Attività motoria nel paziente diabetico Piano triennale SISP “Tutela della salute nell’attività motoria e/o sportiva – Lotta alla sedentarietà” Corso di formazione “L’attività fisica nell’anziano e nel diabetico” Verona, 7/12/2004 Attività motoria nel paziente diabetico Paolo Moghetti Endocrinologia e Malattie del Metabolismo Università di Verona

8 12 16 20 24 180 100 ore ­ Glicemia (mg/dl) ¯ ¯ ¯ NORMALE

Principali ormoni coinvolti nell’omeostasi glicemica Glucagone Catecolamine Cortisolo GH Insulina iperglicemia ipoglicemia

insulinodipendenti (muscolo, grasso, fegato): REGOLAZIONE INSULINICA DELL'UTILIZZO DI GLUCOSIO - T essuti insulinodipendenti (muscolo, grasso, fegato): tessuti di deposito, possono utilizzare glucosio solo in presenza di insulina - T essuti non insulinodipendenti (sistema nervoso, globuli rossi): tessuti vitali, utilizzano glucosio anche in assenza di insulina

Principali risposte ormonali all’esercizio fisico Aumentano: Glucagone Catecolamine Cortisolo GH Si riduce: Insulina ipoglicemia iperglicemia

Ormoni controinsulari REGOLAZIONE ENDOCRINA DELL’OMEOSTASI GLUCIDICA DURANTE ESERCIZIO FISICO Ormoni controinsulari Insulina + _ + _ TESSUTI INSULINODIP. SANGUE FEGATO Glucosio MUSCOLO CHE LAVORA SNC/GR

FATTORI CHE AUMENTANO LA CAPTAZIONE MUSCOLARE DI GLUCOSIO DURANTE ESERCIZIO - Aumento del flusso sanguigno ai muscoli in attività - Apertura dei capillari con aumento del letto vascolare - Reclutamento di trasportatori del glucosio (GLUT-4)

Trasporto (nmol/g min) Curve dose-risposta dell’effetto della concentrazione di glucosio sul trasporto del glucosio nel muscolo in vitro contrazioni+insulina 4 3 Trasporto (nmol/g min) insulina (10mU/ml) contrazioni (48/min) 2 1 riposo citocalasina B 1 2 3 glucosio (mmol/l) (da Nesher et al, 1985)

DIABETE MELLITO Tipo 1 : carenza assoluta di insulina Tipo 2 : - esordio in genere in età giovane - peso in genere normale Tipo 2 : carenza relativa + inefficacia dell’insulina (insulinoresistenza) - esordio in genere in età adulta/senile - spesso associato a obesità

DIABETE MELLITO Tipo 1 : carenza assoluta di insulina Tipo 2 : - esordio in genere in età giovane - peso in genere normale Tipo 2 : carenza relativa + inefficacia dell’insulina (insulinoresistenza) - esordio in genere in età adulta/senile - spesso associato a obesità

Effetti dell’esercizio fisico su insulinemia e glicemia nel diabete tipo 1 riposo insulinemia (mU/l) esercizio glicemia (mmol/l) insulina/colazione insulina/colazione . . . esercizio 1 6 12 1 2 9 8 6 4 3 4 8 1 20 1 60 4 8 120 160 minuti minuti (Ronnemaa e Koivisto, 1988)

Quintili di attività fisica Mortalità a 7 anni in pazienti diabetici di tipo 1 (n=548) suddivisi in quintili di attività fisica 25 20 p=0.001 15 % 10 5 1 2 3 4 5 Quintili di attività fisica (Moy et al, 1993)

REGOLAZIONE ENDOCRINA DELL’OMEOSTASI GLUCIDICA Ormoni controinsulari Insulina _ + SANGUE + _ MUSCOLO/ TESS. ADIP. Glucosio FEGATO Insulina esogena SNC/GR

Andamento dell’insulinemia durante esercizio nel diabete insulino-trattato iperinsulinemia insulinemia normoinsulinemia (stabile) soggetto non diabetico ipoinsulinemia durata esercizio

