Gestione pratica dei nuovi anticoagulanti orali “DABIGATRAN: sicurezza ed efficacia nelle diverse tipologie di pazienti” 31 Marzo 2015 Consorzio Villa Serra Sant’Olcese (GE) Gestione pratica dei nuovi anticoagulanti orali A me l’ingrato compito di accompagnarvi al pranza, spero riusciate a resistere, vi ruberò solo pochi minuti e proprio per questo ho pensato di preparare una relazione dal taglio molto pratico, immaginando di disegnare il percorso che tutti noi dovremmo o abbiamo già intrapreso di fronte al paziente che tra poco ci troveremo sicuramente di fronte, che ha l’indicazione a dabigatran. Dott. Sergio Agosti Cardiologo, Ospedale Novi Ligure (AL) www.docvadis.it/agostisergio agostisergio@virgilio.it

TAO e NAO nell’FA in Italia Warfarin: 1960 Dabigatran (Pradaxa): giugno 2013 Rivaroxaban (Xarelto): agosto 2013 Apixaban (Eliquis): gennaio 2014 Edoxaban (Lixiana): 2016?

Dabigatran in numeri…. 60000 pz nei trials 2170 articoli - studi clinici (PUBMED) Almeno 260000 pz nei registri (Minisentinel, Medicare, registro AHA) Anticoagulante che ha più analisi post hoc, registri e articoli e pz trattati nel mondo…. 50000 pz in GLORIA Oltre 3 milioni di pz trattati nel mondo

Dopo i trial registrativi, i dati di sorveglianza post-marketing vengono tenuti in grande considerazione negli Stati Uniti, in quanto ritenuti vicini alla real practice. Come avevamo anticipato in una news pubblicata nel maggio scorso, l’FDA aveva allora emanato un comunicato in cui venivano riportati alcuni dati post-marketing di efficacia e sicurezza riguardanti dabigatran e ricavati analizzando, dal database Medicare, una coorte di più di 134.000 pazienti di età superiore a 65 anni affetti da fibrillazione atriale non valvolare e naïve al trattamento con anticoagulanti orali.Graham (Office of Surveillance and Epidemiology, FDA) e collaboratori hanno pubblicato pochi giorni fa sulla rivista Circulation lo studio osservazionale di coorte riguardante il periodo compreso tra ottobre 2010 e dicembre 2012.Come sottolineava anche l’FDA nel comunicato del 15 maggio 2014, lo studio è importante non solo perché condotto su una vasta popolazione di pazienti in età avanzata, ma anche perché le metodologie utilizzate per la raccolta e l’analisi dei dati relativi agli eventi erano sofisticate e prevedevano anche la correzione per molte variabili potenzialmente confondenti.L’analisi del database Medicare, con un follow-up di 37.500 anni-persona, ha evidenziato per dabigatran rispetto a warfarin una riduzione del 20% del rischio di ictus ischemico, del 66% del rischio di emorragia intracranica e del 14% del rischio di morte. I dati riguardanti l’infarto del miocardio si avvicinano maggiormente: la riduzione del rischio, con dabigatran rispetto a warfarin è infatti pari all’8%.Unico dato in controtendenza è quello dei sanguinamenti gastrointestinali maggiori, risultato maggiore nei pazienti trattati con dabigatran rispetto a warfarin: questo incremento del rischio sembra però essere limitato alle donne con 75 anni o più e agli uomini con 85 anni o più anziani.

Incidence rate per 1000 person-years Medicare analysis: results Incidence rate per 1000 person-years Adjusted HR (95% CI) Dabigatran Warfarin Ischaemic stroke 11.3 13.9 0.80 (0.67-0.96) Intracranial haemorrhage 3.3 9.6 0.34 (0.26-0.46) Major gastrointestinal bleeding 34.2 26.5 1.28 (1.14-1.44) Acute myocardial infarction 15.7 16.9 0.92 (0.78-1.08) Mortality 32.6 37.8 0.86 (0.77-0.96) Dabigatran was associated with a lower risk of ischaemic stroke, intracranial haemorrhage and death than warfarin. Risk of MI was similar for dabigatran and warfarin. Primary findings for dabigatran are based on analysis of both 75 mg and 150 mg together without stratification by dose. Warfarin is the reference group. CI = confidence interval; HR = hazard ratio; MI = myocardial infarction; Available at: www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm396470.htm (accessed May 2014)

