Nuove prospettive terapeutiche FOSFORO, DIALISI PERITONEALE E CKD-MBD Nuove prospettive terapeutiche Maurizio Gallieni U.O. Nefrologia e Dialisi Ospedale San Carlo Borromeo Milano 1

Ringraziamenti Gds Dialisi Peritoneale Comitato organizzatore locale Dr. Sergio Bove - Osp. Montichiari (BS) Genzyme

Cardini della terapia dell'iperfosfatemia Dialisi Dieta Chelanti del fosforo

10.000 paz incidenti In summary, treatment with phosphorus binders is independently associated with improved survival among incident hemodialysis patients. Treated patients (n=3186) were matched with untreated (n=3186) by their baseline serum phosphate levels and propensity score of receiving phosphate binder during the first 90 d 4

Caratteristiche ideali di un chelante del P - Efficace: alta capacità chelante (bassa dose, con ridotto numero di compresse) - Non tossico, senza effetti collaterali e con assorbimento sistemico assente - Capacità chelante mantenuta a valori di pH gastro-intestinale variabili - Flessibilità di formulazione (compresse, sciroppo, bustine) - Palatabile (migliora la compliance) - Economico

Chelanti tradizionali Sali di alluminio Sali di calcio Sali di magnesio Chelanti di seconda generazione Sevelamer HCl Lantanio Carbonato Nuove prospettive

Nuove prospettive Sali di ferro Sali di ferro e magnesio Associazione Mg e Ca Nicotinamide Resine Sevelamer carbonato AMG 223 MCI-196 (Colestimide o Colestilan) Chitosano (chewing gum) Dendrimero: P06053US (WARF)

Nuove prospettive Sali di ferro Sali di ferro e magnesio Associazione Mg e Ca Nicotinamide Resine Sevelamer carbonato AMG 223 MCI-196 (Colestimide o Colestilan) Chitosano (chewing gum) Dendrimero: P06053US (WARF)

Chelanti a base di ferro - Struttura polinucleare, con basso prodotto di solublità fosforo – ferro trivalente - Assorbimento sistemico minimo (comunque utile in dialisi) - Efficaci su ampio range di pH

PA21 (VIFORPharma) PA21 is intended to be used particularly in hemodialysis patients. Regulatory filling is anticipated in 2011. SBR 759 (NOVARTIS) Dati preliminari presentati ASN 2008

SBR759: Efficacy of a Novel Phosphate Binder in Dialysis Patients GeoffreyBlock,1 Ahmed Amer,2 Stephanie Brillhart,1 Thomas Dumortier,2 Jochen Klupp,2 Alan Slade,2 Robert Schmouder.2 1Denver Nephrology, PC, Denver, CO; 2Novartis Pharmaceuticals Corp, East Hanover, NJ. Nel tratto GI non assorbito. Prendevano Sevelamer <0> di 7.2gr The 22.5 g SBR cohort (n=4) was discontinued early due to diarrhea in 2 consecutive patients. A total of 96 adverse events were reported by 36/44 patients, the most common being discolored stool (45%), diarrhea (30%) and hypocalcemia (14%). SBR759 Novartis' SBR759 is a complex compound consisting of iron (III) oxide-hydroxide, starch, and sucrose. In phase 1 and 2 trials funded by Novartis, this compound was found to be effective, safe, and well-tolerated at doses up to 15 g/day in dialysis patients, according to a report by Block and colleagues.A phase 3 trial is currently under way to compare SBR759 with sevelamer hydrochloride in terms of safety and efficacy. J Am Soc Nephrol 19: 2008 F-PO1801 11

Nuove prospettive Sali di ferro Sali di ferro e magnesio Associazione Mg e Ca Nicotinamide Resine Sevelamer carbonato AMG 223 MCI-196 (Colestimide o Colestilan) Chitosano (chewing gum) Dendrimero: P06053US (WARF)

Prima dei pasti 3volte al giorno per 21 gg Un successivo studio 47 w di media conferma i dati (ASN 2009) 13

