Genetica: Lo studio dell’ereditarietà Perché la progenie assomiglia ai genitori?

Genetica: lo studio dell’eredità Perché alcuni individui in una popolazione differiscono?

Genetica: lo studio dell’eredità Perché le specie cambiano nel tempo?

Genetica: lo studio dell’eredità Come vengono trasmessi alcuni caratteri? polidattilia = dominante autosomica Qual è il gene responsabile?

TUTTO CIO’ CHE SIAMO E FACCIAMO DIPENDE DAI GENI Ma anche … DALL’AMBIENTE …e oggi diciamo… anche DALL’ALIMENTAZIONE CI DIFFERENZIAMO: A CAUSA DEI NOSTRI GENI PERCHE’ CRESCIAMO IN AMBIENTI DIVERSI E CI ALIMENTIAMO IN MODO DIFFERENTE

SONO UNITA’ MINIME DI EREDITA’ I GENI SONO UNITA’ MINIME DI EREDITA’ CHE CONSERVANO LA LORO IDENTITA’ STRUTTURALE DA UNA GENERAZIONE ALL’ALTRA Di solito i geni sono appaiati, allineati lungo i cromosomi (filamenti di geni), che a loro volta sono appaiati, fanno eccezione i coromosomi sessuali X eY I GENI SONO PORZIONI DI CROMOSOMI CHE SONO COMPOSTI DA DNA= acido desossiribonucleico

La genetica La genetica, (dal greco gennao γεννάω = dare vita, generare) è la scienza che studia: i geni, l'ereditarietà, ossia la trasmissione dei caratteri da un organismo ad un altro, da una cellula ad un’altra la variabilità genetica degli organismi Il ruolo del genoma (patrimonio genetico) ed in particolare dei geni, nei processi fondamentali della vita. Studia fenomeni noti sin dall'antichità da Gregor Mendel, ma non spiegati fino al XIX secolo. G. Mendel, padre della genetica, pur non sapendo dell'esistenza dei cromosomi e della meiosi, attribuì ai 'caratteri ereditati’ la proprietà di determinare il fenotipo dell'individuo.

STORIA DEL LINGUAGGIO GENETICO 1838 Mathias Jakob SCHLEIDEN e Theodor SCHWANN scoprono che la cellula è l’unità fondamentale della vita 1859 Charles DARWIN pubblica l’origine della specie DAL 1853 anche Mendel comincia a dare il suo grande contributo alla genetica

Mendel Johan Gregor Mendel era l'unico figlio di un contadino di Heizendorf dove nacque il 22 luglio 1822; Durante la sua infanzia lavorò come giardiniere, e frequentò l'Istituto Filosofico di Olmütz (oggi Olomouc). Nel 1843 iniziò a studiare nell'abbazia agostiniana di San Tommaso a Brünn, dove dimostrò di avere una spiccata predisposizione all'apprendimento. Nell'agosto del 1847 ricevette i voti sacerdotali, nel 1849 venne assegnato ad una scuola media di Znaim, nella città si sottopose all'esame per diventare professore che superò dopo numerosi fallimenti e bocciature. Nel 1851 fu inviato all'Università di Vienna per studiare, e tornò nell'abbazia come professore, principalmente di fisica, matematica e biologia nel 1853. Johan Gregor Mendel

Le leggi di Mendel Legge della dominanza (o legge della omogeneità di fenotipo): incrociando due individui che differiscono per un solo carattere puro si ottengono individui in cui si manifesta solo uno dei due caratteri (detto dominante) mentre l'altro (detto recessivo) rimane latente. Questo significa che, in ogni caso, nella generazione successiva uno dei caratteri antagonisti non si manifesta mai nel fenotipo.

