TIROIDE e CUORE IPOTIROIDISMO E CUORE VISTO DALL’ENDOCRINOLOGO Sabato 30 Maggio 2009 Belvedere Marittimo – CS Dr Lalia Pietro-ASP Cosenza

IPOTIROIDISMO CONCLAMATO L’IPOTIROIDISMO E’ UNA SINDROME CLINICA DOVUTA AD UN’INSUFFICIENTE AZIONE DEGLI ORMONI TIROIDEI A LIVELLO TISSUTALE, CHE DETERMINA UN RALLENTAMENTO DI TUTTI I PROCESSI METABOLICI Il quadro bio-umorale è caratterizzato da ↑ TSH e ↓ T4 e/o T3

IPOTIROIDISMO CONCLAMATO. CAUSE

IPOTIROIDISMO CONCLAMATO CAUSE

EPIDEMIOLOGIA PREVALENZA circa 1% della popolazione con maggiore frequenza nelle aree con carenza iodica 3.5/1000 nelle donne 0.6/1000 nei maschi

IPOTIROIDISMO CONCLAMATO. RISCHI PRINCIPALI GRUPPI DI RISCHIO PRIMARIO . Anziani . Donne post menopausiche intorno ai 50 anni . Donne in puerperio . Persone con Sindrome di Down . Persone con precedenti familiari di tiroidopatie PRINCIPALI GRUPPI DI RISCHIO SECONDARIO Cardiopatici Diabetici Dislipidemici Neuropatici Anemici Pazienti con insufficienza Surrenalica

MODIFICAZIONI DELLA FUNZIONE TIROIDEA CON L’ETA’ Riduzione della captazione tiroidea dello iodio I livelli di TSH rimangono normali, con l’eccezione di una lieve diminuizione nel grande anziano Diminuita secrezione di T4 (-20ucg/die) Riduzione della clerance metabolica di T4 per: Deiodinasi Massa magra Di entrambe Quindi: la diminuita secrezione è controbilanciata da una ridotta degradazione di T4

L’INFLUENZA DEGLI ORMONI TIROIDEI SULL’APPARATO CARDIOVASCOLARE GLI ORMONI TIROIDEI CONTRIBUISCONO A MANTENERE L’OMEOSTASI CARDIOVASCOLARE IN QUANTO MODULATORI ESSENZIALI DELLA FUNZIONE CONTRATTILE MIOCARDICA E DEL TONO VASCOLARE PERIFERICO. LE ALTERAZIONI CARDIOVASCOLARI POSSONO COSTITUIRE LA PIU’ EVIDENTE ESPRESSIONE CLINICA DI DISFUNZIONE TIROIDEA

IPOTIROIDISMO CONCLAMATO.RISCHI SISTEMA CARDIOVASCOLARE INFILTRAZIONE MIXEDEMATOSA DEI MIOCITI DILATAZIONE CARDIACA,CARDIOMEGALIA RIDUZIONE DELLA CONTRATTILITA’MIOCARDICA RIDUZIONE DELLE PULSAZIONI E DELLA GITTATA CARDIACA POLSO DEBOLE E TARDO TONI CARDIACI PARAFONICI VERSAMENTO PERICARDICO IPERTENSIONE ARTERIOSA?! APPIANAMENTO/INVERSIONE DELL’ONDA T

IPOTIROIDISMO CONCLAMATO. RISCHI SISTEMA CARDIOVASCOLARE RIDUZIONE DIFFUSA DEI VOLTAGGI ANOMALIE DELLA CONDUZIONE CARDIOPATIA OSTRUTTIVA ED INSUFFICIENZA CARDIACA

IPOTIROIDISMO CONCLAMATO. RISCHI ALTERAZIONI METABOLICHE Lipidi DISLIPIDEMIA IIA O IIB AUMENTO DI PARTICELLE DI LDL PIU’ ATEROGENE PER AUMENTATA SUSCETTIBILITA’ ALL’OSSIDAZIONE POCO UTILIZZO DEI SUBSTRATI LIPIDICI SCARSA MOBILIZZAZIONE DEI DEPOSITI DI TRIGLICERIDI NEL TESSUTO ADIPOSO RIDOTTA ATTIVITA’ DELLE LIPOPROTEINASI  

IPOTIROIDISMO CONCLAMATO.RISCHI ALTERAZIONI METABOLICHE Glucidi ALTERAZIONI DELL’OMEOSTASI GLICEMICA RIDOTTO ASSORBIMENTO INTESTINALE DI GLUCOSIO RIDOTTA RISPOSTA INSULINICA INSULINO-RESISTENZA RIDOTTO UTILIZZO DEL GLUCOSIO

