universitari ? H0 > 1 H1 < 1 Frequenza osservata M/F = 1/12 = 0.083 Probabilità che il rapporto tra M/F nei corsi universitari sia > 1, dato il campione osservato, è pari a 0.017 Possiamo dire che il test à “significativo” (cioè la probabilità che sia vera l’ipotesi nulla è inferiore a 0.05) e pertanto l’ipotesi nulla viene respinta

I test d’ipotesi Esempio: qual è il rapporto M/F degli studenti nei corsi universitari ? H0 > 1 H1 < 1 Frequenza osservata M/F = 2/11 = 0.181 Probabilità che il rapporto tra M/F nei corsi universitari sia > 1, dato il campione osservato, è pari a 0.051 Possiamo dire che il test non è “significativo” (cioè la probabilità che sia vera l’ipotesi nulla è maggiore di 0.05) e pertanto l’ipotesi nulla NON viene respinta

Test diagnostico Un test di diagnostico è una procedura o tecnica che si basa : su un criterio obiettivo, piuttosto che su un giudizio soggettivo. Il test diagnostico definisce un “valore soglia” della misurazione di una variabile biologica rispetto al quale i pazienti sono classificati come positivi (+) o come negativi (-). Una diagnosi clinica è un processo che si basa sulla valutazione di test diagnostici, sintomi, segni ed esami di laboratorio. oltre che sul giudizio soggettivo [Occhio clinico].

Test diagnostico test diagnostico è una qualunque procedura utile all'identificazione di uno stato di malattia. Esempi : misura e valutazione di … Glicemia  diabete Proteinuria malattie renali L'esito di un test è positivo se induce a sospettare la presenza della malattia. L'esito di un test è negativo se induce ad escludere la presenza della malattia.

Test diagnostico Se il test fornisce . Esito positivo (T+), Si tratta di...  Veri positivi (VP). Esito negativo (T-),  Falsi negativi (FN). Si consideri l'insieme dei soggetti che hanno la malattia M, e si supponga di sottoporli al test … La probabilità che un test diagnostico ha di dare esiti positivi (T+) nei malati (M+) prende nome di sensibilità (Sn).

Test diagnostico Se il test fornisce . Esito positivo (T+), Si tratta di...  Falsi positivi (FP). Esito negativo (T-),  Veri negativi (VN). Si consideri l'insieme dei soggetti che non hanno la malattia M, e si supponga di sottoporli al test … La probabilità che un test diagnostico ha di dare esiti negativi (T-) nei non malati (M-) prende nome di specificità (Sp).

I test diagnostici un buon test diagnostico tende: a fornire esiti positivi in soggetti che presentano la malattia. a fornire esiti negativi in soggetti che non presentano la malattia.

Sensibilità e specificità Sono caratteristiche interne e proprie di un test diagnostico, poiché ciascuna è riferita ad un insieme omogeneo (malati o sani); Sono caratteristiche misurabili da la frequenza relativa di esiti positivi o negativi su campioni di pazienti affetti da malattia o di soggetti sani; Sono comprese tra 0 e 1: esse infatti esprimono valori in termini di probabilità.

Sensibilità e specificità la sensibilità (di un sintomo, di un test) è la probabilità che il sintomo sia presente condizionata al fatto che la persona sia malata la specificità (di un sintomo, di un test) è la probabilità che il sintomo non sia presente condizionata al fatto che la persona non sia malata

Aumentano i veri negativi ma anche i falsi negativi Aumentano i veri positivi ma anche i falsi positivi

Come esempio … si consideri la diagnosi di morte. Il rigor mortis è un sintomo assolutamente specifico: nessun vivo lo presenta! Tuttavia esso non è presente nei morti da troppo poco o da troppo tempo. L'EEG piatto è un sintomo estramamente sensibile: tutti i morti hanno l'EEG piatto! Tuttavia l'EEG può presentarsi transitoriamente piatto in soggetti in coma profondo. Nota Bene: I test diagnostici non forniscono certezze.

MALATTIA ED ESITI DEL TEST. Gli individui sottoposti a test diagnostico, possono essere classificati come veri negativi, falsi positivi, falsi negativi e veri positivi in funzione dell'esito del test e della presenza della malattia.   T- T+ Totale Negativi Positivi Popolazione M- VN FP Sani M+ FN VP Malati Il rapporto malati/popolazione è la prevalenza di malattia.