Incidence rate per 1000 person-years Medicare analysis: results Incidence rate per 1000 person-years Adjusted HR (95% CI) Dabigatran Warfarin Ischaemic stroke 11.3 13.9 0.80 (0.67-0.96) Intracranial haemorrhage 3.3 9.6 0.34 (0.26-0.46) Major gastrointestinal bleeding 34.2 26.5 1.28 (1.14-1.44) Acute myocardial infarction 15.7 16.9 0.92 (0.78-1.08) Mortality 32.6 37.8 0.86 (0.77-0.96) Dabigatran was associated with a lower risk of ischaemic stroke, intracranial haemorrhage and death than warfarin. Risk of MI was similar for dabigatran and warfarin. Primary findings for dabigatran are based on analysis of both 75 mg and 150 mg together without stratification by dose. Warfarin is the reference group. CI = confidence interval; HR = hazard ratio; MI = myocardial infarction; Available at: www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm396470.htm (accessed May 2014)

Incidence rate per 1000 person-years Medicare analysis: results Incidence rate per 1000 person-years Adjusted HR (95% CI) Dabigatran Warfarin Ischaemic stroke 11.3 13.9 0.80 (0.67-0.96) Intracranial haemorrhage 3.3 9.6 0.34 (0.26-0.46) Major gastrointestinal bleeding 34.2 26.5 1.28 (1.14-1.44) Acute myocardial infarction 15.7 16.9 0.92 (0.78-1.08) Mortality 32.6 37.8 0.86 (0.77-0.96) Dabigatran was associated with a lower risk of ischaemic stroke, intracranial haemorrhage and death than warfarin. Risk of MI was similar for dabigatran and warfarin. Primary findings for dabigatran are based on analysis of both 75 mg and 150 mg together without stratification by dose. Warfarin is the reference group. CI = confidence interval; HR = hazard ratio; MI = myocardial infarction; Available at: www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm396470.htm (accessed May 2014)

Incidence rate per 1000 person-years Medicare analysis: results Incidence rate per 1000 person-years Adjusted HR (95% CI) Dabigatran Warfarin Ischaemic stroke 11.3 13.9 0.80 (0.67-0.96) Intracranial haemorrhage 3.3 9.6 0.34 (0.26-0.46) Major gastrointestinal bleeding 34.2 26.5 1.28 (1.14-1.44) Acute myocardial infarction 15.7 16.9 0.92 (0.78-1.08) Mortality 32.6 37.8 0.86 (0.77-0.96) Dabigatran was associated with a lower risk of ischaemic stroke, intracranial haemorrhage and death than warfarin. Risk of MI was similar for dabigatran and warfarin. Primary findings for dabigatran are based on analysis of both 75 mg and 150 mg together without stratification by dose. Warfarin is the reference group. CI = confidence interval; HR = hazard ratio; MI = myocardial infarction; Available at: www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm396470.htm (accessed May 2014)

Cosa dobbiamo fare di fronte ad un candidato ai NAO

Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO) 1.Colloquio informativo 2.Controlli clinici 3. Gestione degli eventi intercorrenti

“Stressare” l’importanza della compliance

QD per Xarelto ed Edoxaban BID per Eliquis e Pradaxa (durante i pasti)

RE-LY®: eventi avversi più comuni Evento avverso (%) Dabigatran 110 mg BID Dabigatran 150 mg BID Warfarin Dispepsia* 11.8 11.3 5.8 Dispnea 9.3 9.5 9.7 Vertigini 8.1 8.3 9.4 Edemi periferici 7.9 7.8 Affaticabilità 6.6 6.2 Tosse 5.7 6.0 Dolore toracico 5.2 5.9 Artralgia 4.5 5.5 Mal di schiena 5.3 5.6 Rinofaringite 5.4 Diarrea 6.3 6.5 Infezione delle vie urinarie 4.8 Infezione delle vie aeree superiori 4.7 La dispepsia è stato l’unico evento avverso più presente nei bracci di trattamento dabigatran rispetto a warfarin. Tuttavia la dispepsia ha determinato bassi tassi di abbandono dallo studio Eventi avversi rilevati in > 5% dei pazienti in qualunque gruppo di trattamento; *verificatisi più comunemente con dabigatran, P < 0.001; BID = due volte al giorno Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009; 361: 1139-51

Concentrazioni plasmatiche dabigatran bid vs qd The dose recommendation for RE-LY® was based on a combination of Phase II trials in AF (PETRO and PETRO-Ex), analyses of peak–trough ratios (where the objective is to obtain a flat serum concentration curve), and medical knowledge of the disease. La doppia somministrazione permette di evitare la Cmax iniziale elevata che espone il paziente ad un rischio emorragico maggiore e altresì permette di evitare la concentrazione plasmatica a valle bassa che espone il paziente a richio tromboembolico più elevato.

