Soglia della tossicità del glutine CARLO CATASSI Dipartimento di Scienze Materno-Infantili, Università Politecnica delle Marche Center For Celiac Research, Baltimore MD, USA Celiachia: scienza ed epidemiologia, nuovi approcci ROMA, MINISTERO DELLA SALUTE 9 GIUGNO 2010

Senza glutine ok, ma…..le tracce ? WK Dicke, 1905 - 1962

Dove si nasconde il glutine ? Alimenti commerciali (salumi, minestre pronte, maionese, salse, etc) In cereali in origine gluten-free a seguito di contaminazione durante la semina, molitura, stoccaggio, lavorazione, etc Nei prodotti contenenti amido di frumento Al ristorante, in pizzeria, alla mensa, etc

Esiste una Dose Giornaliera Ammissibile (DGA) di glutine per il celiaco? quantità massima di contaminante che può essere assunta senza rischi, anche per tutto l’arco della vita esistono casi rari di intolleranza “molto spinta” tali argomentazioni non devono essere intese quali una possibile giustificazione alle trasgressioni dietetiche

I CRITERI DI VALUTAZIONE DEL DANNO CAUSATO DAL GLUTINE ISTOLOGICI aumento dei linfociti intraepiteliali (IEL) aumento lunghezza cripte accorciamento dei villi SIEROLOGICI anticorpi antigliadina anticorpi antiendomisio anticorpi antitransglutaminasi CLINICI sintomi (es. calo di peso, diarrea, etc)

I vecchi studi sulla tossicità delle tracce In acuto dosi di gliadina di 10 mg non causano lesioni della mucosa In casi eccezionali tuttavia anche una quantità minima (2.4 mg) può causare sintomi Una dose superiore ad 100 mg di gliadina al giorno può causare una ricaduta clinico-istologica I markers sierologici non sono affidabili nello svelare l’ingestione di glutine “nascosto” Dati scarsamente affidabili (studi retrospettivi, apporto giornaliero di glutine non misurato, mancanza di gruppo-controllo, etc)

Limitation: lack of control group DOSE-DEPENDENT EFFECTS OF PROTRACTED INGESTION OF SMALL AMOUNTS OF GLIADIN IN CELIAC CHILDREN Linear relationship between gliadin dose and mucosal damage (in the range 100-1000 mg/day) Limitation: lack of control group Catassi et al, Gut 1996

Dose dependent effects of protracted ingestion of gliadin in CD children Catassi et al, Gut 1993; 34: 1515-9

The 2nd microchallenge study AIM To evaluate the consequences of the protracted (3 months) ingestion of minimal daily gluten intake (either 10 or 50 mg) in a group of adult celiacs on long-term treatment with the gluten-free diet (GFD) TYPE OF STUDY Multicentre, prospective, randomized, placebo-controlled, double-blind STUDY PERIOD Years 2001-2004 SPONSOR Italian Celiac Society (AIC) Catassi et al, Am J Clin Nutr 2007

The 2nd microchallenge study Study-Design Steps GFD GFD  2 yrs Run in Baseline Microchallenge T1 Intervention Informed consent Strict monitoring of the GFD Clinical Serology SB Biopsy Randomization Clinical Gluten exposure Serology Monthly check SB biopsy + 50 mg gluten Patient flow + 10 mg gluten + 0 mg gluten Timeframe - 1 T0 T0 1 2 3 months

The 2nd microchallenge study Subjects completing the study

The 2nd microchallenge study One pt challenged with 10 mg of gluten developed symptoms after 6-8 weeks No clinical change in patients completing the protocol No serological change Catassi et al, Am J Clin Nutr 2007

The 2nd microchallenge study Morphometry findings * ** * Significantly improved **Significantly different from placebo Catassi et al, Am J Clin Nutr 2007

The 2nd microchallenge study Major findings At baseline the small intestinal mucosa showed evidence of damage compared with controls Placebo x 3 months was associated with significant improvement A dose of 50 mg of daily gluten x 3 months induced significant changes in the small intestinal morphometry Effect of 10 mg of daily gluten x 3 months: grey area (due to small sample) Wide inter-patient variability Catassi et al, Am J Clin Nutr 2007

The dose-effect response (typical CD cases)

Gluten threshold in GF food IT TAKES TWO TO TANGO The daily gluten intake is the product of gluten ppm in food and daily intake of wheat substitutes Then the decision on the gluten threshold in GF food must take into account the variable intake of wheat substitutes

Intake of gluten-free products in Europe Gibert A et al, EJGH 2006

Toward a safe gluten threshold A PRUDENT VIEW

The 2nd microchallenge study Biopsy findings at baseline Catassi et al, Am J Clin Nutr 2007

La normalizzazione della mucosa intestinale dopo GFD avviene raramente Lanzini et al, 2009

Conclusioni La tossicità delle tracce di glutine è dimostrata (DGA = mg 10) ma ulteriori studi su questa tematica sono necessari La sensibilità alle dosi minime di glutine varia notevolmente tra pazienti L’ingestione di tracce di glutine è una possibile causa di incompleta normalizzazione della mucosa dopo GFD Le indagini anticorpali non sono sufficientemente sensibili da svelare minime trasgressioni dietetiche

Approccio di popolazione alla valutazione del rischio