Anemia e Malattia Renale Cronica Dr. Biagio Pirolo

ANEMIA NELL’IRC Il livello di IRC al quale i pazienti diventano anemici è molto variabile Si osserva per valori di VFC < 25 – 30 ml/min (creatinina > 2-3 mg/dl) Nei diabetici : VFC < 45 ml/min L’anemia è una complicanza molto frequente della IRC; è un segno clinico importante presente nella quasi totalità dei pz affetti da IRC con una prevalenza e un grado che si accentuano progresivamente col progredire del danno renale.

Creatinina sierica (mg/dl) Creatinina sierica (mg/dl) ANEMIA NELL’IRC 100% 90% 80% Ematocrito 70% >36% 60% 33-35.9% Ematocrito Prevalenza 50% 30-32.9% 40% 28-29.9% 30% <28% 20% L’anemia è un segno clinico importante, presente nella quasi totalità dei pazienti affetti da insufficienza renale cronica, con una prevalenza ed un grado che si accentuano progressivamente col progredire del danno renale. In genere inizia quando la depressione funzionale renale scende al di sotto di 30-40 ml/min (creatininemia ≥ 2 mg/dl nel soggetto adulto di taglia media). Tuttavia, non esiste in assoluto un rapporto direttamente proporzionale tra depressione funzionale renale e inizio dell’anemia, e anche le fasi più precoci dell’IRC (come evidenziato in questo studio) possono associarsi ad una significativa prevalenza di anemia. 10% 0% <2 2.1-3.0 3.1-4.0 4.1-5.0 >5 Creatinina sierica (mg/dl) Creatinina sierica (mg/dl) Kazmi W et al. Am J Kidney Dis, 2001

Riduzione della sopravvivenza eritrocitaria CAUSE DI ANEMIA NELL’IRC Riduzione dell’eritropoiesi Riduzione della sopravvivenza eritrocitaria Ridotta produzione di eritropoietina Tossine uremiche Deficit di ferro Deficit di folati e/o vitamina B12 Stato infiammatorio Accumulo di alluminio Malnutrizione proteico-calorica Terapia emotrasfusionale ACE-inibitori o antagonisti recettoriali dell’angiotensina II Tossine uremiche Ipersplenismo Numerose cause, oltre alla ridotta ed insufficiente produzione di eritropoietina, possono contribuire all’anemia nell’IRC. Tali cause vanno ricercate in quanto possono ridurre la risposta alla terapia con proteine eritropoietiche e rendere necessari elevati dosaggi.

EFFETTI DELL’ANEMIA NELL’IRC Aumento morbidità e mortalità Aumento gittata cardiaca Ipertrofia ventricolare sinistra Angina Scompenso cardiaco Ridotta tolleranza all’esercizio Diminuita capacità lavorativa Ridotta qualità di vita Alterazioni funzioni cognitive Alterazioni funzione sessuale Riduzione appetito L’anemia contribuisce a numerosi segni e sintomi associati alla riduzione della funzione renale (affaticabilità, ridotta capacità lavorativa, diminuzione delle funzioni cognitive, disfunzioni renali). Occorre sottolineare che gli importanti effetti sfavorevoli dell’anemia sul sistema cardiovascolare quali aumento della gittata cardiaca e alterazioni del ventricolo sinistro, possono realizzarsi anche in fase pre-clinica. Un’associazione tra anemia e aumentato rischio di mortalità e di ospedalizzazione è stata dimostrata da ampi studi osservazionali.

Anemia e compensazione emodinamica Il corpo risponde all’anemia: Aumentando la frequenza cardiaca Aumentando la contrattilità Vasodilatazione Questi meccanismi di compensazione emodinamica risultano in ipertrofia eccentrica Duke. Circulation. 1969; Frohlich. N Engl J Med. 1992; London. Curr Opin Nephrol Hypertens. 1999; Neill. Am J Physiol. 1969; Roy. Circulation. 1963

Anemia (Citochine) Ipossia tissutale Morte cellulare Fibrosi miocardica, Cardiomiopatia, CHF Ipossia tissutale Danno renale Vasodilatazione periferica IVS  Pressione arteriosa  Diametro ventricolare  Attività simpatico  Volume plasmatico I complessi meccanismi che vengono indotti dall’anemia attraverso un sistema a cascata attivato dall’ipossia tissutale, possono condurre ad importanti alterazioni cardiache e ad un’accentuazione del danno renale. Entrambe, a loro volta, possono accentuare l’anemia.  Flusso renale ematico  Ritenzione liquidi  Renina, angiotensina, aldosterone (e ADH) Silverberg D. Nephrol Dial Transplant, 2003