A twice-daily regimen is likely to prove to be superior to a once-daily regimen in maintaining drug concentrations within a therapeutically desirable range Thus, an important parameter is the probability of two or three twice-daily doses being sequentially omitted, versus the probability of missing a single once-daily dose. An extensive body of electronically compiled dosing history data shows that the probability of sequential omission of 2–3 twice daily doses is half the probability of omission of a single oncedaily dose. For that reason, a twice-daily regimen is likely to prove to be superior to a once-daily regimen in maintaining drug concentrations within a therapeutically desirable range. Comtè - Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics 2007, 34__549-558

Cosa fare in caso di dimenticanza

The 6-hour rule (BID) The 12-hour rule (QD) Time since missed dose Recommendation <6 hours The patient should take the ‘missed’ dose >6 hours The patient should wait until their next scheduled dose The 12-hour rule (QD) Time since missed dose Recommendation <12 hours The patient should take the ‘missed’ dose >12 hours The patient should wait until their next scheduled dose Regola delle 6 ore

Conoscere la funzione renale (clearance creatinina) ed epatica del paziente

NAO Funzione renale prima di iniziare la terapia 80% di Dabigatran escreto per via renale 30% di Rivaroxaban e Apixaban sono escreti per via renale

Formula di Cockcroft e Gault Peso (Kg) x (140 – età) GFR (ml/min): X 0.85 (donne) Creatininemia (mg/dl) x 72 Funzione renale normale > 90 ml/min Insufficienza renale lieve 60 – 89 ml/min Insufficienza renale moderata 30 - 59 ml/min Insufficienza renale grave 15 – 29 ml/min Insufficienza renale “terminale” < 15 ml/min

GFR 28 ml/min Sesso: femmina Età: 89 anni Creatinina: 1 mg/dl Peso: 47 kg GFR 28 ml/min Peso (Kg) x (140 – età) GFR (ml/min): X 0.85 (donne) Creatininemia (mg/dl) x 72

NAO Funzione epatica prima di iniziare la terapia Dabigatran non ha metabolismo epatico 70% di Rivaroxaban e Apixaban sono escreti per via epatica

Decidere la dose giusta

Dosaggio NAO nell’IR DABIGATRAN RIVAROXABAN ClCr <15 ml/min non raccomandato ClCr 15-30 ml/min (75 mg BID in USA) ClCr 30-50 ml/min 110 mg BID ClCr 15-50 ml/min 15 mg/die ClCr >50ml/min 150 mg BID 20 mg/die

Dosaggio NAO nell’IR Se due di tre: età >80 anni APIXABAN Se due di tre: età >80 anni Creatinina > 1,5 mg/dl peso <60 Kg Utilizzare 2,5 mg BID Altrimenti 5 mg BID ClCr 15-29 ml/min Utilizzare 2,5 BID

RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE Popolazioni studiate 150mg BID 6076 110mg BID 6015 W 6022 20mg OD 5619 15mg OD 1462 W 7081 Dabigatran è l’unico nuovo anticoagulante che può contare sulle evidenze relative a due dosaggi ben studiati confrontati rispetto a warfarin ben controllato 8692 5mg BID 2.5mg BID 428 W 9081 Connolly et al. NEJM 2009; 361:1139-51; Patel et al. NEJM 2011; 365:883-91; Granger et al. NEJM 2011; 365:981-92; Fox et al. European Heart Journal 2011; 32:2387-2394

Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO) 1.Colloquio informativo 2.Controlli clinici 3.Gestione degli eventi intercorrenti

Paziente Fragile

Controlli clinici: COSA CHIEDERE? Terapia concomitante Diatesi emorragica Compliance (BID) Terapia concomitante Fx renale compliance

Ci sono esami o controlli ematochimici da richiedere Controlli clinici: Ci sono esami o controlli ematochimici da richiedere

Dabigatran etexilato APTT: qualitativo TT e ECT: quantitativi Utile in alcune sistuazioni: sospetto overdose, situazioni d’emergenza, fasi perioperatorie, sanguinamenti maggiori, progressiva insuff renale. Non esiste un test quantitativo (KNR non è affidabile) esistono due test qualitativi (aptt che misura la via intrinseca della coagulazione, l’INR misura invece la via estrinseca vit K dipendente, e ilTT). Per dose di 150 l’aptt aumenta del doppio circa (VN 28-40 sec), sopra 80 sec indica rischio emorragico elevato. Tempo di trombina vn 25-35 sec, ha correlazione diretta con concentraz dabigatran NO Monitoraggio - SI Misurazione