I primi esperimenti di Mendel prendevano in considerazione un solo carattere alla volta: si parla allora di incrocio monoibrido: P PISELLO SEME GIALLO X PISELLO SEME VERDE F1 PISELLO SEME GIALLO F1 X F1 PISELLO SEME GIALLO PISELLO SEME GIALLO F2 SEME GIALLO SEME GIALLO SEME GIALLO SEME VERDE 3/4 SEME GIALLO ¼ SEME VERDE

Le leggi di Mendel 2. Legge della segregazione (o legge della disgiunzione): durante il processo di meiosi, i caratteri (siano essi dominanti o recessivi) si posizionano casualmente sui cromosomi omologhi. A seguito della divisione e della successiva fecondazione i cromosomi che andranno a unirsi posseggono dei caratteri casuali ereditati da entrambi i genitori. I due membri di una coppia genica (alleli) segregano (si separano) l'uno dall'altro durante la formazione dei gameti. Metà dei gameti contiene un allele, e l'altra metà l'altro allele.

P PISELLO SEME GIALLO X PISELLO SEME VERDE GG gg F1 PISELLO SEME GIALLO Gg F1 X F1 PISELLO SEME GIALLO PISELLO SEME GIALLO Gg Gg F2 SEME GIALLO SEME GIALLO SEME GIALLO SEME VERDE GG Gg Gg gg fenotipo: 3:1 genotipo: 1:2:1

Le leggi di Mendel 3. Legge dell'assortimento indipendente (o legge di indipendenza dei caratteri): in un incrocio, prendendo in considerazione due coppie di caratteri alla volta, ad esempio incrociando piselli a semi gialli e lisci con altri a semi verdi e grinzosi, si ottiene una prima generazione costituita interamente da piselli gialli e lisci, ossia dai caratteri dominanti. Incrociando poi tra loro questi individui si ottiene una seconda generazione costituita da 9/16 di piselli gialli e lisci, 3/16 di piselli gialli e grinzosi, 3/16 di piselli verdi e lisci, 1/16 di piselli verdi e grinzosi. Questa legge è perfettamente valida per geni di cromosomi differenti mentre è solo in parte verificata per i geni dello stesso cromosoma.

La spiegazione è nella MEIOSI B R b r B R b r

La meiosi e l’assortimento indipendente

I CROMOSOMI MIGRANO AI DUE POLI B R b r B R b r

FINE PRIMA MEIOSI B R r b B R r b

MEIOSI II B b R r B b R r

SI DIVIDONO I CROMATIDI B R b r B R b r

Gli esperimenti di Mendel stabilirono tre principi genetici di base: Alcuni alleli sono dominanti, altri recessivi Durante la formazione dei gameti, gli alleli differenti segregano l’uno dall’altro Geni indipendenti assortiscono indipendentemente

Genotipo e Fenotipo Fenotipo– caratteristica osservabile di un organismo, dipende dal genotipo specifico e dall’interazione con l’ambiente e lo stile di vita Genotipo – costituzione genetica di un individuao, coppia di alleli presenti in un individuo, riferito sia ad un singolo gene, sia all’insieme dei suoi geni CARATTERE: tutte le caratteristiche di un organismo rilevabili con un qualsiasi mezzo di indagine

GENOTIPO OMOZIGOTE: quando un individuo possiede 2 alleli identici di un certo gene sui cromosomi omologhi GENOTIPO ETEROZIGOTE: quando un individuo possiede 2 alleli differenti di un certo gene sui cromosomi omologhi DOMINANTE: quando il carattere risulta evidenziabile sia nell’omozigosi che nell’eterozigosi (es. semi gialli  GG, Gg) RECESSIVO: quando il carattere risulta evidenziabile solo nell’omozigosi (es. semi verdi  gg)

Mendel concluse che: -Incroci tra individui che differiscono tra loro in quanto omozigoti per due alleli diversi (AA e aa) dello stesso gene danno origine ad una progenie (F1) costituita da individui identici tra loro tutti eterozigoti (Aa) -Incroci tra eterozigoti F1 (Aa x Aa) danno origine ad una progenie (F2) in cui compaiono genotipi diversi in rapporti definiti e costanti: ¼ omozigote per un allele (AA) ¼ omozigote per l’altro allele (aa) ½ eterozigote (Aa)

GENE: UNITA’ EREDITARIA FONDAMENTALE I geni controllano i caratteri I geni sono localizzati sui cromosomi I geni segregano con i cromosomi (meiosi)