RISCHIO DI AUMENTO DELLA MASSA VENTRICOLARE SINISTRA NELL’IRC O R 95 % IC Hb *  di 0.5 g/dl 1.32 (1.10, 1.59) PAS *  di 5 mmHg 1.11 (1.02, 1.21) IMVS *  di 10 g/m2 0.85 (0.76, 0.96) Sesso maschio 1.40 (0.64, 3.05) Età 10 anni 1.25 (0.94, 1.65) Razza caucasica 0.98 (0.32, 2.99) ClCr  di 5 ml/min In questo studio prospettico Canadese condotto in 246 pazienti in predialisi, un calo dell’emoglobina è risultato predittivo di aumento della massa ventricolare sinistra. 1.10 (0.84, 1.45) * P < 0.05 Studio prospettico 246 pazienti 1 anno follow-up 1 2 3 4 Odds ratio Levin A et al. Am J Kidney Dis, 1999

DEFINIZIONE DI ANEMIA NELL’IRC Linee Guida SIN EBPG Hb <13.5 g/dl maschi adulti Hb <12 g/dl maschi > 70 anni Hb <11.5 g/dl donne adulte Hb <11 g/dl età prepuberale e donne in età fertile Hb <12 g/dl maschi adulti e donne in menopausa Lo stato anemico viene definito in base ai valori di emoglobina, parametro da preferirsi in quanto la misurazione avviene direttamente secondo uno standard internazionale. Esistono lievi differenze tra Linee Guida Italiane (2003) e Linee Guida Europee (2004) sulla definizione di anemia ed indicazione ad effettuare una corretta valutazione della stessa. Viene definita anemia la riduzione del 20% della concentrazione media normale di Hb per età e per sesso, ovvero quando Hb < 11 gr/dl nei due sessi prima della pubertà e nelle donne in età fertile e Hb < 12 gr/dl nei maschi adulti e nelle donne in menopausa.

WORK-UP DIAGNOSTICO DELL’ANEMIA NELL’IRC VALUTAZIONE INIZIALE Grado di anemia  Hb Tipo di anemia  Indici eritrocitari (MCV, MCH, MCHC) Attività eritropoietica  Conta dei reticolociti Metabolismo del ferro  Ferritinemia, % emazie ipocromiche (%transferrina saturata o contenuto Hb reticolociti) Eventuale presenza di flogosi  Proteina C reattiva Una volta diagnosticata la presenza di anemia, è opportuno effettuare una valutazione clinico-laboratoristica intesa a rilevare la presenza o meno di con-cause sovrapposte al deficit di eritropoietina. Lo studio iniziale comprende la valutazione di grado e tipo di anemia, attività eritropoietica, eventuale presenza di deficit marziale e di stato flogistico. In alternativa alla percentuale di eritrociti ipocromici (valori normali < 2.5%), la disponibilità di ferro a livello midollare può essere valutata mediante la percentuale di transferrina saturata o il contenuto di emoglobina nei reticolociti.

WORK-UP DIAGNOSTICO DELL’ANEMIA NELL’IRC INDAGINI COMPLEMENTARI Sospetto sanguinamento gastro-enterico (microcitosi, reticolocitosi, deficit marziale)  Sangue occulto nelle feci, indagini endoscopiche Macrocitosi  Dosaggio vit. B12 sierica, folati sierici e/o intraeritrocitari Tests di emolisi  Livelli sierici di aptoglobina, bilirubina, LDH; test di Coombs Possibili disturbi midollari  Elettroforesi sierica e/o urinaria; biopsia midollare in casi particolari Tossicità da alluminio  Alluminiemia Severo iperparatiroidismo  Dosaggio ormone paratiroideo I risultati della iniziale valutazione clinica e laboratoristica della anemia nella insufficienza renale cronica possono suggerire l’effettuazione di ulteriori indagini, per una più completa e corretta definizione diagnostica dello stato anemico.

TARGET DI EMOGLOBINA NELL’IRC Livello minimo è Hb di 11 g/dl Limite superiore da definire individualmente su base clinica Ottimale è mantenere valori di Hb compresi fra 11 e 12 g/dl In HD, preferibile evitare valori pre-seduta di Hb >14 g/dl Hb >12 g/dl non consigliata nei soggetti con: - severa patologia cardiovascolare - diabete mellito con complicanze cardiovascolari - malattia polmonare cronica ipossiemica - anemia falciforme in forma omozigote Le conseguenze spesso non lievi indotte dalla anemia e i dimostrati benefici della sua correzione con terapia causale con epoetina, dimostrano la necessità di un adeguato trattamento oggi possibile. Certi obiettivi di correzione, però, restato a tutt’oggi in discussione, in particolare quale debba essere il livello superiore di emoglobina da raggiungere. In effetti, se una emoglobina di 11 g/dl viene unanimemente riconosciuta quale livello minimo, poichè valori inferiori si associano ad aumentato di rischio di morbidità e mortalità, il livello di emoglobina ottimale rimane incerto e va comunque individualizzato, prendendo in considerazione molteplici parametri (età, sesso, grado di attività fisica e lavorativa, presenza o meno di comorbidità). Linee Guida SIN 2003 e EBPG 2004