Inconvenienti di un deficit di insulina durante esercizio fisico ridotta captazione di glucosio nel muscolo che lavora, con scadimento della performance mancato bilanciamento effetto iperglicemiz- zante degli ormoni controinsulari, con aumento della glicemia eccessiva mobilizzazione di acidi grassi, con aumentata sintesi chetoacidi e rischio acidosi

Inconvenienti di un eccesso di insulina durante esercizio fisico aumento captazione di glucosio indotto dalla attività muscolare, con rischio di ipoglicemia (che persiste anche dopo l’esercizio) inibizione mobilizzazione acidi grassi, con ridotta disponibilità di substrati energetici alternativi al glucosio

DIABETE MELLITO Tipo 1 : carenza assoluta di insulina Tipo 2 : - esordio in genere in età giovane - peso in genere normale Tipo 2 : carenza relativa + inefficacia dell’insulina (insulinoresistenza) - esordio in genere in età adulta/senile - spesso associato a obesità

Esercizio fisico nel diabete tipo 2 - elementi da tenere presenti - • Effetti benefici dell’esercizio fisico sulla malattia (prevenzione, terapia) e sui fattori di rischio CV spesso associati • Alterazioni nell’adattamento all’esercizio fisico legate al diabete e all’insulinoresistenza • Rischi legati alle complicanze già presenti Problematiche specifiche dell’anziano

Effetto della modifica dello stile di vita o della terapia con metformina sulla comparsa di diabete tipo 2 in 3234 soggetti con IGT 40 Placebo Metformina p<0.001 30 Stile di vita (%) 20 10 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 anni Diabetes Prevention Program, NEJM 2002

Cambiamenti nel peso e nell’attività fisica in 3234 soggetti con IGT assegnati a un programma intensivo di modifica dello stile di vita*, metformina o placebo . peso (kg) Attività fisica (MET h / settimana) 4 8 Stile di vita 2 Placebo 6 -2 4 Metformina -4 Metformina 2 Stile di vita -6 Placebo -8 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 anni anni * dieta ipocalorica ipolipidica (obiettivo: calo ponderale ≥7%) + attività fisica moderata ≥150 min/settimana Diabetes Prevention Program, NEJM 2002

Peculiarità del diabete tipo 2 in relazione all’esercizio fisico L’esercizio ha effetti benefici sui meccanismi patogenetici della malattia e sui fattori di rischio cardiovascolare associati al diabete: è uno strumento di cura. • Non vi è ipoinsulinemia assoluta: difficilmente l’esercizio può precipitare uno scompenso metabolico. • • L’eventuale iperinsulinemia è in genere conseguenza dell’insulinoresistenza e si riduce con il miglioramento della sensibilità insulinica (non è così se farmaco-indotta)

Modificazioni della glicemia e dell’insulinemia durante esercizio fisico prolungato in pazienti con diabete tipo 2 Glicemia (mmol/l) Insulinemia (mU/l) 3 4 5 6 7 8 5 10 15 20 25 diabetici diabetici controlli controlli -15 30 60 90 120 150 180 -15 60 120 180 minuti minuti (Devlin et al, 1987)

• • • • • • UKPDS - GLUCOSE CONTROL STUDY AGGREGATE CLINICAL ENDPOINTS Relative risk & 95%CI RR p CI 0.3 1 1.8 • Any diabetes-related endpoint 0.88 0.029 • Diabetes-related deaths 0.90 0.34 • All-cause mortality 0.94 0.44 • Myocardial infarction 0.84 0.052 • Stroke 1.11 0.52 • Microvascular 0.75 0.0099 Favours Favours intensive conventional

PREVALENZA DI DISORDINI METABOLICI NEL DIABETE TIPO 2 (Verona NIDDM Complications Study, n=1780) 80 % 60 40 20 Sovrappeso e obesità Adiposità centrale Ipertensione arteriosa Dislipidemia