La genetica Oggi noi affermiamo che: l'informazione genetica degli organismi è contenuta all'interno della struttura chimica del DNA. I 'caratteri' mendeliani dell'individuo corrispondono a sequenze di DNA, chiamate geni presenti nel genoma in duplice copia (nel cromosoma ereditato dal padre e in quello ereditato dalla madre). I geni contengono l'informazione per produrre molecole di RNA e proteine che permettono lo sviluppo e la regolazione dei caratteri cui sono correlati. Sebbene la genetica giochi un ruolo importante nel determinare l'aspetto ed il comportamento dell'individuo, è la sua interazione con l'ambiente a determinare l'aspetto complessivo = due gemelli identici, aventi lo stesso patrimonio genetico, possono avere diverse personalità.

Applicazioni pratiche della genetica La ricerca genetica ci aiuta a capire lo sviluppo, la biologia della cellula, la fisiologia , ecc 2. I test genetici predicono la tua probabilità di avere bambini con una malattia ereditaria 3. La ricerca genetica può portare ad incrementare i raccolti 4. I test genetici sono usati in tribunale 5. Gli studi genetici aiutano a monitorare i cambiamenti nelle popolazioni naturali

1953 WATSON e CRICK: struttura del DNA

La genetica classica Nel 1910 Thomas Hunt Morgan suggerì che i geni si trovassero sui cromosomi, in seguito ad osservazioni su Drosophila (il moscerino della frutta). Morgan notò infatti che le mutazioni che generavano un colore bianco degli ommatidi erano trasmesso in modo differente tra individui di diverso sesso in quanto questo gene mutante si trova sul cromosoma X. In seguito un suo studente ,C.B. Bridges, dimostro la correttezza dell'asserzione di Morgan. In più osservò il fenomeno della non-disgiunzione in drosophila m. e scopri che il cromosoma Y di quest'ultima non ha rilevanza nella determinazione del sesso ma influenza la fertilità nei maschi. Nel 1913 il suo studente Alfred Sturtevant utilizzò il fenomeno del linkage genetico e le frequenze di ricombinazione ad esso associate per dimostrare e mappare la disposizione lineare dei geni lungo il cromosoma. La struttura chimica del DNA Thomas Hunt Morgan osservò come la mutazione che causava la presenza di occhi bianchi in Drosophila fosse lagata al sesso dell’animale. Ciò gli permise di ipotizzare che i geni si trovassero sui cromosomi

La struttura chimica del DNA La genetica del DNA L'acido desossiribonucleico o deossiribonucleico (DNA) è un acido nucleico costituito da monomeri chiamati nucleotidi ( un gruppo fosfato, il deossiribosio (zucchero pentoso) e una base azotata che si lega al deossiribosio con legame N-glicosidico). Quattro sono le basi azotate che possono essere utilizzate nella formazione dei nucleotidi da incorporare nella molecola di DNA: adenina, guanina, citosina e timina Esso contiene le informazioni genetiche necessarie alla biosintesi di RNA e proteine, molecole indispensabili per lo sviluppo ed il corretto funzionamento della maggior parte degli organismi viventi. La struttura chimica del DNA

Nel 1953 James Watson e Francis Crick determinarono la struttura tridimensionale del DNA, basandosi anche sul lavoro di Rosalind Franklin.

La struttura del DNA consiste di due filamenti di polinucleotidi attorcigliati l’uno sull’altro in una doppia elica. Si può immaginare questa struttura come una scala di corda dotata di rigidi pioli in legno e arrotolata in spire. Torsione

Polinucleotide del DNA Il DNA è un acido nucleico costituito da lunghe catene di nucleotidi. Polinucleotide del DNA A C T G Scheletro zucchero-fosfato Gruppo fosfato Base azotata Zucchero O O– P CH2 H3C N H Base azotata (A, G, C, o T) Timina (T) (deossiribosio) Nucleotide del DNA

Il DNA ha quattro tipi di basi azotate: adenina (A), timina (T), citosina (C) e guanina (G) C O N H H3C Timina (T) Citosina (C) Adenina (A) Guanina (G) Purine Pirimidine