RISULTATI DEL TRATTAMENTO IN DIALISI EURODOPPS RR 1.5 Mortalità 1.22 1.29 Ospedalizzazione 1.02 1.09 0.91 1.07 1.0 1.0 1.0 In un grande studio osservazionale si è potuto mettere in evidenza come il rischio relativo di morte ed ospedalizzazione fosse aumentato nei pazienti con valori di emoglobina inferiori a quelli raccomandati nelle linee guida. < 10 10-10.9 11-11.9 > 12 Hb g/dL Locatelli et al N.D.T 2004

FISIOLOGIA DELLA PRODUZIONE ERITROCITARIA La produzione dell’eritrocita maturo dalla cellula staminale richiede la presenza, in fasi successive di maturazione, dell’eritropoietina e del ferro, i due elementi dominanti del processo.

ERITROPOIETINA L’ERITROPOIETINA E’ UNA SIALOGLICOPROTEINA DI 165 AA CON MASSA MOLECOLARE DI CIRCA 34.000 DALTONS la concentrazione ematica media è di 8-18 mU/mL. E’ prodotta nel 90% dal rene e solo in piccola parte dal fegato Fattori stimolanti la secrezione: Riduzione PO2 arteriosa a livello dei sensori renali; androgeni; cobalto; IDGF Fattori inibenti la secrezione: aumento della PO2 a livello dei sensori renali; TNF; IL1; TGFβ; IFNϫ; policitemia vera; denutrizione

TRATTAMENTO DELL’ANEMIA NELL’INSUFFICIENZA RENALE CRONICA: L’ERITROPOIETINA Somministrare epoietina (alfa o beta) o analoghi (darbopoetina alfa) ai pazienti con anemia secondaria a IRC in terapia conservativa o sostitutiva (HD, PD, trapianto), adeguando posologia, via e ritmo di somministrazione al fine di mantenere nel lungo termine la concentrazione di Hb prossima all’obiettivo Hb= 11-12 g/dL, e secondo quanto indicato sul foglio illustrativo a: no b: 1-3/sett D: 1/1-2 sett C: 1/4sett a: 3/sett (ev) b: 1-3/sett (sc) b: 2-3/sett (ev) D: 1/1-2 sett (ev/sc) C: 1/4sett (ev/sc) C: 1/4 sett Frequenza: mantenimento D: 1/sett C: 1/2sett b: 3/sett b: 3/sett (ev/sc) D: 1/sett (ev/sc Frequenza: correzione s.c. s.c / e.v. Via TR PD HD CKD (1-5) Nell’IRC, come sottolineato da tutte le linee guida, è necessario il trattamento con eritropoietina per correggere l’anemia. La via e il ritmo di somministrazione dipendono dal tipo di trattamento per l’IRC a cui è sottoposto il paziente e dal tipo di eritropoietina utilizzata. Gli ESA dovrebbero essere impiegati per il trattamento dell’anemia normocromica normocitica in ogni pz affetto da IRC. La somministrazione ottimale degli ESA è quella che ottiene la maggior risposta individuale con la dose più bassa e il minor disturbo per il paziente.

Darbopoietin Alfa: Aranesp, Nespo ESAs: erythropoietin stimulating agents Alfa EPO: Eprex Beta EPO: Neorecormon 3 volte alla settimana Darbopoietin Alfa: Aranesp, Nespo 1 volta ogni settimana CERA Continuous Erythropoietin Receptor Activator 1 volta al mese

Più frequenti CAUSE DI IPO-RESPONSIVITA’ ALLA TERAPIA CON ESA Inadeguato dosaggio Deficit di ferro assoluto/funzionale Infiammazione/infezione Meno frequenti Deficit di vit. B12 o folati Iperparatiroidismo/osteite fibrosa Accumulo di alluminio Disturbi midollari primitivi Emoglobinopatie (talassemia; a. falciforme: Hb < 9 g/dl) Perdite ematiche croniche Emolisi Malnutrizione (ipoalbuminemia) Farmaci (citotossici e immunosoppresori; ACE-inib.) Una vera e propria resistenza all’azione degli ESA è di raro riscontro. Tuttavia, numerosi fattori possono indurre una non adeguata risposta alla terapia con agenti eritropoietici: il loro rilievo e la loro correzione possono migliorare l’anemia e permettere all’ESA di agire efficacemente, anche con posologie inferiori.