SINDROME METABOLICA E ATEROSCLEROSI obesità centrale iperglicemia dislipidemia ipertensione ATEROSCLEROSI flogosi cronica disfunzione endoteliale stress ossidativo trombofilia

Riduzione mortalità cardiovascolare Effetti dell’esercizio fisico sui fattori di rischio cardiovascolare nel diabete tipo 2 • Riduzione glicemia • Aumento sensibilità insulinica • Riduzione colesterolo LDL e trigliceridi • Aumento colesterolo HDL • Riduzione tessuto adiposo, specie viscerale • Riduzione fattori trombofilici • Controllo dell’ipertensione (lieve) Riduzione mortalità cardiovascolare

Perché consigliare l’attività fisica al soggetto diabetico? • Migliora il controllo glicemico • Migliora il profilo cardiovascolare • Riduce l’incidenza delle complicanze croniche • Migliora l’aspettativa di vita • Migliora il senso di benessere psico-fisico

OBIETTIVI TERAPEUTICI per la riduzione del rischio cardiovascolare nel diabete mellito di tipo 2 Riduzione di peso corporeo e obesità viscerale HbA1c < 7.0 % Colesterolemia LDL < 100 mg/dl Colesterolemia HDL > 40 mg/dl Trigliceridemia < 150 mg/dl Pressione arteriosa < 135/85 mmHg Sospensione del fumo Attività fisica ( > 10 MET)

Attività fisica raccomandata nel diabete tipo 2 Intensità 40-60% VO2max Durata 30 – 60 minuti/seduta Frequenza Almeno 3-4 volte alla settimana (preferibilmente tutti i giorni) Tipologia Aerobica (isometrica solo con supervisione)

CONTRIBUTO DEL GLUCOSIO E DEGLI FFA COME FONTE ENERGETICA IN RAPPORTO ALLA INTENSITA’ DELL’ ESERCIZIO GLUCOSE glucosio acidi grassi FFA 60 50 Ra Glucosio e FFA (µmol·kg-1·min-1) 40 30 20 10 % VO2 max 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 da Brooks e Trimmer, J Appl Physiol 80: 1073, 1996

Massimo carico di lavoro permesso nei diabetici Senza complicanze • Fino alla stanchezza • I parametri cardiovascolari e metabolici non devono discostarsi sostanzialmente dalla normalità Con complicanze (clinicam. significative)

Rischi connessi con l’esercizio fisico nel diabete tipo 2 Aggravamento complicanze croniche severe (retinopatia, piede diabetico) Evento cardiovascolare acuto • cardiopatia ischemica (silente!) • neuropatia autonomica

Attività fisica nella cura del diabete tipo 2 Indagini preliminari Valutare la presenza e la gravità di: 1. Retinopatia 2. Nefropatia 3. Coronaropatia (forme silenti!) e macroangiopatia 4. Neuropatia periferica 5. Neuropatia autonomica

Il problema della neuropatia autonomica Altera il compenso emodinamico allo sforzo Espone il paziente ad un elevato rischio cardiovascolare e di lesioni al piede Non consente di utilizzare la frequenza cardiaca come indice di intensità dello sforzo Comporta una ridotta capacità di contrastare e percepire l’ipoglicemia Può provocare problemi digestivi con incoordinazione temporale fra effetto dei farmaci e assorbimento dei nutrienti Opportuno non far superare livelli di attività fisica percepiti come sforzo moderato

Interazione fra sulfoniluree ed esercizio sull’omeostasi glucidica nel diabete Dopo assunzione di sulfonilurea (S) Dopo 60’ di esercizio al cicloergometro (E) Esercizio + sulfonilurea (E+S) Glicemia (mmol/l) Insulina (pmol/l) -60 70 130 190 6 7 9 10 11 8 -60 70 130 190 30 40 60 80 20 50   E+S   S  E S E Glibenclamide Glibenclamide * * esercizio esercizio minuti minuti (Larsen et al, Diabetes Care 1999)

