NEFROPATIA DA MEZZO DI CONTRASTO (CIN) ADRIANO PILUSO U. O NEFROPATIA DA MEZZO DI CONTRASTO (CIN) ADRIANO PILUSO U.O. NEFROLOGIA E DIALISI OSPEDALE DI PISTOIA

DEFINIZIONE Per nefropatia da mezzo di contrasto (Contrast-Induced Nephropathy, CIN) si intende una riduzione acuta della funzione renale dopo somministrazione intravascolare di agenti contrastografici iodati, in assenza di altre possibili cause di insufficienza renale acuta.

DIAGNOSI La diagnosi viene posta per un aumento assoluto (di almeno 0.5 mg/dL) o relativo (del 25%) dei valori di creatinina rispetto a quelli basali, a distanza di 48-72 ore dalla somministrazione del mezzo di contrasto iodato per una procedura diagnostica o interventistica. I valori aumentano dopo 24 ore e raggiungono un picco dopo 48-72 ore.

CARATTERISTICHE CLINICHE Il danno renale indotto dal MdC è di solito transitorio e la creatinina ritorna ai valori basali dopo due settimane. La sofferenza renale inizia subito dopo l’esame con MdC senza sintomi e, spesso, senza alcuna contrazione della diuresi.

Clinicamente la CIN può essere in molti casi asintomatica. Nei casi più gravi può evolvere fino all’uremia acuta ed è necessario effettuare un trattamento dialitico. La CIN si può considerare una malattia iatrogena che può determinare danni apprezzabili alla salute ed aumentare i costi sanitari.

INCIDENZA La CIN è riconosciuta come terza causa di IRA acquisita in ambito ospedaliero (11% dei casi di IRA) dopo il danno da ipoperfusione e l’impiego di farmaci nefrotossici come gli antinfiammatori non steroidei.

La CIN si associa ad aumento della morbilità (aumento del 5 La CIN si associa ad aumento della morbilità (aumento del 5.5% di ospedalizzazione) e della mortalità (da 2 a 3 volte, 35% dei casi di CIN), tanto da far pensare alla CIN come un fattore predittivo indipendente di mortalità a lungo termine.

L’incidenza della CIN è compresa tra il 3% ed il 20-25% a seconda della definizione di CIN utilizzata. L’incidenza può arrivare al 50% nel caso di pazienti con importanti fattori di rischio come l’IRC ed il diabete mellito. L’incidenza di CIN è maggiore in caso di somministrazione di MdC endoarteriosa (10-20%) rispetto alla via endovenosa (5%).

Il numero di casi di insufficienza renale con necessità di dialisi attribuibili alla CIN è collegato alle comorbidità presenti nel singolo paziente, e varia dall’1% dei casi per tutti i pazienti sottoposti ad angiografie, a oltre il 10% per quelli già affetti da IRC. Inoltre il 13-50% dei pazienti sottoposti a dialisi a seguito di CIN tende a rimanere in dialisi in via definitiva.

Dai dati forniti dal Controllo Gestione della Azienda USL3 si calcola che nel corso del biennio 2009-10 sono state eseguite 24990 procedure diagnostiche o interventistiche con MdC iodato. Dai conteggi effettuati (sulla base del GFR da 50 a 10 ml/min.) si ottiene una stima di almeno 140 casi anno.

PATOGENESI Nonostante i numerosi studi effettuati la fisiopatologia della CIN non risulta ancora completamente chiarita. Esistono varie ipotesi fisiopatologiche, non potendo escludere una patogenesi mista in cui diversi meccanismi contribuiscono in maniera combinata a determinare il danno renale.

↑Peso osmotico a livello del tubulo distale FISIOPATOLOGIA CIN Mezzo di Contrasto ↑PGE ↑ ANP ↑ Adenosina ↑Endotelina ↑ Vasopressina ↓PGI2 Ischemia sistemica ↑Viscosità ematica ↑Peso osmotico a livello del tubulo distale ↓Flusso sangue ↓Apporto di O2 ↑Consumo di O2 Tossicità diretta cellulare Ischemia della midollare renale CIN (Nefropatia da mezzo di contrasto)

TEORIE PATOGENETICHE TEORIA DELL’EFFETTO OSMOTICO: l’infusione del MdC provoca iniziale vasodilatazione seguita da vasocostrizione per aumento delle resistenze intrarenali con riduzione del FG.