Prima dei pasti 3volte al giorno per 21 gg Un successivo studio 47 w di media conferma i dati (ASN 2009) 14

Livelli di P Prima dei pasti 3volte al giorno per 21 gg Un successivo studio 47 w di media conferma i dati (ASN 2009) 15

Prima dei pasti 3volte al giorno per 21 gg Un successivo studio 47 w di media conferma i dati (ASN 2009) 16

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435 mg Ca acetato (110mg Ca) 235 MgCa (60 mg Mg) J Am Soc Nephrol 20: 2009 TH-P0615 18

Nuove prospettive Sali di ferro Sali di ferro e magnesio Associazione Mg e Ca Nicotinamide Resine Sevelamer carbonato AMG 223 MCI-196 (Colestimide o Colestilan) Chitosano (chewing gum) Dendrimero: P06053US (WARF)

Am J Physiol Renal Physiol 242: F447-F452, 1982; Nicotinamide restores phosphaturic effect of PTH and calcitonin in phosphate deprivation T. J. Berndt, J. D. Pfeifer, F. G. Knox, S. A. Kempson and T. P. Dousa Phosphorus transport through the apical membrane of small intestinal epithelial cells is coupled with sodium. Type IIb sodium-dependent phosphate co-transporter is a plasma membrane-bound symporter that mediates the movement into cells of extracellular phosphorus coupled with sodium ions. A novel approach to controlling intestinal absorption of dietary phosphorus is to inhibit this intestinal co-transporter with nicotinic acid derivatives, such as nicotinamide, MCI-196, or niceritrol. Nicotinamide was found to decrease the transport of phosphorus by reducing the activity of sodium phosphate co-transporter in rodents Nicotinamide inhibits sodium-dependent phosphate cotransport activity in rat small intestine K Katai, H Tanaka, S Tatsumi, Y Fukungaga, K Genjida, K Morita, N Kuboyama, T Suzuki, T Akiba, K Miyamoto and E Takeda Nephrology Dialysis Transplantation, Vol 14, Issue 5 1195-1201, Copyright © 1999 20

65 paz prima CaCO3 circa 3-4 gr 65 paz prima CaCO3 circa 3-4 gr. Niac 500 mg e + 250mg ogni 2 w fino a P<6. Media 1080 +o- 370 Polver 2 volte die dopo i pasti Riduzione LDL ed aumento HDL Diarrea e trombocitopenia alle alte dosi 21

Fosforo 7.0 65 paz prima CaCO3 circa 3-4 gr. Niac 500 mg e + 250mg ogni 2 w fino a P<6. Media 1080 +o- 370 Polver 2 volte die dopo i pasti Riduzione LDL ed aumento HDL Diarrea e trombocitopenia alle alte dosi 6.0 5.0 22

Vol 23: 562-567

Vol 23: 562-567

Nuove prospettive Sali di ferro Sali di ferro e magnesio Associazione Mg e Ca Nicotinamide Resine Sevelamer carbonato AMG 223 MCI-196 (Colestimide o Colestilan) Chitosano (chewing gum) Dendrimero: P06053US (WARF)

Fosforo (media pesata): Sevelamer carbonato: 4.6 ± 0.9 mg/dl Sevelamer HCl: 4.7 ± 0.9 mg/dl P nei limiti KDOQI (3,5-5,5 mg/dl): Sevelamer carbonato: 71% dei pazienti Sevelamer HCl: 70% dei pazienti Bicarbonati: Sevelamer carbonato: +1.3 ± 4.1 mmol/l (p<0.001) Sevelamer HCl: invariato

Studio cross-over 4+4 settimane – 31 pazienti ED Numero di pillole e compliance, difficoltà di inghiottire compresse o capsule, misura dele cp, gusto. Età, riduzione saliva e del riflesso della deglutizione. Nei bambini Migliora acidosi si riduce anche pillole di NaHCO3 Polvere 2.4gr in 60 ml H2O anche 3 volte al dì accettato dai paz Wash out di 2 w con sevelhcl poi 1) sevcarb per 4w e poi sevhcl o 2)sevhcl e poi ssevca per 4w 6gr di sevca e 6.4 gr di sevhcl. Compliance = circa 85% 30

