LE GAMMOPATIE MONOCLONALI Enrico Capochiani - Ematologia, Livorno

DEFINIZIONE Le gammapatie monoclonali sono quadri clinico-laboratoristici caratterizzati dalla proliferazione e accumulo nel midollo osseo di un clone di linfociti B e plasmacellule sintetizzanti immunoglobuline (Ig) identiche per caratteristiche isotipiche (stessa classe di Ig) e idiotipiche (stesso sito di legame con l’antigene nella regione variabile), complete o incomplete, rilevabili nel siero e/o nelle urine. Tali Ig prendono il nome di Componente monoclonale (CM)

Classificazione GAMMOPATIE MONOCLONALI NEOPLASTICHE Mieloma multiplo Plasmacitoma localizzato Leucemia plasmacellulare Macroglobulinemia di Waldenstrom GAMMOPATIA MONOCLONALE DI SIGNIFICATO NON DETERMINATO (MGUS)

GAMMOPATIA MONOCLONALE DI SIGNIFICATO NON DETERMINATO (MGUS) Diagnosi occasionale in corso di accertamenti laboratoristici La clinica è per definizione assente (nessun sintomo o danno d’organo) L’incidenza aumenta con l’età Non necessita di terapia

Incidenza Sopra i 50 aa: incidenza pari a 3.2% 50-59: 1.7 % >70; 5.3% Più frequente nei maschi e negli Afro-Americani Il rischio di progressione a mieloma multiplo: 1%/anno Indipendente dall’età Dipendente dai fattori prognostici

INCIDENZA DELLA MGUS SECONDO L’ETA’

Probabilità di progressione da MGUS a MM increase progression

Produzione di catene leggere libere The plasma cells produce one of five heavy chain types and one of two light chains i.e. kappa or lambda. There is approximately 40% excess of free light chain production to allow proper conformation during synthesis of the intact immunoglobulin molecule. There are twice as many kappa producing plasma cells as lambda and the kappa is normally monomeric, while the lambda tends to be dimeric with disulphide bonds. This is relevant to serum concentrations because the larger size of the lambda molecules slows their metabolism.

Componente M: tipologia

Componente M: classificazione per patologia Solitary or extramedullary plasmacytoma 3% Chronic lymphocytic leukaemia 2% (21) Waldenström’s macroglobulinaemia 2% (20) MGUS 56% (578) Multiple Myeloma 18% (185) Lymphoma 5% Amyloidosis (AL) 10% Smouldering myeloma 4%

Patologie associate o associabili a MGUS Malattie autoimmuni (AR, LES, sclerodermia, connettivopatie minori, ecc) Malattie cutanee (Psoriasi, parapsoriase, pyoderma gangraenoso, pemfigo, ecc) Patologie epatiche e gastroenteriche (cirrosi, RCU, Crohn, celiachia, ecc) Patologie infettive (m.tubercolare, HVC, HBV, HIV, H.Pylori, ) Patologie con stimolo immonogeno continuativo (antigen driven)

MM: i criteri diagnostici di D&S Major criteria - plasmacytoma - > 30% plasma cells in BM - M-protein serum IgG > 35 g/l IgA > 20 g/l light chains urine > I g / 24 h Minor criteria -10-30% plasma cells in BM - protein < major - steolytic lesions - Normal Ig decreased IgG , 6 g/l IgA < 1 g/l IgM < o.5 g/l

MM: i criteri diagnostici attuali MGUS Asymptomatic Symptomatic myeloma myeloma M-protein < 30 g/l M-protein > 30 g/l M-protein present BM clonal plasmacells BM clonal plasmacells BM clonal plasmacells < 10% > 10% any % No myeloma associated No myeloma associated Any myeloma associated organ/tissue impairment organ/tissue impairment organ/tissue impairment (ROTI) No B-cell NHL No amyloidosis No other diseases

MGUS: i fattori prognostici Componente M sierica >15 g/l Non-IgG MGUS Rapporto tra catene leggere K e L sieriche anormale (FLC ratio)

Ratio K/L Free Kappa Free Lambda Kappa/ Lambda ratio Normal serum mean median 95 % concentration concentration range Free Kappa 8,36 mg/l 7,30 mg/l 3,30 – 19,40 mg/l Free Lambda 13,43 mg/l 12,40 mg/l 5,71 – 26,30 mg/l Kappa/ Lambda ratio mean median total range 0,63 0,60 0,26 – 1,65

Filtrazione e riassorbimento renale Glomerulus 40-60 kDa pores light chain filtered Proximal Tubule 10-30g/day reabsorption  (dimer) 50 kDa Distal Tubule (monomer) 25 kDa Kappa monomers, because of their smaller size, filter 3X faster than dimeric lambda molecules. So, although there is a lower production rate, the end result is that normal serum contains more lambda than kappa. Because of the huge proximal tubule reabsorption, the amount of FLC in the urine is heavily dependent upon renal function and less on synthesis by the tumour.

Rischio evolutivo a MM

Rischio di progressione: FLC ratio

Altri indicatori predittivi Immunofenotipo PC normali: CD138+ CD19 + CD56 -- policlonali PC patologiche: CD138+ CD19 -- CD56+ monoclonali

MGUS working party IMWG LABORATORIO Emocromo Ca, Albumina e creatinina Proteine totali, tracciato e immunofissazione IgG – A – M, catene leggere sieriche Proteinura BJ o meglio albuminura e IF urinaria RX scheletro solo dopo esami ematochimici e se presente dolore osseo segmentario BOM o aspirato solo se CM > 15 g/l CM è IgA or IgM FLC ratio anormale TC torace/addome se CM IgM (M.Waldenstrom)

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