IL PUNTO di VISTA del MEDICO Quando il medico esamina l'esito di un test diagnostico ignora se il paziente sia sano o malato, ma vorrebbe che: -L’esito positivo significasse: malato; -L’esito negativo significasse: sano. Non sempre ciò è vero Si considerino due differenti situazioni: prevalenza di malattia bassa: medico generico primo tentativo di diagnosi prevalenza di malattia alta: medico specialista  conferma di un sospetto 

Prevalenza della malattia= 0.10   T- T+ Totale Test 1 : Sensibilità = 0.85; Specificità = 0.80 M- 720 180 900 M+ 15 85 100 p(M+|T+) = 85/265 = 0.321 735 265 1000 p(M- |T- ) = 720/735 = 0.980

Prevalenza della malattia= 0.80   T- T+ Totale Test 1 : Sensibilità =0.85; Specificità =0.80 M- 160 40 200 M+ 120 680 800 p(M+|T+) = 680/720 = 0.944 280 720 1000 p(M- |T- ) = 160/280 = 0.571

Quale valore predittivo è da preferire ? Se il fine è individuare il maggior numero di malati, il test migliore ha sensibilità maggiore. Essa comporta: un miglior valore predittivo dell’esito negativo (un esito negativo indica quasi certamente un soggetto sano), un minor valore predittivo dell'esito positivo (in molti casi, ad un esito positivo può corrispondere un soggetto sano). Se il fine è individuare i soggetti sicuramente malati, il test migliore ha specificità maggiore. Essa comporta: un miglior valore predittivo dell'esito positivo (un esito positivo indica quasi certamente un soggetto malato), un minor valore predittivo dell'esito negativo (in molti casi, ad un esito negativo può corrispondere un soggetto malato).

VALORE PREDITTIVO DI UN TEST Il valore predittivo di un esito positivo al test [Vp(T+)] è la probabilità della presenza della malattia in un soggetto con esito positivo: Il valore predittivo di un esito negativo al test [Vp(T-)] è la probabilità dell'assenza della malattia in un soggetto con esito negativo:

VALORE PREDITTIVO DI UN TEST. Valore predittivo di un esito positivo al test: Valore predittivo di un esito negativo al test:

Usiamo un test che abbia sensibilità 90% e specificità 90% La prevalenza di una malattia è il 5% In questa situazione il valore predittivo positivo è del 32,1%

La prevalenza di una malattia è il 20% Usiamo un test che abbia sensibilità 90% e specificità 90% In questa situazione il valore predittivo positivo è del 69,2%

Cosa possiamo concludere A parità di sensibilità e specificità di un test la proporzione di soggetti malati che sono positivi al test aumenta all’aumentare della prevalenza della malattia. Sensibilità e specificità sono parametri importanti, ma da soli rischiano di dare solo indicazioni sommarie Non è mai possibile aumentare simultaneamente sensibilità e specificità di un test diagnostico

Cosa caratterizza lo screening? Invito di tutta popolazione bersaglio. La popolazione bersaglio è sana. La popolazione sana non ha malattia. Prevalenza screening: 0,3% – 0,7%

Rappresentazione di un accertamento diagnostico Malattia - + Veri positivi Falsi positivi Donne trattate + Risultato finale test Falsi negativi Veri negativi - Donne non trattate Malate Sane totale

Cosa non conosciamo dopo lo screening? Malattia - + Veri positivi Falsi positivi Donne trattate + Risultato finale test Falsi negativi Veri negativi - Donne non trattate Malate Sane totale I casi intervallo li dobbiamo andare a cercare.

Caso 1: Radiologo ideale Carcinoma invasivo Valore Predittivo Positivo = 95/1000 = 9.5% - + 95 905 1000 + mammografia - 5 17695 17700 Valore Predittivo Negativo = 99,98% 100 18600 18700 Sensibilità = 95/100 =95% Specificità = 17695/18600 =95% Prevalenza di lesioni maligne = 100/18.700 = 0.53 %

Caso 1: Radiologo ideale -> Esame istologico Carcinoma invasivo Specificità = 865/910 = 95% VPP = 86/131 = 66% - + 86 45 131 + Istologico “positivo” - 4 865 869 Sensibilità = 95% VPN = 99,5% 90 910 1000 Prevalenza di lesioni = 90/1.000 = 9%

Caso 2: il radiologo insicuro Carcinoma invasivo Specificità = 90% - + 91 1909 2000 + Invio al II Livello (10%) mammografia - 9 17991 18000 Sensibilità = 91% 100 19900 20000 Prevalenza di carcinoma = 100/20.000 = 0,5%

Caso 2: il radiologo insicuro -> Esame istologico Carcinoma invasivo Specificità = 95% Valore Predittivo Positivo = 48% - + 87 95 182 + Istologico “positivo” - 4 1814 1818 Sensibilità = 95% Valore Predittivo Negativo = 99,8% 91 1909 2000 Prevalenza di Ca invasivo = 4.55 %

Cosa non conosciamo nel case finding? Malattia - + veri positivi Falsi positivi Donne trattate + Risultato finale test Falsi negativi Veri negativi - Donne non trattate Ca Sane totale Non conosciamo le caratteristiche della popolazione che si sottopone al test: sintomatiche o asintomatiche? Non essendo stabilito un percorso assistenziale, non sempre conosciamo l’esito finale del percorso.

= ? ? = Negativa Non negativa Non negativa Negativa