I legami idrogeno tra le basi tengono uniti i filamenti. Ogni base è appaiata con una base complementare: A con T, e G con C catene complementari G C T A O OH –O P – O H2C O– HO CH2 Legame idrogeno Coppie di basi appaiate Modello a nastro Struttura chimica Modello computerizzato

Il DNA DNA RNA PROTEINE Il processo di traduzione genetica (comunemente chiamata sintesi proteica) è possibile solo in presenza di una molecola intermedia di RNA, generata attraverso la trascrizione del DNA. Tale processo non genera solo filamenti di RNA destinati alla traduzione, ma anche frammenti già in grado di svolgere svariate funzioni biologiche (ad esempio all'interno dei ribosomi, dove l'rRNA ha una funzione strutturale). L'informazione genetica è duplicata prima della divisione cellulare, attraverso un processo noto come replicazione del DNA, che evita che si perda informazione durante le generazioni. Negli eucarioti, il DNA si dispone all'interno del nucleo in strutture chiamate cromosomi. Negli altri organismi, privi di nucleo, esso può essere organizzato in cromosomi o meno. All'interno dei cromosomi, le proteine della cromatina (come gli istoni) permettono di compattare e controllare la trascrizione dei geni.

L’INFORMAZIONE GENETICA

CONOSCENDO LA CONFORMAZIONE SPAZIALE DELLA MOLECOLA SI INIZIA AD INTUIRE COME POSSA: IMMAGAZZINARE, COPIARE,L’INFORMAZIONE GENETICA DUPLICAZIONE TRASMETTERE L’INFORMAZIONE GENETICA TRASCRIZIONE UTILIZZARE QUESTE INFORMAZIONI PER DIRIGERE LA SINTESI PROTEICA SINTESI PROTEICA

MODELLO SEMICONSERVATIVO I due filamenti di DNA di partenza si separano e ciascuno di essi funziona da stampo per formare il filamento complementare. I nucleotidi si allineano uno alla volta lungo il filamento stampo secondo la regola dell’appaiamento delle basi azotate

Anche l’RNA è un acido nucleico ma è composto da uno zucchero leggermente differente (il ribosio) e una base azotata chiamata uracile (U) al posto della timina. Base azotata (A, G, C, o U) Gruppo fosfato O O– P CH2 H C N OH Uracile (U) Zucchero (ribosio) Legenda Idrogeno Carbonio Azoto Ossigeno Fosforo

OGNUNO CON LASUA FUNZIONE DIVERSI TIPI DI RNA, OGNUNO CON LASUA FUNZIONE

CONCLUSIONI GENETICA CLASSICA I CROMOSOMI SONO PORTATORI DELL’ EREDITARIETA’ I GENI SI TROVANO SUI CROMOSOMI STRUTTURE PRESENTI NEL NUCLEO DELLE CELLULE EUCARIOTE

ETIOLOGIA GENERALE LE CAUSE DELLE MALATTIE

PATOGENETICO FUNZIONALE TOPOGRAFICO ANATOMICO EPIDEMIOLOGICO LE MALATTIE DELL’UOMO: VARI CRITERI DI CLASSIFICAZIONE FUNZIONALE Funzione fisiologica compromessa dalla malattia Malattie respiratorie, psichiche, digestive … TOPOGRAFICO Regione del corpo prevelentemente interessata Malattie del capo, dell’addome, del torace … Malattie del rene, dello stomaco, del polmone … ANATOMICO Organo o apparato prevelentemente interessato Malattie stagionali, professionali, regionali … EPIDEMIOLOGICO Sulla base di osservazioni e dati statistici EZIOLOGICO Agente causale che ha prodotto la malattia Malattie infettive, da radiazioni, da intossicazioni … Malattie neoplastiche, infiammatorie, autoimmuni … PATOGENETICO Meccanismo col quale si verificano le alterazioni