NAO: controlli clinici -Dabigatran -Apixaban -Rivaroxaban -Apixaban -Rivaroxaban

Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO) 1.Colloquio informativo 2.Controlli clinici 3. Gestione degli eventi intercorrenti

Come gestire lo switch

Infusione continua NAO Warfarin NAO Stop warfarin Attendere che INR scenda <2 Start NAO LMWH NAO Infusione continua NAO Se INR< 2.0 il trattamento con dabigatran può essere iniziato immmediatamente2; Se 2.0<INR<3.0 il trattamento con dabigatran può essere iniziato nei due giorni successivi (Raccomandazione degli Autori) 2 Se INR> 3.0 un ulteriore controllo del INR dovrebbe essere effettuato dopo due giorni e il trattamento con dabigatran iniiziato non appena INR<2.02 Start NAO 0-2 ore prima della prevista somministrazione di LMWH Start NAO al momento della sospensione INR = international normalized ratio Huisman M et al. Thromb Haemost doi:10.1160/TH11-10-0718

Switching tra i NAO dispepsia con il Pradaxa mancanza di efficacia (Apixaban e Rivaroxaban non sono superiori per lo ischemico) allergie

Quale gestione in ambito chirurgico

NAO: chirurgia elettiva un quarto dei pazienti ha bisogno di sospensione transitoria nell’arco di 2 anni ARISTOTELE: 11417 procedure su 18201 pazienti NAO e TAO rappresentano la maggior richiesta di domande rispetto a qualsiasi altro farmaco spesso risulta molto complesso coordinare varie figure professionali (cardiologo, chirurgo, anestesista…)

Sospensione NAO: pre intervento

Sospensione NAO: pre intervento IN SINTESI sospendere Rivaroxaban e Apixaban 1-2 giorni prima per il Dabigatran necessità di valutare la sospensione sulla base della clearance della creatinina

Quando ricominciare i NAO dopo intervento chirurgico Emostasi immediata e completa, anestesia epidurale o puntura lombare Riprendere a 6-8 ore dall’intervento Procedure associate ad immobilizzazione Iniziare un dosaggio ridotto profilattico per TVP o una dose intermedia di LMWH 6-8 ore dopo. Riprendere I NAO 48-72 ore dopo l’intervento se l’emostasi è raggiunta Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:625–51

Protesi meccaniche?

Tre dosaggi in base a cl cr 150x2, 220x2, 300x2 fino a raggiungere dosaggio ematico di dabigatran pari a 50 ng (dosaggio efficace nel rely). Due gruppi: popolazione A ha iniziato D entro una sett dall’intervento, popol B ha iniziato D a 3 mesi dall’intervento. Gli eventi ischemici cerebrali e le emorragie maggiori (emopericardio) sono stati nella popolaz A. Anche se TIA e sanguinam minori sono stati maggiori nella popolaz B vs Warfarin

Cosa fare in caso di complicanza emorragica

Pazienti con emorragia Algoritmo per la gestione dei sanguinamenti Pazienti con emorragia Emorragia lieve Emorragia moderata o severa Emorragia grave con pericolo di vita Posticipare la successiva somministrazione o interrompere il trattamento Trattamento sintomatico Compressione meccanica Emostasi chirurgica Reintegrazione dei liquidi e supporto emodinamico Trasfusione di emoderivati Assunzione orale di carbone*(se dabigatran etexilato è stato assunto <2h prima) Emodialisi Considerare rFVlla o PCC* Filtrazione su carbone* Dabigatran etexilato è l’unico nuovo anticoagulante orale che, grazie al suo basso legame con le proteine plasmatiche (35%), può essere dializzato femorale. Il PCC sembra funzionare meglio gli inibitori del fattore X E l’antidoto…? *Raccomandazione basata solo su dati non clinici, non c’è esperienza su volontari o pazienti. PCC = concentrato di complessi di protrombina (non-attivata o attivata ); rFVIIa = Fattore VII attivato ricombinante Van Ryn J et al. Thromb Haemost 2010; 103: 1116–1127

Esiste un antidoto?

Idarucizumab Studio di Fase III aprile 2014-aprile 2017 5 gr ev end point primario: ripristino assetto coagulativo arruolamento previsto 250 pz Fase III dabi

Sanguinamenti intracranici

ESPERIENZA DELL’OSPEDALE DI NOVI LIGURE NAO TOTALE 578 pz

ESPERIENZA DELL’OSPEDALE DI NOVI LIGURE DABIGATRAN 330 pazienti in Dabigatran 60% uomini - 40% donne Età media 77 anni (range 42-93) Primo paziente trattato il 1 luglio 2013 79% Piemonte - 21% Liguria CHADSVASC medio 3.9 (range 1-8) HASBLED medio 2 (range 0-5) Età media rely è 71 anni!!

