Durata vita media (anni) 75 50 1900 2000 1800 1900 1950 1980 2000 Transizione epidemiologica

~ 10% della popolazione generale Epidemia di malattie croniche Cancro Infarto del Miocardio malattia vascolare periferica incidenti cerebro-vascolari.. epidemia di malattia renale cronica (CKD) World Health Organization ~ 10% della popolazione generale L’organizzazione mondiale della sanità sottolinea che l’epidemia prioritaria che il genere umano deve affrontare non é più legata alle malattie infettive quanto invece alle malattie cropniche, come il cancro, l’infarto del miocardio, la malattia cerebro-vascolare e la malattia vascolare periferica. Il WHO non menziona tra queste malattie la malattia renale cronica (designata CKD Chronic Kidney Disease nella letteratura anglo-americana). Tuttavia la malattia renale cronica é una importante componente dell’epidemia di malattie renali croniche in quanto colpisce circa il 10% della popolazione. La malattia renaLE CRONICA é PERTANTO UNA COMPONENTE “SILENTE” DELLA NUOVA ONDATA DI MALATTIE CRONICHE CHE A PARTIRE DAL XX SECOLO AFFLIGGE L’UMANITA’. Questa malattia é strettamnente connessa alle malattie aterogene, infarto, malattia cerebro-vascolari e m. vascolare periferica, perché spesso si osserva nei soggetti colpiti da queste malattie e perché è innescata dagli stessi fattori di rischio.

Filtrato Glomerulare (ml/min) Stadiazione IRC Filtrato Glomerulare (ml/min) 150 120 90 60 30 15 stadio 1: FG nor. o ↑ danno renale (alb.-sedimento-imaging) stadio 2: IR lieve (FG 90-60 ml/min) +μAlb e/ o sedimento imaginig stadio 3: IR moderata (FG 60-30 ml/min) stadio 4: IR severa (FG 30-15 ml/min) stadio 5: fase terminale (FG <15 ml/min) I 5 stadi della malattia renale cronica basati sul calcolo del filtrato effettuato con una delle due formule MDRD sono presentati in questa diapositiva. Per lo stadio 1 e 2 è indispensabile che oltre alla misura del filtrato siano disponibili informazione desunte dall’esame delle urine o da test di imaging del rene. Si parla di primo stadio quando il filtrato è superiore a 90 ml/min ma quando è presente microalbuminuruia i proteinuria o alterazioni al sedimento o agli esami di imaging renale. Queste alterazioni sono anche indispensabili per diagnosticare la malattia al secondo stadio, ove il filtrato è compreso tra 60 e 90 ml/min.Per la diagnosi di malattia renale allo stadio 3 , indipendentemente da altre alterazioni concomitanti, è sufficiente trovare un filtrato tra 60 e 30 ml/min per fare la stadiazione. Allo stadio 4 e allo stadio 5 il filtrato si colloca infine tra 30 e 15 e <15 ml/min rispettivamente. tempo

Filtrato Glomerulare (ml/min) 150 120 90 60 30 15 lieve moderata severa Terapia sostitutiva 2.1 milioni 2.0 milioni 100.000 50.000 Per l’Italia le stime della frazione di popolazione generale nei vari stadi sono indicati nella diapositiva.

L’epidemia di insufficienza renale Europa: survey di Groningen NHANES III survey GFR ml/min 90 60 30 Europa: survey di Groningen Lieve 90-60 ml/min Moderata 60-30 ml/min Severa Avanzata 30-15 ml/min Prevalenza % 60 40 30 20 10 55 milioni Se accanto al grafico che descrive la situazione americana accostiamo quello che riporta la rilevazione di Groningen, emerge che la situazione in Olanda e quindi presumibilmente anche in Europa , la situazione é altrettanto allarmante.Infatti l’insufficienza renale lieve ha una prevalenza anche più elevata che negli USA, 41% . I gradi moderati, severi e avanzati sono altrettanto frequenti in Europa (groningen) e nella popolazione americana. Se stimiamo la situazione in Italia (ove mancano rilevazioni dirette), nel nostro paese dovrebberoi esserci circa 25 milioni di individui con insufficienza renale lieve o moderata. 42% 4.9% 0.1% 31%, 7.5 milioni 4.3% 0.2%, 400.000 0.2%, 400.000