ETIOLOGIA GENERALE 1. CAUSE INTRINSECHE = malattie su base genetica

Malattie rare Attualmente, sono state calcolate da 6 000 a 7000 malattie genetiche Le malattie rare sono malattie gravi, croniche, evolutive, Prognosi quod vitam spesso sfavorevole Si presentano alla nascita o nell'infanzia (amiotrofia spinale infantile, della neurofibromatosi, dell'osteogenesi imperfetta, delle condrodisplasie o della sindrome di Rett) > 50% delle malattie rare compare nell'età adulta (malattia di Huntington, malattia di Crohn, la malattia di Charcot-Marie-Tooth, la sclerosi laterale amiotrofica, il sarcoma di Kaposi) www.orpha.net 52

LO STUDIO DEI CROMOSOMI: CITOGENETICA

CITOGENETICA : Processo di analisi che valuta il numero e la forma dei cromosomi. sezione della cromatina 5 avvolgimenti della doppia elica fibra di 30nm con i nucleosomi strettamente impacchettati parte di una sezione di cromosoma sezione condensata di un cromosoma metafasico cromosoma 2nm 11nm 30nm 300nm 700nm 1400nm Le cellule umane contengono 46 cromosomi. I geni, cioè frammenti specifici di DNA, sono i principali costituenti dei cromosomi. In un singolo cromosoma sono mediamente presenti 2.000 geni. I cromosomi X e Y, sono quelli che determinano il sesso: Nella donna sono presenti due cromosomi X,e nell’uomo un X e un Y.

LEANOMALIE CROMOSOMICHE BILANCIATE: presenza talvolta dialterazioni fenotipiche SBILANCIATE: presenza sempre di alterazioni fenotipiche, con ritardo mentale

ANOMALIE CROMOSOMICHE STRUTTURALI: RISULTATO DI ROTTURE CROMOSOMICHE Se un cromosoma di rompe in un unico punto, le sue estremità del punto di rottura vengono riunite da un enzima di riparazione DELEZIONE TERMINALE: assenza di un telomero funzionale produce instabilità ed il cromosoma viene degradato Rotture in più punti: gli enzimi di riparazione hanno difficoltà a riconoscere le diverse estremità danneggiate ed è possibile che si verifichino le aberrazioni cromosomiche strutturali ANOMALIE CROMOSOMICHE BILANCIATE: se non c’è acquisizione o perdita netta di materiale cromosomico ANOMALIE CROMOSOMICHE SBILANCIATE: se c’è acquisizione o perdita netta di materiale cromosomico

LEANOMALIE CROMOSOMICHE COSTITUZIONALI : su ovuli e su spermatozoi SOMATICHE: provocate da geni situati su autosomi - es. mosaicismo - ma anche con mutazioni su un solo gene carattere mutato dominante: fenotipo malato carattere mutato recessivo: fenotipo sano o malato nell’omozigote eterozigote recessivo Esempi: fenilchetonuria, albinismo, galattosemia

Anomalie cromosomiche negli spermatozoi Circa il 10% degli spermatozoi di maschi fertili presenta anomalie cromosomiche: 45% anomalie numeriche 55% anomalie strutturali (prevalentemente rotture)

Anomalie cromosomiche negli ovociti Circa il 25 % degli ovociti presenta anomalie cromosomiche (prevalentemente aneuploidie)

MUTAZIONI NELLE CELLULE GERMINALI (spermatozoi, cellule uovo): Trasmissione ereditaria della mutazione mutaz. “disvitale”: sindromi ulteriormente ereditabili mutaz. “sub-letale”: morte in età pre-pubere (= autoeliminazione) mutaz. “letale”: morte del feto spontanee (ca. 1 ogni 100.000 gameti) indotte da agenti mutageni (ag. chimici, virus, radiazioni)

FREQUENZA DELLE ANOMALIE CROMOSOMICHE NEGLI ABORTI SPONTANEI su 8841 aborti spontanei del primo trimestre 3613 (40.87%) presentano anomalie cromosomiche trisomie autosomi 52% 45,X 19% poliploidie (triploidie 16% ) 22% riarrangiamenti strutturali 7% A. Milunsky “ Genetic disorders and the fetus” 1992