Numero di pillole e compliance, difficoltà di inghiottire compresse o capsule, misura dele cp, gusto. Età, riduzione saliva e del riflesso della deglutizione. Nei bambini Migliora acidosi si riduce anche pillole di NaHCO3 Polvere 2.4gr in 60 ml H2O anche 3 volte al dì accettato dai paz Wash out di 2 w con sevelhcl poi 1) sevcarb per 4w e poi sevhcl o 2)sevhcl e poi ssevca per 4w 6gr di sevca e 6.4 gr di sevhcl. Compliance = circa 85% 31

Numero di pillole e compliance, difficoltà di inghiottire compresse o capsule, misura dele cp, gusto. Età, riduzione saliva e del riflesso della deglutizione. Nei bambini Migliora acidosi si riduce anche pillole di NaHCO3 Polvere 2.4gr in 60 ml H2O anche 3 volte al dì accettato dai paz Wash out di 2 w con sevelhcl poi 1) sevcarb per 4w e poi sevhcl o 2)sevhcl e poi ssevca per 4w 6gr di sevca e 6.4 gr di sevhcl. Compliance = circa 85% 32

46 paz con P > 5.5. 8w 75% paz in stad 4 e 70% paz in stadio 5 migliorano P. si riduce LDL, Colest tot e Ca. Aumenta HCO3 3: 1125-1130, 2008 33

46 paz con P > 5.5. 8w 75% paz in stad 4 e 70% paz in stadio 5 migliorano P. si riduce LDL, Colest tot e Ca. Aumenta HCO3 3: 1125-1130, 2008 34

46 paz con P > 5.5. 8w 75% paz in stad 4 e 70% paz in stadio 5 migliorano P. si riduce LDL, Colest tot e Ca. Aumenta HCO3 3: 1125-1130, 2008 35

Fishbane S, et al. A randomized, parallel, open-label study to compare once-daily sevelamer carbonate powder dosing with thrice-daily sevelamer hydrochloride tablet dosing in CKD patients on hemodialysis. Am J Kidney Dis. 2010; 55(2): 307-15. Calo del fosforo: Sevelamer carbonato x 1/die: 2.0 ± 1.8 mg/dl (da 7.3 mg/dl) Sevelamer HCl x 3/die: 2.9 ± 1.3 mg/dl (da 7.6 mg/dl) P nei limiti KDOQI (3,5-5,5 mg/dl): Sevelamer carbonato x 1/die: 54% dei pazienti Sevelamer HCl x 3/die: 64% dei pazienti Effetti collaterali: simili nei due gruppi (ma sevelamer carbonato ha mostrato in questo studio maggior tendenza a nausea, vomito e sospensione trattamento) CONCLUSIONI (MG): singola dose giornaliera è efficace ma non vantaggiosa

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AMG 223, a Novel Polymer-Based Treatment for Hyperphosphatemia, Ameliorates Hyperphosphatemia and Secondary Hyperparathyroidism in a Chronic Renal Failure Model XunXiang Du, Jon Mills, Jamie Cope, Marcus Fischer, Lawrence Lee, Jill Kohler, Jerry Buysse. Ilypsa Inc., SantaClara, CA. This study evaluated the impact of a new polymer-based phosphate binder AMG 223 on hyperphosphatemia, secondary hyperparathyroidism and parathyroid gland (PTG) hyperplasia in a rat model of chronic renal failure (CRF). CRF was induced by 5/6th subtotal nephrectomy and adriamycin injection (NADR). AMG 223 (3, 5 and 7% wt/wt) treatment significantly (p<0.01) reduced sP vs untreated NADR into the normal range on day 14. AMG 223 at 3 and 7% decreased P significantly (p<0.05) versus untreated NADR at day28 AMG 223 treatment caused decreased trends in serum PTH, PTG areas, and decreased proliferation vs untreated NADR In a rat model of CRF, AMG 223 reduced P, PTH, parathyroid cell proliferation and parathyroid gland enlargement J Am Soc Nephrol 20: 2009 F-PO1862 38