ESPERIENZA DELL’OSPEDALE DI NOVI LIGURE Scompenso cardiaco 27% Ipertensione arteriosa 88% Diabete 17% Pregresso ictus 18% Pregressa CAD 18% Pregresso sanguinamento significativo 7% Labile INR 20% Terapia concomitante 4% TAO experience 43% RELY 50% TTR medio 66% TTR medio RELY 64%, ROCKET 55% 1-2 FACEVA WARFARIN E DI QUESTI TTR 66% (nel rely e aristotele TTR 64%, nel rocket era 55%). Pregressa TAO nel rely era 50% Nel rely chads era 2.1 medio

CHADSVASC MEDIO 3,9 CHADSVASC NESSUNO HA CHADS 0 OVVIAMENTE E SOLO 2,7%HA CHADS DI 1, IL 8% HA CHADS 2 E IL RIMANNETE 88% HA CHADS > O UGUALE A 3… PAZIENTE AD ALTO RISCHIO DI ICTUS CHADSVASC

Come abbiamo somministrato il Dabigatran? 110 MG BID 69% (230 PZ) Età media 80 anni (range 60-93) Cl creat media 44 ml/min (range 33-77) Se vedete l’età media dei pazienti che prendono 110 è molto più alta dei pazienti che prendono il 150, e nei pazienti che prendono 150 il 98% aveva meno di 80 anni, solo 2 pazienti avevano più di 80 anni (uno 81 e l’altro 85 anni che però dimostravano un’età biologica molto inferiore, erano 2 berlusconi di novi ligure e soprattutto avevano un’ottima cl crat) ricordo che in america il 110 non esiste quindi sarebbero pazienti trattati con 150.. 150 MG BID 31% (100 PZ) Età media 70 anni (range 42-85) Cl creat media 84 ml/min (range 58-109)

STADIO CHADSVASC CON LE DUE DOSI DI DABIGATRAN % PAZIENTI DATo Già PRESENTE NEL REGISTRO DANESE: NEI PAZIENTI CON CHADSVASC 2 (A Più BASSO RISCHIO TROMBOTICO) TENDIAMO A DARE DI Più IL 150, MENTRE NEI PAZIENTI A Più ALTO RISCHIO TROMBOTICO TENDIAMO A DARE DI Più IL 110. QUESTO perché SONO A PAZIENTI A MAGGIOR RISCHIO (più alta età, comorbidità o che prendono farmaci concomitanti es verapamil…), maggiore fragilità. AL CRESCERE DELLA FRAGILITà DEL PAZIENTE TESTIMONIATA DALL’ELEVATO CHADSVASC CRESCE PROPORZIONALMENTE IL DOSAGGIO DEL 110, VEDETE COME NELLA FASCIA CON CHADS>3 LA STRAGRANDE MAGGIORANZA DEI PAZIENTI PRENDE IL 110 (75%) CHADSVASC

CONTINUAZIONE O SOSPENSIONE DAL TRATTAMENTO Follow up provvisorio, cominceremo a fare follow up sistematico con il rinnovo annuale…

FOLLOW UP medio 8 mesi Sospensione 5% Dispepsia 7% Sospensioni per dispepsia (2,5%) Ischemie cerebrali (0,8%) Emorragie maggiori (0,4%) Emorragie minori (3%) Emorragie cerebrali (0%) Orticaria (1,5%) CVE (3%) senza complicanze Abbiao deciso di

Assume that NAOs have been on the market for 5 year A new drug comes to the market. Compared to NAOs, the new drug has: - cheaper - antidote - requirement for monthly monitoring to adjust dose - many food and drug interactions - 25% increased relative risk of stroke/systemic embolism - nearly 50% increased relative risk of major bleeding - approx. 2.5 times the rate of ICH - 10% increased relative risk of mortality Would Warfarin be approved by regulatory authorities now?

GRAZIE PER L’ATTENZIONE www.docvadis.it/agostisergio GRAZIE PER L’ATTENZIONE Mail: agostisergio@virgilio.it

COSTO-EFFICACIA DABIGATRAN 10% delle prescrizioni totali di TAO sono NAO, tetto mil euro è il tetto, ora siamo a 25-30 mil euro da giugno 2013 a giugno 2014… in italia pz in dabi circa 40mila pz, nel mondo oltre 3 mil liguria piemomnte campania lazio puglia migliori prescr lombardia emilia sicilia veneto ultimi prescr Degli Esposti et al., Farmeconomia e percorsi 2011; 12(1): 63-69