CHIMERE E MOSAICI

LEANOMALIE CROMOSOMICHE COSTITUZIONALI : su ovuli e su spermatozoi SOMATICHE: provocate da geni situati su autosomi - es. mosaicismo - ma anche con mutazioni su un solo gene carattere mutato dominante: fenotipo malato carattere mutato recessivo: fenotipo sano o malato nell’omozigote eterozigote recessivo Esempi: fenilchetonuria, albinismo, galattosemia

MUTAZIONI NELLE CELLULE SOMATICHE : SONO PRESENTI E SI ACCUMULANO NELLE CELLULE DEI TUMORI MALIGNI

Se questo 50% non basta a mantenere la funzione, la malattia si manifesta anche negli eterozigoti : DOMINANTE Se questo 50% invece basta a mantenere la funzione, la malattia si manifesta solo in omozigosi : RECESSIVA

ALBERI GENEALOGICI convenzioni grafiche

EREDITA’ AUTOSOMICA DOMINANTE

EREDITA’ AUTOSOMICA RECESSIVA

EREDITA’ RECESSIVA X-LEGATA (DIAGINICA)

Quali sono le anomalie cromosomiche Di numero trisomie monosomie triploidie tetraploidie Di struttura traslocazioni inversioni delezioni duplicazioni

Anomalie di struttura Delezioni Duplicazioni Inversioni Translocazioni 76

delezioni

Gravità delle anomalie cromosomiche La gravità è correlata al tipo di cromosoma e alla quantità di geni interessati Tanto più grave è lo sbilanciamento cromosomico tanto più precoce sarà l’interruzione di gravidanza

La frequenza delle anomalie cromosomiche è: Direttamente correlata con l’età materna Inversamente correlata con l’epoca gestazionale

La frequenza delle anomalie cromosomiche alla nascita è 0.65% Trisomie +21 0.12% 1 su 833 +18 0.013% +13 0.004% Monosomie 45,X 0.024% Tr. bilanciate 0.2% 1 su 500 Tr. sbilanciate 0.05% Nielsen et al. Human Genet. 1982 ; 61 : 98

DELEZIONI DI PARTI DI CROMOSOMI E MALATTIE ASSOCIATE! • 5p- Sindrome Cri-du-chat, anomalie facciali e ritardo mentale • 11q- Tumore di Wilms, tratto renale genitourinario • 13q- Retinoblastoma (tomore all’occhio, altri tipidi tumore, assenza del TS-Rb • 15q- Sindrome di Prader Willi- astenia ed accrescimento lento, obesità, attacchi di compulsivi di fame

CARATTERI LEGATI AL SESSO NELL’UOMO LEGATI AL CROMOSOMA X DALTONISMO : i colori vengono confusi , soprattutto il rosso con il verde Emofilia Distrofia di Duchenne

PATOGENESI DI IMPORTANTI MALATTIE: varie combinazioni di fattori genetici + cause ambientali Stile di vita Genetica

MALATTIE GENETICHE UMANE Provocate da geni localizzati su cromosomi sessuali emofilia e daltonismo Provocate da geni localizzati su autosomi fenilchetonuria, albinismo, galattosemia Provocate da mutazioni cromosomiche e genomiche sindrome di Down, sindrome di Turner, sindrome di Klinefelter

EFFETTI DI UN’ALTERATA FUNZIONE GENICA

STRUTTURA TERZIARIA DELLA PROTEINA = FUNZIONE DELLA PROTEINA

Effetti di carente funzione di proteine enzimatiche STOP

Quadro finale : accumuli di molti diversi metaboliti

ERRORI DEL METABOLISMO DI FENILALANINA E TIROSINA

Pedigrees Le mutazioni sono cambiamenti accidentali nei geni rare, casuali I pedigrees sono usati per studiare l’ereditarietà Emofilia - Malattia congenita in cui il sangue ha una coagulazione lenta o assente, recessiva Espressa solamente quando l’individuo non ha copie dell’allele normale Emofilia Reale: legata al sesso

Malattie genetiche dovute ad un’alterazione proteica L’anemia falciforme è una malattia ereditaria recessiva in cui gli individui malati hanno un’emoglobina difettosa, incapace di trasportare efficacemente ossigeno ai tessuti . Gli omozigoti hanno le cellule falciformi. Gli eterozigoti appaiono normali ma sono resistenti alla malaria.