Verona Diabetes Study DISTRIBUZIONE PER SESSO E PER ETA' DEI CASI DI DIABETE MELLITO A VERONA (31.12.1986) 200 400 600 800 0-4 -9 -14 -19 -24 -29 -34 -39 -44 -49 -54 -59 -64 -69 -74 -79 -84 ≥85 Classe di età (anni) Maschi Femmine

Captazione di ossigeno durante esercizio al cicloergometro nel diabete tipo 2 non complicato VO2 max VO2/  lavoro 5 10 15 20 25 30 35 * 3 6 9 12 ml x kg x min ml x kg x min controlli magri sedentari controlli obesi sedentari Regensteiner et al, 1998 diabetici tipo 2 obesi sedentari

Risposte all’esercizio submassimale nel diabete tipo 2 non complicato Lattacidemia VO2/ VO2 max 5 diabetici tipo 2 * 4 controlli obesi 90 mmol/l 3 % controlli obesi 60 controlli magri 2 30 1 controlli magri 20 w 30 w 80 w 20 w 30 w 80 w Regensteiner et al, 1998

Adiposità e VO2 max in soggetti magri normoglicemici con familiarità di 1° grado per diabete tipo 2 Sensibilità insulinica Adiposità viscerale BMI VO2 max * 3 6 9 12 10 20 30 20 40 60 80 10 20 30 40 50 60 70 * * cm2 IMGU (mg/kg FFM x min) Kg/m2 ml/kg FFM x min controlli familiari di diabetici Nyholm et al, 2004

insulinoresistenza riduzione attività fisica diabete tipo 2

Modificazioni della VO2 max dopo 3 mesi di training nel diabete tipo 2 (3 h/w 70-85% max) 5 10 15 20 25 30 35 * ml x kg x min controlli magri controlli obesi diabetici Base Dopo training * p<0.05 vs altri gruppi Brandemburg et al, 1999

Attività fisica nella cura del diabete tipo 2 Norme generali L’attività fisica è uno strumento di cura e va fortemente incentivata L’attività fisica intensa non è necessaria; anche le passeggiate, effettuate con regolarità, comportano vantaggi metabolici L’attività fisica va comunque consigliata e quantificata singolarmente

PERCENTUALE DI SOGGETTI DIABETICI CHE HANNO RAGGIUNTO IL LIVELLO RACCOMANDATO DI ATTIVITA’ FISICA E STIME DI ATTIVITA’ MEDIA DOPO 2 ANNI DI ATTIVITA’ EDUCATIVA INTENSIVA Intervento Controllo p<0.01 De Feo et al, 2003

Modificazioni osservate in base al livello di attività fisica raggiunto (MET) 1-10 11-20 21-30 31-40 > 40 Peso Kg + 0.8 + 1.0 + 0.03 - 1.8 - 4.6 - 3.8 - 4.5 + 0.1 + 3.4 + 0.6 + 1.0 - 0.06 - 1.5 - 2.4 - 5.6 - 7.1 + 1.1 + 2.1 - 0.3 + 0.1 - 0.9 - 0.44 - 6.4 - 2.9 - 10.2 - 3.4 + 2.9 - 48.2 - 2.6 - 2.2 - 3.8 - 0.88 - 5.5 - 4.8 - 10.7 - 5.3 + 5.6 - 55.2 - 3.7 - 3.0 - 1.11 - 6.6 - 7.4 - 6.3 + 10.4 - 57.4 - 3.2 - 7.1 - 1.19 - 9.2 - 10.9 - 7.7 + 6.3 - 68.4 - 4.3 Circonf. vita cm HbA1c % PA max mmHg PA min mmHg Col. tot mg/dl Col. LDL mg/dl Col. HDL mg/dl TG mg/dl CHD % p<0.05 De Feo et al, in pubblicaz.