2.TEORIA DELL’EFFETTO CITOTOSSICO: Il contatto del MdC con le cellule tubulari determina fenomeni degenerativi a carico delle cellule tubulari, alterazioni della funzione enzimatica mitocondriale a carico delle cellule dell’epitelio prossimale e distale ed ipossia midollare

3. TEORIA DELLE DISFUNZIONE ENDOTELIALE: Il MdC provoca ischemia midollare mediata dalla inibizione della NO sintasi (frazione inducibile) con riduzione della sintesi locale di NO. Concomita una aumentata sintesi di endotelina, potente vasocostrittore, con conseguente ischemia renale.

Tensione di PO2 nel rene

4. TEORIA DELL’IPERVISCOSITA’: L’iperviscosità dei MdC aumenta la resistenza al flusso ematico nelle zone distali del nefrone fino ad indurre ostruzione tubulare. L’aumento di resistenza al flusso nei vasa recta aggrava l’ischemia della midollare renale che, già in condizioni normali è perfusa a bassa tensione di ossigeno e quindi più vulnerabile all’ipossia.

LA VISCOSITA’ DEL MdC Modificazioni del flusso ematico midollare renale e PO2 midollare dopo infusione di MdC (iopromide, iodixanolo) e di soluzioni sperimentali (mannitolo e destrano)

L’infusione di MdC determina declino della PO2 midollare indipendentemente dall’osmolarità del MdC usato (KI 2005)

ALTERAZIONE EQUILIBRIO TRA VASOCOSTRITTORI E VASODILATATORI NELLA PATOGENESI DELLA CIN UN RUOLO RILEVANTE NELLA RISPOSTA VASCOLARE E’ SVOLTO DALLO STRESS OSSIDATIVO? Tumlin J et al 2006

Marker di stress ossidativo aumenta dopo angiografia anche in assenza di CIN (NDT 2004)

RUOLO DELLA DIALISI NELLA PROFILASSI DELLA CIN Il danno renale da MdC e la sua rimozione con dialisi continue (RRT) non sono sincronizzate in termini di tempo dalla somministrazione alla rimozione stessa del MdC. Questo potrebbe avvenire in teoria se la RRT è iniziata prima o al momento di una angiografia, ma ci sono notevoli problemi tecnici.

L’OSSIGENAZIONE RENALE PARENCHIMALE SI RIDUCE SUBITO DOPO L’INFUSIONE DI MdC (C J Am Soc Nephrol 2008)

Cateterizzazione selettiva dell’arteria renale e misurazione intra-arteriosa del flusso renale durante coronarografia (NDT 2008) Il flusso renale si riduce già dopo pochi minuti dal MdC

Iodixanol, Constriction of Medullary Descending Vasa Recta, and Risk for Contrast Medium-induced Nephropathy Iodixanolo induce una riduzione del 50% del diametro del lume dei vasa recta discendenti

FATTORI DI RISCHIO Il fattore di rischio più importante per lo sviluppo di CIN è l’IRC (da sola aumenta il rischio di 20 volte), soprattutto in caso di valori di GFR < 60 ml/min. ovvero di IRC agli stadi 3-4 e 5. Il diabete mellito costituisce un rischio aggiuntivo, ed i pazienti diabetici con IRC hanno un rischio elevato (il 50% sviluppa CIN).

Queste condizioni sono accomunate dalla presenza di una disfunzione endoteliale e/o di una ridotta elasticità vascolare che condizionano una minore capacità vasodilatativa, ed in un ultima analisi, una ridotta riserva funzionale renale, quindi sono a rischio maggiore di sviluppare una CIN.

Anche i soggetti con insufficienza cardiaca a bassa gittata sono a maggior rischio di CIN, lo stesso i soggetti con disidratazione, ipovolemia ed ipotensione. Altri fattori di rischio sono la sepsi, le epatopatie proteino-disperdenti, il trapianto d’organo, precedenti trattamenti chemioterapici, l’uso di farmaci nefrotossici ed il soggetto monorene.