Genotipo-Fenotipo normali falciformi

Distribuzione anemia falciforme

La fibrosi cistica: generalità È la più frequente malattia autosomica recessiva nelle popolazioni di razza caucasica: il gene mutante CFTR (cystic fibrosis transmembrane regulator) è localizzato sul braccio lungo del cromosoma 7; eterogeneità delle mutazioni (circa 700), la più frequente è la microdelezione F508; Varietà delle manifestazioni fenotipiche: broncopolmonari; gastrointestinali e nutrizionali; turbe idroelettrolitiche; urogenitali maschili, con azoospermia; sopravvivenza media M  31.1 a; F  28.3 (USA). 96

Incidenza della fibrosi cistica 97

Deficit di proteine enzimatiche:  errori del metabolismo, accumuli, malattie lisosomiali; Deficit di altre proteine:  altre malattie

LE PRINCIPALI MALATTIE “DA GENE SINGOLO” Errori del metabolismo / Malattie lisosomiali:alcuni esempi LipidosiDeficit Ceramidasi Galattosilceramide Gangliosidosi GM1 Leucodistrofia metacromatica Malattia di Gaucher M. Di Niemann-Pick Malattia di Tay-Sachs M. di Sanfilippo

Malformazioni congenite

MALFORMAZIONI CONGENITE: MOLTI DIVERSI FATTORI CAUSALI

MALFORMAZIONI CONGENITE CAUSE GENETICHE (EREDITARIE O SPORADICHE) CAUSE CITOGENETICHE (= alterazioni dei cromosomi; NON EREDITARIE) CAUSE ESTRINSECHE (chimiche, fisiche, infettive: durante la gravidanza) EMBRIOPATIE (1-3 mesi di gestazione) FETOPATIE (4-9mesi di gestazione) errori di sviluppo, intrauterino e/o postnatale MALFORMAZIONI CONGENITE

SINDROME TORCH Toxoplasmosi, Rosolia, Citomegalovirosi, Herpes si osserva a seguito di: Toxoplasmosi, Rosolia, Citomegalovirosi, Herpes

PERIODO DI MASSIMO RISCHIO TERATOGENO: PRIMI 2,5 - 3 MESI

MALFORMAZIONI CONGENITE : MOLTISSIMI QUADRI DIVERSI

Malattie Citogenetiche: Non-disgiunzioni cromosomiche

MALFORMAZIONI CONGENITE: MOLTI DIVERSI FATTORI CAUSALI

Cromosomi Umani Le cellule somatiche umane hanno normalmente 23 paia di cromosomi . 22 paia di autosomi 1 paio di cromosomi sessuali XX = Femmina XY = Maschio

Cromosomi Umani Uno dei due cromosomi x nelle donne viene inattivato nello sviluppo embrionale Visibile come un corpo scuro detto corpo di Barr attaccato alla membrana nucleare

Non disgiunzione nei cromosomi sessuali Cromosoma X XXX or XXY sindrome di Klinefelter XO sindrome di Turner Y Chromosome XYY - sindrome di Jacob

Alterazioni nel numero di cromosomi Il fallimento dei cromosomi nella corretta separazione della meiosi I o II è detta primaria non disgunzione La sindrome di Down è causata dalla trisomia 21 1 in 1700 per madri < 20. 1 in 1400 per madri >20<30. 1 in 750 per madri >30<35. 1 in 16 per madri >45.

Non disgiunzione

Sindrome di Turner XO

Sindrome di Klinefelter XXX or XXY

Trisomia del cromosoma 21 Sindrome di Down

DELEZIONI DI PARTI DI CROMOSOMI E MALATTIE ASSOCIATE! • 5p- Sindrome Cri-du-chat, anomalie facciali e ritardo mentale • 11q- Tumore di Wilms, tratto renale genitourinario • 13q- Retinoblastoma (tomore all’occhio, altri tipidi tumore, assenza del TS-Rb • 15q- Sindrome di Prader Willi- astenia ed accrescimento lento, obesità, attacchi di compulsivi di fame