PIANO D’AZIONE BASATO SULLA STADIAZIONE Filtrato Glomerulare (ml/min) 150 120 90 60 30 15 tempo stadio 1:diagnosi della malattia renale, trattamento delle comorbidità, terapia per ↓ progressione stadio 2 : terapia- stima velocità di progressione stadio 3: valutazione e trattamento delle complicazioni (anemia-iperparatiroid. etc) stadio 4: preparazione alla dialisi/trapianto stadio 5:sostituzione funzione renale Stadiare è importante non solo a scopo diagnostico ma soprattutto per guidare appropriate strategie di prevenzione secondaria e terziaria. Gli interventi da effettuare nei vari stadi sono indicati nella diapositiva.

Fisiologica riduzione del GFR con il tempo 1 ml/min ogni anno dopo i 40 annni Pazienti > 70 anni senza microalbuminuria/proteinuria hanno scarsa tendenza all’evoluzione In senso ESRD e quindi scarsa importanza di follw up nefrologico Pazienti più giovani, con microalbuminuria/proteinuria a più elevata tendenza evolutiva Verso stadi più gravi di IRC avviarli e sostenere uno stretto follow up

Cause cardiovascolari dominanti Il vero rischio dell’insufficienza renale è quello di complicazioni cardiache e non quello di evoluzione verso la dialisi! DS Keith, JAMA 164: 659, 2004 Oregon University 28000 pazienti GFR <90 ml /min follow up : 5 anni GFR 90-60 60-30 % 50 40 30 20 10 1% 19% 24% Mortalità Cause cardiovascolari dominanti Insufficienza renale terminale/dialisi

Il rischio della malattia renale cronica va ben al di là del rene No lieve/moderata moderata/severa severa insufficienza renale avanzata Rischio Relativo 4 3 2 1 3.4 2.8 D’altra parte Il rischio della malattia renale cronica va ben al di là del rene. Infatti classificando la malattia renali per stadi di gravità crescente, notiamo che, indipendentemente da altri fattori di rischio, in parallelo cresce il rischio di morte per eventi cardiovascolari e che questo rischio nei pazienti con insufficienza renale avanzata è 3.4 volte più elevato rispetto a quello degli individui senza insufficienza renale, un aumento del rischio del 340%! 2 1.4

Decline in GFR with age in genders Nephrol Dial Transplant (2006) 21: Effect of Age on the Number of Left Ventricular Myocytes . JACC 1995; 26: 1073 Decline in GFR with age in genders 
Nephrol Dial Transplant (2006) 21: 2577–2582) Due lavori pubblicati a dieci anni di distanza uno dall’altro. Nel primo del 1995 pazienti con morti accidentali non cardiovascolari, il secondo condotto con biopsie su donatori di trapianto renale. Esiste una relazione impressionante fra numero di miociti cardiaci e funzione renale (filtrato glomerulare).

!! Creatinina …ma …basta solo usare la Creatininemia? 1 mg/dl 30 anni (140-30 anni) x 90 Kg 72 52 ml/min 137 ml/min 40 Kg !! Formula di Cocroft = (140- Età) x Peso corporeo 72 x Creatininemia nelle donne moltiplicare x 0.85 La creatinina è indubbiamente il biomarcatore più adatto per programmi di rilevazione sistematica e screening della malattia renale cronica. Infatti la creatinina ha un basso costo , è effettuata virtualmente in tutti i laboratori e, come vedremo, può essere ben standardizzata. Tuttavia la creatinina non può essere utilizzata tal quale come misura del filtrato glomerulare. Per esempio , una creatininemia di 1 mg/dl ha ben diverso significato in un uomo di 30 anni con muscolatura alla schwarzenegger e in una donna della stessa età sottile come Audrey Hepburn. Utilizzando la classica formula di Cockroft, che richiede la conoscenza del peso corporeo e dell’età, il filtrato è 137 ml nell’uomo che vuole emulare Schwarzenegger e solo 52 ml nella donna sottile come Audrey Hepburn. Un altro problema di questa formula è che essa richiede la conoscenza non solo dell’età e del sesso ma anche del peso corporeo. In genere i laboratori che effettuano l’esame non conoscono il peso del paziente mentre possono facilmente ottenere l’età e il sesso dal codice fiscale del paziente. A fini pratici, a formula ideale è pertanto una formula basata solo sull’età, sesso e l’etnia. Questa formula è la formula MDRD. formula MDRD : Creatinina, età, sesso ed etnia (bianca o negra)