PRINCIPALI FATTORI DI RISCHIO PER CIN Diabete mellito Patologia renale o monorene Sepsi o ipotensione acuta Disidratazione o contrazione del volume Età > 75 anni Precedente chemioterapia Trapianto d’organo Patologie cardiovascolari (ipertensione, scompenso cardiaco, arteriopatia periferica e/o coronarica Esposizione a farmaci nefrotossici: diuretici dell’ansa, FANS, anfotericina B, aminoglicosidi, vancomicina, immunosoppressori, chemioterapici (oncologici), ace inibitori, sartani, metformina AIDS Traumi maggiori recenti (Da: Canadian Association of Radiologist: Guidelines for the prevention of contrast induced nephropathy. 2007).

CLASSICI MARCATORI DI RISCHIO DEL DANNO RENALE ACUTO DA MDC NON MODIFICABILI   Nefropatia cronica (GFR < 60 mL/min.) Diabete mellito con complicanze renali Età avanzata > 75 anni Insufficienza cardiaca congestizia MODIFICABILI Riduzione della volemia efficace Farmaci nefrotossici concomitanti Elevate dosi di mezzo di contrasto iodato Tipo di mezzo di contrasto iodato Somministrazioni ravvicinate di mezzo di contrasto iodato    

VALUTAZIONE DEL RISCHIO DI CIN Si basa prevalentemente sulla misurazione della funzione renale. Per misurare la funzione renale bisogna determinare il filtrato glomerulare che nell’adulto è di 90-120 ml/min. Come riferimento possiamo usare la creatinina ma a volte questa non basta perciò dobbiamo utilizzare la clearance della creatinina.

Nella pratica clinica la corretta misurazione della clearance della creatinina non è sempre agevole pertanto possiamo utilizzare delle formule come quella di Cockcroft e Gault che richiede il peso, l’età ed il sesso del paziente oltre alla creatinina oppure l’equazione di Levey o MDRD (dallo studio Modification of Diet in Renal Disease) la cui formula abbreviata richiede età, sesso e creatinina sierica.

Il calcolo del GFR in ml/min Il calcolo del GFR in ml/min. con la formula MDRD viene eseguito automaticamente dal Laboratorio Analisi a partire dal valore di creatininemia per i soggetti nell’intervallo di età tra 18-70 (e-GFR). Se non si esegue il calcolo del GFR, per prudenza e ai fini della profilassi della CIN i pazienti con creatinina ≥1.5 devono essere considerati con un GFR < a 30 ml/min.

STRATIFICAZIONE DEL RISCHIO PARAMETRO RISCHIO DI CIN MISURE PREVENTIVE GFR > 60 ml/min BASSO NON E’ NECESSARIA PROFILASSI NE’ FOLLOW-UP GFR tra 60-30 ml/min MODERATO VALUTARE NECESSITA’ DI PROFILASSI E FOLLOW-UP GFR < 30 ml/min ELEVATO NECESSARI PROFILASSI E FOLLOW-UP CREATININA > 1.5 mg/dl VARIABILE DA MODERATO A ALTO VALUTARE IL RISCHIO E LA NECESSITA’ DI PROFILASSI E FOLLOW-UP

RACCOMANDAZIONI Quando si richiede un esame contrastografico valutare se il paziente è a rischio di CIN Valutare il rischio di CIN attraverso il GFR (in automatico c/o Laboratorio Analisi) Valore di GFR o creatinina deve essere ottenuto nei 3 mesi precedenti il MdC in un paziente ambualatoriale stabile Nel paziente ricoverato GFR o creatinina nei sette giorni precedenti Nei pazienti in cui non si ha a disposizione il GFR o la creatinina valutare i fattori di rischio

MISURE PREVENTIVE 1 Sospendere e/o valutare i farmaci potenzialmente dannosi per la funzionalità renale almeno 48 ore prima della procedura con MdC: FANS, Metformina, Antibiotici nefrotossici, Agenti interferenti con l’asse renina-angiotensina (ACE-inibitori e sartani), Diuretici, Mannitolo, Antineoplastici (cisplatino), Anfotericina B , Immunosoppressori.