Crossing over I geni più distanti tra loro hanno più chance di ricombinare rispetto a quelli vicini La frequenza di cross over può essere usata per costruire una mappa genetica. Viene misurata la distanza tra due geni in termini di frequenza di ricombinazione

Mendel e' stato fortunato PERCHE’ Ha fatto esperimenti con geni che si trovano su cromosomi diversi Ha scelto caratteri con un rapporto di dominanza Le sue leggi non valgono per tutti i casi di trasmissione di caratteri ereditari

Oltre le leggi di Mendel Dominanza incompleta Gli eterozigoti danno un colore intermedio Codominanza Gli eterozigoti esprimono entrambi i caratteri Effetti ambientali Il grado di espressione dell’allele può dipendere dall’ambiente Epistasi Un gene interferisce con l’espressione di un altro gene

Alleli multipli: Gruppo ABO Codominanza - Nessun singolo allele è dominante e ciascuno mostra il suo effetto. Gruppi sanguigni ABO Gene umano che codifica per un enzima che aggiunge molecole di zucchero ai lipidi sulla superficie dei globuli rossi IB aggiunge galattosio IA aggiunge galattosammina i non aggiunge zucchero

Gli alleli multipli Nei gruppi sanguigni gli alleli sono tre (A,B,O) Ma NESSUNO PUO’ AVERE PIU’ DI DUE ALLELI DI UN GENE perchè due sono i cromosomi omologhi In una popolazione sono presenti tutti gli alleli Quando questi sono più di due sono detti alleli multipli

Gruppi sanguigni ABO

L’evoluzione della Genetica forense: la storia dei marcatori genetici Il sistema del gruppo sanguigno AB0, scoperto nel 1900 da Karl Landsteiner. Locus multiallelico: IA, IB, i Anna, IA i Gruppo A Moglie Figlio Conclusione: Giovanni NON è il figlio di Pasqule Pasquale, IA IB Gruppo AB Giovanni, i i Gruppo 0 NON identità genetica: ESCLUSIONE Marito

Tipi di DNA DNA nucleare DNA mitocondriale

Eredità mitocondriale Dovuta alla trasmissione di caratteri codificati dal DNA mitocondriale Difetti nel DNA mitocondriale mostrano un’ereditarietà materna L’assenza di segregazione controllata genera ad ogni mitosi cellule con proporzioni variabili di mitocondri con DNA normale o mutante Caratteristiche delle malattie mitocondriali sono penetranza incompleta, espressività variabile e pleiotropia

Le malattie mitocondriali Identificate negli anni novanta Il tasso di mutazione del mtDNA è 10 volte maggiore di quello nucleare Oltre 100 riarrangiamenti e 50 mutazioni puntiformi

Esempi di Malattie mitocondriali Sindrome di Leber: neuropatia ottica con progressiva perdita di visione associata con aritmia cardiaca; mutazione in un componente del complesso I (subunita’ ND1) MELAS: miopatia, encefalopatia, acidosi lattica, e infarto; mutazione del tRNAleu mitocondriale

Tessuti coinvolti e quadri clinici

Un pattern di eredità mitocondriale

Il DNA mitocondriale è un hotspot di mutazioni patogeniche Il DNA mitocondriale è 1/200 000 del DNA nucleare I geni mitocondriali sono migliaia di copie/cellula Le mutazioni devono originare in una singola molecola di mtDNA

Le malattie mitocondriali sono molto più frequenti dell’atteso Il mtDNA è codificante per il 93%, il nucleare 1,6% I ROS causano danni ossidativi al mtDNA, non protetto da istoni Il mtDNA va incontro a più round di replicazione Sistemi di riparo poco efficienti

Genetica formale La genetica formale (o classica) lavora con le tecniche e le metodologie messe a punto prima dell'avvento della biologia molecolare. In seguito alla scoperta del codice genetico ed alla messa a punto di strumenti come gli enzimi di restrizione. Le vie di studio tipiche della genetica formale sono state in parte superate dalle evidenze messe in luce dalla genetica molecolare. Alcuni approcci di genetica formale, in ogni caso, restano decisamente utili ancora oggi.