Il metodo di Cockroft é in via di dismissione per varie ragioni Il metodo di Cockroft é in via di dismissione per varie ragioni. Tra queste la scarsa praticità (richiede una misura del peso corporeo) e la considerevole sovrastima del filtrato negli obesi Alcuni metodi si basano sul calibratore “tradizionale” , cioé la creatinina misurata in HPLC, una calibrazione che risale al survey dell’American College of pathologists (ACP) del 1994. La formula di calcolo per i metodi basati sul “calibratore tradizionale” (quella mostrata in precedenza, la MDRD186) differisce da quella del calibratore più recente (ACP 2004) che viene ora designata come MDRD175. Il metodo di Cockroft é in via di dismissione per varie ragioni. Tra queste la scarsa praticità (richiede una misura del peso corporeo) e la considerevole sovrastima del filtrato negli obesi. Alcuni metodi si basano sul calibratore “tradizionale” , cioé la creatinina misurata con la cromotagrafia ad alta pressione (HPLC) che risale al survey dell’American College of pathologists (ACP) del 1994. La formula di calcolo per i metodi basati sul “calibratore tradizionale” (quella mostrata in precedenza, la MDRD186) differisce da quella del calibratore più recente (ACP 2004) che viene ora designata come MDRD175.

La formula MDRD175, peraltro valida per misure del filtrato < 60 ml/min, è ora superata dalla formula CKD-Epi che offre stime valide del filtrato anche nel range 60-90 ml/min. E’ auspicabile che questa formula, che richiede misure IDMS calibrate di creatinina, gradualmente sostituisca le formule MDRD. Questa formula è descritta nel recente articolo di Levey et al., liberamente scaricabile su : Annals of Internal Medicine : 5;150:604-12. 2009. Un calcolatore CKD-EPI è disponibile sul WEB: http://www.kidney.org/professionals/KDOQI/gfr_calculator.cfm La formula MDRD175, peraltro valida per misure del filtrato < 60 ml/min, è ora superata dalla formula CKD-Epi che offre stime valide del filtrato nel range 60-90 ml/min. E’ auspicabil che questa formula, che richiede misure calibrate di creatinina, gradualmente sostituirà le formule MDRD. Questa formula è descritta nel recente articolo di Levey et al., liberamente scaricabile su : Annals of Internal Medicine : 5;150:604-12. 2009. Un calcolatore CKD-EPI è disponibile sul WEB: http://www.kidney.org/professionals/KDOQI/gfr_calculator.cfm