American Diabetes Association Position Statement 2004 American Diabetes Association Exercise and Diabetes • A graded exercise test may be helpful if a patient…..is at high risk for underlying cardiovascular disease, based on one of the following criteria: - age > 35 years - etc….. • In patients planning to partecipate in low-intensity forms of physical activity (>60% of max heart rate), such as walking, the physician should use clinical judgment id deciding whether to recommend an exercise stress test.

Esercizio fisico e diabete Position Statement - American Diabetes Association, 2004 Esercizio fisico e diabete Raccomandazioni in presenza di retinopatia Retinopatia non proliferante moderata-severa: evitare attività che possono incrementare marcatamente la pressione arteriosa Retinopatia proliferante: evitare qualsiasi attività strenua o che comporti una manovra di Valsalva, colpi o scuotimenti bruschi

Esercizio fisico e diabete Position Statement - American Diabetes Association, 2004 Esercizio fisico e diabete Raccomandazioni in presenza di neuropatia periferica In caso di perdita della sensibilità al monofilamento: evitare attività che possono facilitare lesioni al piede (jogging, step, cammino prolungato, etc) favorire nuoto, bicicletta, esercizi agli arti superiori, etc

Esercizio fisico e diabete Position Statement of the American Diabetes Association, 2004 Esercizio fisico e diabete Raccomandazioni in presenza di neuropatia autonomica Considerare scintigrafia con tallio per valutare la perfusione miocardica Monitorare attentamente la risposta pressoria allo sforzo evitare attività strenue o in ambienti caldi o freddi, porre attenzione all’idratazione

Esercizio fisico e diabete Position Statement of the American Diabetes Association, 2004 Esercizio fisico e diabete Raccomandazioni in presenza di nefropatia porre attenzione al controllo pressorio

HbA1c r =-0,70; slope -0,02; p< 0.001 % MET-h/set. 4 km a piedi in più al giorno = 0,6 % in meno di HBA1c in 2 anni De Feo et al, in pubblicaz.

LIVELLI DI ATTIVITA’ FISICA (MET) NEL GRUPPO DI INTERVENTO (suddiviso in classi di attività) Group 0 (no activity, n=28) Group 1-10 (6.8±0.3, n= 27) Group 11-20 (17.1±0.4, n= 31) Group 21-30 (27.0±0.5, n= 27) Group 31-40 (37.5±0.5, n= 32) Group >40 (58.3±1.8, n= 34 ) De Feo et al, in pubblicaz.

SPESA SISTEMA SANITARIO 1-10 11-20 21-30 31-40 > 40 Costo intervento €/anno/p 55 Farmaci €/anno/p + 425 Bilancio sistema sanitario 558 Altri costi SSN 78 + 223 55 215 -63 - 212 - 642 - 715 - 627 55 55 55 55 -155 - 375 - 692 - 915 -312 -962 - 1352 - 1487 De Feo et al, in pubblicaz.

COSTI SOCIALI De Feo et al, in pubblicaz. p<0.05 p<0.05 1-10 1-10 11-20 21-30 31-40 > 40 Bilancio costi sociali 338 Costi sociali diretti 11 Costi sociali indiretti 327 28 54 -26 -106 165 -271 - 610 215 -825 277 325 -984 -1079 - 707 - 754 De Feo et al, in pubblicaz.

SPESA GLOBALE De Feo et al, in pubblicaz. p<0.05 p<0.05 1-10 1-10 11-20 21-30 31-40 > 40 Costo globale 896 243 -418 - 1572 - 2059 - 2241 De Feo et al, in pubblicaz.

[(FC massima*– FC basale) x 40-60%] Intensità 40-60% VO2max La frequenza cardiaca da raggiungere durante l'attività fisica può essere calcolata con la formula: [(FC massima*– FC basale) x 40-60%] + FC basale *misurata durante test da sforzo o calcolata con la formula: FC massima = 220 – età (anni)

Attività consigliate (Sports di tipo aerobico) Podismo Marcia Ciclismo Ginnastica Nuoto Sci di fondo Canoa Danza Attività isometrica solo se supervisionata da persone esperte