IPOTIROIDSMO E NUOVI FATTORI DI RISCHIO NELL’IPOTIROIDISMO E’ STATO DIMOSTRATO UN AUMENTO DELLA OMOCISTEINA, DELLA PCR E DELLA DISFUNZIONE ENDOTELIALE TUTTI REVERSIBILI CON T4. L’IPOTIROIDISMO CONCLAMATO E’ ASSOCIATO AD UN AUMENTO DEL RISCHIO DI ATEROSCLEROSI

DIAGNOSTICARE UN IPOTIROIDISMO La diagnosi di IPOTIROIDISMO è confermata da valori di TSH al di sopra del limite massimo di riferimento Gli adulti che presentano sintomi hanno di solito valori di TSH > 10 mU/l con associati bassi livelli di tiroxina libera o totale Altri hanno forme di ipotiroidismo meno importanti con TSH compreso tra 5 e 10 mU/l e livelli di tiroxina normali (in questi casi si parla di ipotiroidismo sub-clinico)

TERAPIA DELL’IPOTIROIDISMO Terapia sostitutiva con L-tiroxina La terapia va assunta al mattino, a digiuno (mezz’ora prima di colazione) In relazione alla superficie corporea (peso) e all’età Nell’adulto mediamente 1,6ug/kg/die Nell’anziano 1ug/kg/die Nel bambino 4ug/kg/die Iniziare con una dose di 25ug/die Aumentare il dosaggio di 25ug/die ogni 2 settimane Iniziare con un dosaggio di 12,5 ug/die Aumentare di 12,5 ug/die ogni 3/6 settimane (Una correzione troppo rapida può determinare un aumento del consumo di O2 con il rischio di provocare un’angina o slatentizzare una sottostante cardiopatia ischemica) L’obiettivo è raggiungere un valore di TSH che sia a metà del range di NORMALITA’ Nel paziente cardiopatico (Parti lento e vai piano)

LIVELLO EMATICO DELL’ORMONE TIREOTROPO (TSH) Ormone tireotropo (TSH)>10 con o senza bassi livelli di tiroxina Ormone tireotropo (TSH) 5-10 con bassi livelli di tiroxina Ormone tireotropo (TSH) 5-10 con livelli normali di tiroxina Sintomi d’ipotiroidismo SI NO 3/6 mesi di terapia con tiroxina Dosaggio anticorpi anti-perossidasi Risoluzione dei sintomi? Positivi Negativi SI NO Controllo annuale del TSH Controllo del TSH ogni 3 anni Trattamento a vita con tiroxina Considerare altro percorso diagnostico

GRAFICO DEL TSH 1

Definizione di IPOTIROIDISMO SUBCLINICO Da un punto di vista bio-chimico: status caratterizzato da “elevati” livelli sierici di TSH in presenza di normali livelli di FT4 Il 30% circa dei pazienti tuttavia manifestano chiari sintomi e segni di ipotiroidismo

EPIDEMIOLOGIA DELL’IPOTIROIDISMO SUB-CLINICO PIU’ FREQUENTE NEL SESSO FEMMINILE E NELLE ZONE CON CARENZA IODICA Prevalenza Nella popolazione generale 4-10% Nella popolazione anziana > 65 anni varia dal 12 al 15% Nelle donne anziane può arrivare al 20% (il 75% hanno il TSH fra 4,5 e 10 mlU/l) La causa principale è la tiroidite autoimmune (nell’adulto il 50/80 % dei soggetti presenta positività per gli anticorpi anti-perossidasi)

STORIA NATURALE DELL’IPOTIROIDISMO SUBCLINICO NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI L’IPOTIROIDISMO SUB-CLINICO RIMANE STABILE NEL TEMPO (70-80% A 10 ANNI) IN UNA PICCOLA PERCENTUALE PUO’ REGREDIRE IN PERCENTUALI VARIABILI EVOLVE VERSO L’IPOTIROIDISMO CONCLAMATO (QUESTA EVOLUTIVITA’ E’ PIU’ FREQUENTE NELLE FORME AUTOIMMUNI AbTPO Positivi)

TRATTARE O NON TRATTARE L’IPOTIROIDISMO SUB-CLINICO?