1.120.000 persone, follow up: 2.8 anni Go AS, New Engl J Med. 351: 1296; 2004 1.120.000 persone, follow up: 2.8 anni Prevenzione Primaria: Il miglior approccio per eradicare le malattie Rischio Relativo (indipendente) 4 3 2 1 GFR ml/min 120 60 3.4 2.8 2.0 1.0 1.4 Riferimento L’insufficienza renale è molto frequente ed induce complicazioni cardiovascolari mortali e rappresenta quindi una priorità sanitaria ! Ipertrigliceridemia Elevati livelli di LDL Iperglicemia a digiuno Sempre utlizzando il DataBase del Kaiser Permanente Center, questa volta I dati relativi a oltre 1 milioni di assicurati dell’area di LosAngeles, possiamo entrare nel dettaglio dei rapporti tra declino della funzione renale e rischio cardiovascolare. In questa analisi il filtrato glomerulare (GFR) é stato diviso in 5 fasce: la prima tra 120 e 60 ml/min, e le successive che coprono perdite funzionali di 15 ml/min., fino alla funzione renale azzerata. Se si assume come riferimento la prima fascia, tra 120 e 60 ml/min, il rischio indipendente di eventi cardiovascolari aumenta del 40% nella seconda fascia e sale gradualmente fino al 340% (RR=3.4) nella fascia di insufficienza renale più avanzata (GFR 15-0 ml/min). L’insufficienza renale è quindi non solo molto frequente ma anche una causa indipendente di complicazioni cardiovascolari mortali e rappresenta quindi una priorità sanitaria. Di fronte a un problema di questa portata c’è da porsi prima di tutto il problema della prevenzione primaria, che è il miglior modo per eradicare le malattie. L’obiettivo deve essere quello di mantenere il filtrato a livelli normali, 120 ml/min, e quindi mantenere il rischio a livello normale, cioè standard, cancellando ogni componente attribuibile all’insufficienza renale. Per far questo dobbiamo combattere più efficacemente l’ipertensione, il sovrappeso e l’obesità, la dislipidemia e lanciare o rilanciare con maggiore energia campagne antifumo. Infine potrebbe essere utile effettuare screening per la microalbuminuria per identificare i soggetti a rischio più alto anche indipendentemente dalla presneza o meno di fattori di rischio classici (quelli che abbiamo appena descritto). μ albuminuria Per identificare gli individui a rischio più alto di disfunzione renale, anche indipendentemente dai fattori classici 60 45 30 15 Riferimento

I pazienti con malattie renali sono pesantemente sottotrattati I pazienti con malattie renali croniche sono ad alto rischio. Non c’è nessuna evidenza che i farmaci cardiovascolari siano tossici per i nefropatici e quindi nessuna evidenza per non prescriverli a questi pazienti % 70 50 30 >80 80-60 60-45 < 45 Clearance della creatinine (ml/min) McCullough PA Am Heart J 2002;144:226-32 Kansas Uso di aspirina e BB dopo MI, n=1724 64% I pazienti con malattie renali sono pesantemente sottotrattati I pazienti con malattie renali croniche sono ad alto rischio. Non c’è nessuna evidenza che i farmaci cardiovascolari siano tossici per i nefropatici e quindi nessuna evidenza per non prescriverli a questi pazienti. Tuttavia la dura realtà è che questi farmaci spessissimo vengono non prescritti nell’insufficienza renale. In un Data Base di un centro accademico del Kansas in pazienti che avevano avuto un infarto del miocardio, nei quali quindi era da attuare una prevenzione terziaria con beta-bloccanti e aspirina, stratificando i pazienti in rapporto alla clearance della creatinina- da normale (oltre 80) giù fino a a meno di 45 ml/min- emergeva che la prescrizione di questi farmaci era dell’ordine del 64% in quelli con una clearance normale ma era solo del 35% in quelli con funzione renale più compromessa (<45ml/ml). 35%

L’insufficienza renale (Malattia Renale Cronica o CKD) è un problema di dimensioni epidemiche Le implicazioni del fenomeno vanno ben al di là delle malattie renali in quanto gradi anche lievi di insufficienza renale moltiplicano il rischio cardiovascolare La presenza di insufficienza renale, soprattutto nel paziente “fragile” (anziani, diabetici, cardiopatici) deve essere considerata per adeguare il dosaggio dei farmaci o per evitare quelli nefrotossici

solosa glurenor diabrezide minidiab novonorm metformina Avandia, actos *** acarbosio *** HANNO ESCREZIONE RENALE E TENDONO AD ACCUMULARSI

Reazioni renali da FANS 0,5-1% dei pazienti con fattori di rischio per patologie renali (es. insufficienza cardiaca congestizia, cirrosi epatica, ipertensione, sepsi, diabete, insufficienza renale cronica, utilizzatori di diuretici o di farmaci nefrotossici quali aminoglicosidi o mezzi di contrasto) sviluppano insufficienza renale acuta reversibile. I pazienti anziani sono a maggiore rischio per la possibile ridotta funzionalità renale causata dall’età