MISURE PREVENTIVE 2 In base al tipo di farmaco utilizzato si raccomandano le seguenti misure preventive Diuretici Dovrebbero essere sospesi il giorno precedente e il giorno dell’esame, condizioni cliniche del paziente permettendo.

MISURE PREVENTIVE 3 ACE- inibitori e sartani Se necessario possono essere proseguiti ma si consiglia di non variare le dosi o di iniziare il farmaco nel periodo immediatamente precedente e seguente l’esame o la procedura con MdC.

MISURE PREVENTIVE 4 Antineoplastici Ci deve essere un intervallo di almeno 7 giorni tra il termine di una chemioterapia (specialmente se contenente derivati del platino) e l’esecuzione di un esame con MdC.

MISURE PREVENTIVE 5 Antibiotici nefrotossici (amino glucosidi, vancomicina) Antinfiammatori non steroidei (FANS) Dovrebbero essere sospesi due giorni prima del MdC.

MISURE PREVENTIVE 6 Metformina Non è nefrotossica ma, in caso di insufficienza renale moderata (GFR<60 ml/min), si può accumulare e determinare acidosi lattica; nei pazienti con GFR < 60 ml/min il farmaco dovrebbe essere sospeso al momento dell’infusione del MdC; riprendere il farmaco solo dopo 48 ore e solo se la funzione renale rimane stabile.

PROTOCOLLI DI PREVENZIONE Dalla fisiopatologia della CIN abbiamo appreso che il danno avviene nei primi minuti dalla somministrazione del mezzo di contrasto iodato quindi quello che dobbiamo fare per cercare di evitare questa complicanza, lo dobbiamo fare prima cioè dobbiamo prevenire la CIN. Sono stati effettuati molti trials clinici con l’obiettivo di definire protocolli efficaci per la prevenzione della nefrotossicità da MdC

PROTOCOLLI DI PREVENZIONE Le principali rassegne pubblicate in letteratura concordano nel confermare che l’unica manovra preventiva di provata efficacia è l’idratazione del paziente nel periodo peri-procedurale. Minori certezze riguardano le tecniche di idratazione e la tipologia dei vari fluidi impiegati, anche se la reale efficacia non dipende dalle caratteristiche di questi ultimi, né dal ritmo di infusione, ma l’idratazione serve a compensare evidenti o latenti condizioni di riduzione dei fluidi nei vari compartimenti corporei.

PROTOCOLLI DI IDRATAZIONE E RISULTATI CLINICI 1. L’infusione di soluzione salina ev è risultata più efficace rispetto all’idratazione per via orale. 2. L’infusione di soluzione salina isotonica (0.9%) è risultata più efficace rispetto alla soluzione ipotonica (0.45%). 3. L’infusione di bicarbonato di sodio isotonico (1,4%) è risultata più efficace rispetto alla salina isotonica.

PREVENZIONE CON N-ACETILCISTEINA La N-Acetilcisteina ha un effetto “spazzino” sulla produzione e sull’effetto citolesivo dei radicali liberi;oltre a quello antiossidante, ha un effetto protettivo contrastando l’ischemia d’organo mediante la stimolazione dei mediatori vasodilatatori endoteliali a livello del microcircolo. L’efficacia preventiva è dose dipendente: almeno 1200 mg die.

PROTOCOLLO AZIENDALE USL 3 Il nostro protocollo di prevenzione della CIN prevede: Il giorno precedente e il giorno stesso dell’esame e/o della prodedura con MdC, SOSPENSIONE di: DIURETICI FANS ACE INIBITORI e SARTANI ANTIBIOTICI NEFROTOSSICI METFORMINA

PROTOCOLLO AZIENDALE USL 3 Abbondante idratazione con Soluzione salina isotonica (0.9%) alla dose di 1 mL/Kg/h iniziando 8-12 ore prima del MdC Bicarbonato di sodio (1,4%) alla dose di 3 mL/Kg/h nell’ora precedente il MdC e continuando con 1 mL/Kg/h per le 6 ore successive Acetilcisteina 1200 mg mattina e sera il giorno prima il MdC e 1200 subito dopo il MdC e 1200 mg dopo altre 6 ore.

GRAZIE PER L’ATTENZIONE