non trattarlo perché trattarlo perchè si riteneva che i normali livelli di ormoni tiroidei potessero rappresentare una specie di “ipotiroidismo compensato”: ipertireotropinemia come meccanismo di adattamento (compenso) in grado di mantenere un eutiroidismo tissutale. trattarlo perchè l’emivita della T4 circolante è di 7 giorni circa, quella della T3 di circa 24 ore, quella del TSH di circa 1 ora: per cui il persistere di valori di TSH elevati può essere indicativo di una concentrazione di ormoni tiroidei circolanti persistentemente insufficiente ad esercitare il normale feed-back sull’ipotalamo-ipofisi

QUANDO VA TRATTATO CONDOTTA TERAPEUTICA SE PRESENTI SINTOMI COMPATIBILI CON IPOTIROIDISMO LIEVE (cute secca,disturbi della memoria,astenia,adinamia,crampi muscolari stipsi,intolleranza al freddo,edema palpebrale etc..) SE PRESENTE POSITIVITA’PER GLI ANTICORPI ANTI-PEROSSIDASI SE PRESENTE PROFILO LIPIDEMICO ANORMALE INIZIARE LA TERAPIA CON L-T4 A BASSO DOSAGGIO (12,5mcg/die) EVITARE DI RAGGIUNGERE VALORI DI TSH SOPPRESSI MANTENERE IL TSH FRA 1 E 2,5 mU/mL RIVALUTARE IL TSH DOPO 6-8 SETTIMANE E, A VALORI STABILIZZATI, RICONTROLLARE ANNUALMENTE CONDOTTA TERAPEUTICA

L’IPOTIROIDISMO SUB-CLINICO PUO’ CONSIDERARSI UN NUOVO FATTORE DI RISCHIO CARDIO-VASCOLARE?

IPOTIROIDISMO SUB-CLINICO Dati recenti indicano che l’ipotiroidismo subclinico non è una semplice entità di laboratorio, ma, con buona probabilità, una condizione patologica, qualche volte sintomatica, caratterizzata da una lieve insufficienza tiroidea con possibili effetti a carico di organi e tessuti bersaglio, che, se non corretta, potrebbe indurre complicanze in grado di modificare la qualità e le aspettative di vita del soggetto.

FISIOPATOGENESI IL SISTEMA CARDIOVASCOLARE E’ UNO DEGLI ORGANI BERSAGLIO DELL’AZIONE DEGLI ORMONI TIROIDEI, CON UNA SENSIBILITA’ PARAGONABILE A QUELLA DELL’IPOFISI (stesso enzima-5 mono desiodasi di tipo II) QUESTO DATO SUGGERISCE CHE IL SISTEMA CARDIOVASCOLARE (cuore, cellule della muscolatura liscia dell’aorta e delle coronarie) HA PROBABILMENTE LA STESSA SENSIBILITA’ DELL’IPOFISI A PICCOLE VARIAZIONI DEGLI ORMONI TIROIDEI E PERTANTO POTREBBE RAPPRESENTARE L’ORGANO BERSAGLIO IDEALE PER VALUTARE GLI EFFETTI PERIFERICI DELL’IPOTIROIDISMO SUB-CLINICO

IPOTIROIDISMO SUB-CLINICO NELL’ANZIANO DETERMINA UN ELEVATO RISCHIO CARDIOVASCOLARE PER LA POSSIBILITA’ DI Alterazioni di vari parametri cardiovascolari Aumentato rischio di aterosclerosi

Aumentato rischio di alterazioni funzionali cardiache Ipotiroidismo subclinico e rischio cardiovascolare (1) Aumentato rischio di alterazioni funzionali cardiache • Funzione sistolica a riposo normale/depressa • Disfunzione diastolica a riposo e durante esercizio fisico • Disfunzione sistolica durante esercizio fisico • Incremento delle resistenze vascolari periferiche • Aumentata prevalenza di insufficienza cardiaca diastolica nell’anziano

Aumentato rischio di aterosclerosi Ipotiroidismo subclinico e rischio cardiovascolare (2) Aumentato rischio di aterosclerosi • Aumentata prevalenza di ipertensione • Alterata funzione endoteliale (RIDOTTA DISPONIBILITA’ DI OSSIDO NITRICO) • Profilo lipidico aterogeno (RIDUZIONE CLEREANCE DELLE LDL RIDOTTA ESPRESSIONE DI RECETTORI EPATICI DI MEMBRANA DELLE LDL) • Alterazioni della coagulazione • Elevati livelli di proteina C-reattiva

