Composizione vaccini HPV particelle simil-virali (“Virus-like Particles”, o VLP) + Adiuvanti La finalità della vaccinazione è quella di prevenire le patologie HPV correlate, principalmente il tumore del collo uterino e le relative lesioni precancerose, nonché di ridurre l’incidenza di altri tumori, lesioni precancerose ed altre lesioni benigne quali i condilomi acuminati. La scoperta cruciale per lo sviluppo di vaccini verso HPV fu l’osservazione che proteine del capside virale (L1 da sola o L1 + L2), espresse in certi microrganismi, possono assemblarsi in particelle simil-virali (virus-like particles, VLP) che mantengono epitopi in grado di indurre nell’uomo la produzione di anticorpi neutralizzanti. Teoricamente possono essere prodotte VLP derivanti da tutti i tipi di HPV, con possibilità di evocare una risposta anticorpale specifica per ciascun genotipo virale. Ad oggi sono stati sviluppati due vaccini in grado di prevenire l’infezione da HPV; entrambi sono costituiti da proteine capsidiche L1 e da un adiuvante.

Vaccini preventivi contro l’HPV Gardasil (Merck) Quadrivalente (16/18/6/11) Via i.m. in 3 dosi (0, 2 e 6 mesi) Adiuvante: alluminio idrossifosfato solfato amorfo (AAHS) Autorizzato per l’uso (FDA, EMEA), registrato in Italia Cervarix (GlaxoSmithKline) Bivalente (tipi 16/18) Via i.m. in 3 dosi (0, 1 e 6 mesi) Adiuvante: AS04 (idrossido di alluminio e MPL®) Autorizzato per l’uso (EMEA), registrato in Italia I due vaccini differiscono per composizione: uno è un vaccino quadrivalente e l’altro bivalente. Nel vaccino quadrivalente Gardasil (Sanofi Pasteur MSD) le proteine L1 vengono espresse in Saccharomyces cerevisiae e generano VLP che mimano il capside di HPV 16, 18, 6 e 11. Le particelle purificate sono adsorbite con alluminio idrossifosfato solfato amorfo(AAHS) che agisce da adiuvante. Ogni dose di vaccino contiene 20 μg di proteina L1 di HPV 6 e 18 e 40 μg per L1 di HPV 11 e 16. Il calendario d’uso prevede tre somministrazioni i.m. di 0,5 mL (a 0, 2 e 6 mesi e comunque tutte tre le dosi devono essere somministrate entro il periodo di 1 anno). Il vaccino è stato approvato dalla FDA e dall’EMEA, ed è stato registrato dall’AIFA per l’uso in Italia. Nel vaccino bivalente Cervarix (GlaxoSmithKline) per ottenere l’espressione di L1 VLP di HPV 16 e 18 viene utilizzato un vettore baculovirus ricombinante. Ogni dose contiene 20 μg di L1 di ciascun genotipo, addizionati ad un adiuvante costituito da idrossido di alluminio ed un agente lipidico. Anche per questo vaccino il calendario prevede tre somministrazioni i.m. di 0,5 mL (a 0, 1 e 6 mesi). In seguito all’autorizzazione da parte dell’EMEA il vaccino è stato registrato dall’AIFA ed è regolarmente in commercio in Italia.

GARDASIL: INDICAZIONI TERAPEUTICHE L’indicazione è basata sulla dimostrazione di efficacia di Gardasil in donne adulte di età compresa tra 16 e 26 anni e sulla dimostrazione dell’immunogenicità di Gardasil in bambini ed adolescenti di età compresa tra 9 e 15 anni. Tali indicazioni sono derivate dai risultati di studi clinici di immunogenicità, efficacia e sicurezza, condotti in bambine, ragazze e donne tra 9 e 26 anni di età. Per quanto riguarda i maschi, sono stati condotti studi clinici di immunogenicità e sicurezza nella fascia di età 9-15 anni, ma non sono ancora disponibili studi di efficacia. Fonte: EMEA, RCP Gardasil, 2006

CERVARIX: INFORMAZIONI CLINICHE 4.1. Indicazioni terapeutiche Prevenzione: - della neoplasia intraepiteliale della cervice uterina di grado elevato (CIN di grado 2 e 3) e del cancro della cervice uterina legato causalmente al Papillomavirus umano (HPV) tipo 16 e 18. - L’indicazione è basata sulla dimostrazione di efficacia in donne di età tra i 15 e 25 anni in seguito alla vaccinazione con Cervarix e sulla immunogenicità del vaccino in bambine e donne di età tra i 10 e i 25 anni. Per il Cervarix, le indicazioni terapeutiche includono le lesioni CIN 2/3 ed il carcinoma della cervice attribuibili ad HPV 16 e 18 e derivano da studi clinici condotti in bambine, ragazze e donne di 10-25 anni. Fonte: EMEA, RCP Cervarix, 2007