Nuove prospettive Sali di ferro Sali di ferro e magnesio Associazione Mg e Ca Nicotinamide Resine Sevelamer carbonato AMG 223 MCI-196 (Colestimide o Colestilan) Chitosano (chewing gum) Dendrimero: P06053US (WARF)

Tutti i chelanti a 3 gr/die 40

Tutti i chelanti a 3 gr/die 41

Tutti i chelanti a 3 gr/die 42

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Phosphorus may be secreted in the saliva, which when swallowed contributes to hyperphosphatemia. Adding a salivary phosphate binder such as the natural polymer chitosan as a chewing gum may improve treatment of hyperphosphatemia in dialysis patients. Chitosan is a natural polymer derived from chitin, a polysaccharide found in the exoskeleton of shellfish, such as shrimp, lobster, and crabs, and used in water- purification plants. >secrezione di P nella saliva dei paz con ckd e HD che correla con GFR in CKD e con livelli di P sierico in HD. Contenuto salivare 5 volte quello sierico (6 siero 30 saliva) 2 60 mg di chitosan 2 volte lontano dai pasti (60 min e poi sputato) + Sevelamer 3200 – 4800 mg ai pasti. Riduzione 55% di quello salivare e 31% ematico 44

Phosphorus may be secreted in the saliva, which when swallowed contributes to hyperphosphatemia. Adding a salivary phosphate binder such as the natural polymer chitosan as a chewing gum may improve treatment of hyperphosphatemia in dialysis patients. Chitosan is a natural polymer derived from chitin, a polysaccharide found in the exoskeleton of shellfish, such as shrimp, lobster, and crabs, and used in water- purification plants. >secrezione di P nella saliva dei paz con ckd e HD che correla con GFR in CKD e con livelli di P sierico in HD. Contenuto salivare 5 volte quello sierico (6 siero 30 saliva) 2 60 mg di chitosan 2 volte lontano dai pasti (60 min e poi sputato) + Sevelamer 3200 – 4800 mg ai pasti. Riduzione 55% di quello salivare e 31% ematico 45

Nuove prospettive Sali di ferro Sali di ferro e magnesio Associazione Mg e Ca Nicotinamide Resine Sevelamer carbonato AMG 223 MCI-196 (Colestimide o Colestilan) Chitosano (chewing gum) Dendrimero: P06053US (WARF)

WARF: P06053US A New Phosphate Binder for Blocking Phosphate Absorption and Reducing Hyperphosphatemia INVENTORS • Hector DeLuca, Katarzyna Barycka, Katie Williams The Wisconsin Alumni Research Foundation (WARF) is seeking commercial partners interested in developing methods and compositions for controlling serum phosphate levels in mammals. P06053US consists of dendrimers, which are highly branched, symmetric molecules

WARF: P06053US A New Phosphate Binder for Blocking Phosphate Absorption and Reducing Hyperphosphatemia INVENTORS • Hector DeLuca, Katarzyna Barycka, Katie Williams The Wisconsin Alumni Research Foundation (WARF) is seeking commercial partners interested in developing methods and compositions for controlling serum phosphate levels in mammals. - The compositions consist of dendrimers, which are highly branched, symmetric molecules. - Dendrimers are well known therapeutic tools, although dendrimers that bind phosphate were not known previously. - The dendrimer compositions of this invention may include a hydrochloride, hydrobromide, hydroacetate or other hydroanionic form. 

- Dendrimer composition is soluble. WARF: P06053US A New Phosphate Binder for Blocking Phosphate Absorption and Reducing Hyperphosphatemia INVENTORS • Hector DeLuca, Katarzyna Barycka, Katie Williams The Wisconsin Alumni Research Foundation (WARF) is seeking commercial partners interested in developing methods and compositions for controlling serum phosphate levels in mammals. - Prevents the absorption of more than 50% of the phosphate in the GI tract - More versatile, cheaper and effective on a weight basis than the most commonly used phosphate binder - Dendrimer composition is soluble. - These compositions successfully decreased serum phosphate levels in rats.