Biomarcatori dello stato marziale Sideremia (ferro circolante) Transferrina (trasportatore ematico) Ferritina (deposito) TSAT (% di transferrina satura) La percentuale di transferrina satura è espressa dal rapporto tra sideremia e transferrinemia. Un nuovo biomarcatore dello stato marziale potrebbe essere rappresentato dalla EPCIDINA, un peptide di origine epatica che regola l’omeostasi del ferro inibendone l’assorbimento intestinale e il rilascio da macrofagi ed epatociti. Studi recenti suggeriscono che aumentati livelli di epcidina in corso di IRC posono contribuire ad alterare la regolazione marziale e l’eritropoiesi e giocare un ruolo nell’anemia e nella resistenza agli ESA.

POTENZIALI PROBLEMI NELLA SOMMINISTRAZIONE IL TARGET DEL FERRO Ferritina 200-500 µg/l GR ipocromici < 2.5% TSAT > 20% (30-40%) Somministrazione per os: almeno 200 mg/die da assumere un’ora prima o due ore dopo i pasti, sfasata di 30 min da tè, caffè, chelanti del fosforo, antiacidi, gastroprotettori Somministrazione ottimale ev: induzione con 400-600 mg in 2 sett. e poi 25-150 mg/sett. POTENZIALI PROBLEMI NELLA SOMMINISTRAZIONE DI ALTE DOSI DI FERRO Anche per il ferro è importante monitorare alcuni indicatori per valutare l’efficacia della correzione indotta dalla terapia. Bisogna tuttavia ricordare che esistono dei possibili effetti collaterali nella somministrazione del ferro endovena che sono principalmente legati alla frequenza e alla quantità di ferro somministrato. La supplementazione marziale dovrebbe essere sospesa quando la ferritina > 500 ng/mL per evitare possibili fenomeni di danno epatico e cardiaco e il rischio di infezioni Deposito e danneggiamento di organi Stress ossidativo Predisposizione alle infezioni

EFFICACIA DELLA SOMMINISTRAZIONE DI FERRO E.V. vs FERRO PER OS Basale Basale Hct % 2 mesi EPO U/sett 2 mesi 4 Mesi 4 Mesi 40 * 7500 * 35 5000 * * 30 2500 25 L’unica via efficace di somministrazione del ferro è quella endovenosa che è anche l’unica a produrre un incremento della massa eritrocitaria o a consentire una ottimizzazione del rapporto dose effetto dell’eritropoietina. 20 Ferro e.v. Ferro os Ferro e.v. Ferro os Fe os= 200-300 mg/die Fe ev= 200 mg/sett Tot. pz 52 Fishbane et al Am J Kidney Dis 1995

EFFETTI FAVOREVOLI DEL TRATTAMENTO DELL’ANEMIA NELL’IRC  Ospitalizzazione dopo ESRD  Qualità di vita  Difetti emostatici Rallentamento declino FG  Risposta immune Prevenzione IVS e ischemia  Funzioni sessuali  Mortalità dopo ESRD  Funzioni cognitive  Morbidità nel lungo e breve termine  Capacità lavorative EFFETTI POTENZIALI EFFETTI DIMOSTRATI Numerosi lavori scientifici hanno dimostrato gli effetti positivi della correzione tempestiva dell’anemia nell’IRC. In particolare: migliorano la qualità di vita e lo stato di benessere; si riducono le complicanze cardiovascolari; potrebbe essere rallentata la progressione dell’insufficienza renale con conseguente ritardo dell’inizio di un trattamento sostitutivo.

Decremento danno tubulare Decremento fibrosi interstiziale EPO Effetti antiapoptotici Incremento numero globuli rossi IPOSSIA Protezione contro stress ossidativo Decremento danno tubulare I potenziali effetti di renoprotezione associati al trattamento dell’anemia potrebbero essere legati sia all’aumento del numero di eritrociti (che riduce l’ipossia e aumenta la capacità antiossidante) sia agli effetti antiapoptotici dell’epoetina. Decremento fibrosi interstiziale Rossert et al, J Am Soc Nephrol 2003

ANEMIA NELL’INSUFFICIENZA RENALE CRONICA CONCLUSIONI Segno clinico pressoché costante Inizio spesso precoce Contribuisce a morbidità e mortalità Correzione può migliorare funzionalità cardiaca e renale e la qualità di vita