Effetti positivi della terapia con L-T4 nell’ipotiroidismo sub-clinico Sintomi Memoria, test psicometrici Funzione neurologica Funzione muscolare, CK Colesterolo totale, LDL Progressione di placche aterosclerotiche Funzione cardiovascolare La terapia con tiroxina riesce a prevenire o a correggere l’aumentato rischio cardiovascolare,nonché a migliorare le qualità di vita,disturbi psichici,cognitivi e muscolari

DATI CONTRASTANTI In rapporto ai tanti studi miranti ad individuare precocemente le disfunzioni tiroidei a/pauci-sintomatiche, negli ultimi anni si è venuta a creare una situazione piuttosto complessa. L’Associazione Americana degli Endocrinologi Clinici, l’Endocrine Society e l’Associazione Americana dellaTiroide, hanno eseguito una meta-analisi di tutti i dati esistenti in letteratura (Surks et al, 2004; Gharib et al, 2005) sull’ipotiroidismo subclinico e fornito le linee-guida per il trattamento, quasi simultaneamente.

Opinioni a confronto Surks e altri (Jama 2004) Gharib e altri (JCEM 2005) Terapia per TSH>10 SI Terapia per TSH tra 4,5 e 10 SI Terapia per TSH >10 SI Terapia per TSH tra 4,5 e 10 NO

STUDI RECENTI A conferma della uguale conclusione di trattare i pazienti con TSH > 10; il Cardiovascular Health Study (2007) ha dimostrato che le persone con un livello di TSH pari o superiore a 10 (follow-up a 12 anni) hanno avuto un doppio rischio di sviluppare un insufficienza cardiaca rispetto a coloro che avevano livelli normali Imaizumi (2004)- L’ipotiroidismo è associato in modo indipendente con aumentata prevalenza di infarto del miocardio (di 2,5 volte in tutti i pazienti e di 4 volte nei maschi) Walsh (2005)- L’ipotiroidismo sub-clinico può essere un fattore di rischio indipendente per le alterazioni coronariche Haentjens (2008)- Per i soggetti con ipotiroidismo sub-clinico il rischio di mortalità è aumentato solo in pazienti con patologie concomitanti

OBIETTIVI Viene rafforzato il concetto che gli ormoni Le considerazioni che si possono trarre da questi studi sono di 2 tipi Viene rafforzato il concetto che gli ormoni tiroidei svolgono un’azione fondamentale nel mantenimento di una corretta funzione cardiovascolare Possibilità che un trattamento precoce di una disfunzione tiroidea sia pure sub-clinica possa rappresentare uno strumento terapeutico addizionale utile a ridurre la probabilità di un evento fatale nel soggetto cardiopatico

SI POTREBBE AZZARDARE CHE…… TUTTAVIA Nello studio del LEIDEN UNIVERSITY MEDICAL CENTER (OLANDA) invece nei pazienti con età superiore agli 85 anni, un livello sierico aumentato di TSH è associato ad una riduzione del rischio di morte per accidenti cardiovascolari (600 persone seguite x 4 anni- un aumento di 2,71 mlU/L dei livelli di TSH era associato ad una riduzione della mortalità del 23%, per contro un aumento di 0,21ug/dl dei livelli di tiroxina, ha evidenziato un aumento del rischio di mortalità del 16%. (JAMA 2004) L’ipotiroidismo sub-clinico costituisca un fattore di rischio nei pazienti con età tra 55/70 anni e diventi un fattore protettivo nei soggetti più anziani (>85 anni)? ?????? Mariotti/Cambuli-THYROID 2007 SI POTREBBE AZZARDARE CHE……

CONCLUSIONI 1 LA DIAGNOSI DI IPOTIROIDISMO SUB-CLINICO AVVIENE SPESSO IN CONSIDEREVOLE RITARDO E CON DIFFICOLTA’ NELL’ANZIANO, IN QUANTO I SINTOMI SONO LIEVI E ASPECIFICI E VENGONO SPESSO ATTRIBUITI A PATOLOGIE DIVERSE

CONCLUSIONI 2 NEI PAZIENTI ANZIANI E CARDIOPATICI IN PARTICOLARE LA CORREZIONE DI UN IPOTIROIDISMO SUB-CLINICO DEVE ESSERE VALUTATA (in collaborazione fra il cardiologo e l’endocrinologo) CASO PER CASO ED EFFETTUATA IN PAZIENTI SELEZIONATI IL TRATTAMENTO SOSTITUTIVO CON L-T4 RICHIEDE UN PERIODICO CONTROLLO DELLE CONDIZIONI CARDIOVASCOLARI ED UN ASSIDUO MONITORAGGIO CLINICO-LABORATORISTICO

GRAZIE PER L’ATTENZIONE