Immunogenicità La base principale della protezione verso l’infezione sono gli anticorpi neutralizzanti, tipo-specifici. Non è stato identificato un livello minimo anticorpale associabile alla protezione per (correlato sierologico di protezione). Le metodiche di misurazione degli anticorpi non sono standardizzate. Gli studi condotti per I due prodotti hanno utilizzato metodiche diverse (Gardasil: cLIA; Cervarix: ELISA) Nelle diapositive che seguono sono mostrati i risultati di immunogenicità ottenuti per i due prodotti, che vanno interpretate alla luce dei punti riportati nella diapositiva. Relativamente all’immunogenicità dei vaccini HPV, non è stato ancora identificato un livello minimo anticorpale associato alla protezione. La misurazione degli anticorpi IgG anti-L1 VLP è stato il principale parametro per valutare le risposte immuni indotte dai vaccini negli studi clinici. Gli anticorpi sono tipo-specifici, anche se esistono omologie fra alcuni HPV che condividono uno o più epitopi (ad es. HPV 6/11, 31/33, 18/45 e 16/31). Per gli studi clinici di Gardasil è stata impiegata una tecnica volta a misurare gli anticorpi neutralizzanti (cLIA: competitive luminex immunoassay). 5

USO DEI VACCINI HPV IN GRAVIDANZA Non essendo stati effettuati studi specifici sui vaccini HPV in donne in gravidanza il suo uso non è raccomandato. Incidenza di aborti spontanei, morti intra-uterine e anomalie congenite insorte accidentalmente durante gli studi clinici sovrapponibile nelle vaccinate e nel gruppo placebo, e coerenti con quanto osservato in giovani donne. ACIP, 2007: se vaccinazione in gravidanza, nessun intervento necessario. Rimandare il completamento del ciclo vaccinale a fine gravidanza Non sono stati effettuati studi specifici sul vaccino in donne in gravidanza. Nelle gravidanze insorte durante gli studi clinici (2.266 donne di cui 1.115 vaccinate e 1.151 del gruppo placebo per il Gardasil; 1.737, di cui 870 vaccinate per il Cervarix) non è stato rilevato alcun impatto negativo sulla fertilità in termini di incidenza di aborti spontanei, morti intrauterine e anomalie congenite. Tuttavia i dati disponibili non sono sufficienti per raccomandarne l’uso in gravidanza. D’altra parte, nel 2007 l’Advisory Committee on Immunization Practices Statunitense (ACIP) ha espresso il parere che in caso di vaccinazione accidentale in gravidanza non è richiesto alcun intervento. Il completamento del ciclo vaccinale va comunque rimandato a fine gravidanza. Fonte: MMWR, March 2007

ALCUNE INFORMAZIONI DI RILIEVO I vaccini anti-HPV non hanno effetto terapeutico, né modificano in alcun modo la storia naturale di una infezione pre-esistente* La presenza di infezione da HPV non modifica la frequenza di eventi avversi a vaccino Né il pap-test, né il test per la ricerca del HPV DNA sono pre-requisiti per l’esecuzione della vaccinazione Non vi sono dati circa l’impiego in soggetti con una risposta immunitaria ridotta Il pap-test deve essere regolarmente eseguito Ai fini della pratica vaccinale, è importante ricordare che i vaccini HPV non hanno effetto terapeutico né modificano in alcun modo la progressione di una pre-esistente infezione. La vaccinazione di persone con infezione da HPV pregressa o in corso, inoltre, ha un profilo di sicurezza sovrapponibile a quello delle persone non infette. Né il pap-test né l’esecuzione della ricerca del HPV DNA sono quindi pre-requisiti necessari per la vaccinazione. Infine, la vaccinazione non protegge da tutti i genotipi di HPV responsabili del cancro del collo dell’utero. Per questo motivo, la prevenzione secondaria deve essere mantenuta (pap-test). Da: * Hildesheim et al, Lancet 2007

Conclusioni sulle evidenze disponibili ad oggi relative ai vaccini HPV Immunogenicità Elevata immunogenicità con tassi di siero-conversione >98% per tutti i tipi di HPV target Efficacia Elevata efficacia nel prevenire le lesioni CIN2+, nelle persone senza evidenza di pregressa infezione Sicurezza Buon profilo di sicurezza su oltre 10.000 soggetti vaccinati nell’ambito dei programmi di sviluppo clinico di ciascun vaccino

I rischi da evitare False attese sugli effetti del vaccino Falsa sicurezza verso altre infezioni sessualmente trasmesse Minore adesione allo screening mediante Pap-test

Gap conoscitivi bisognosi di ricerca post-marketing Efficacia a lungo termine Pressione selettiva Cross-protezione Efficacia nei maschi Il quesito più importante dal quale aspettiamo risposta riguarda la durata della protezione conferita dal ciclo primario di tre dosi di vaccino. Queste informazioni possono essere ricavate solo con studi post marketing già in corso. I risultati ottenuti ci permetteranno di stabilire se e quando sarà necessaria la somministrazione di una dose di richiamo del vaccino. Altri aspetti importanti per cui sono in corso studi clinici riguardano la protezione crociata verso altri genotipi di HPV, e la possibile pressione selettiva della vaccinazione. Un altro quesito al quale dovremo dare una risposta riguarda l’efficacia nei maschi nel prevenire la capacità di trasmettere l’infezione. Un risultato in questo senso permetterebbe di pianificare una vaccinazione allargata anche al sesso maschile, con il potenziale di interrompere la circolazione dei virus per i quali il vaccino induce protezione.